Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) est l’agent causal du SIDA (Syndrome de l’immunodéficience acquise). Il a été décrit pour la première fois en 1980 aux États-Unis lorsqu’un médecin a rencontré des patients homosexuels ayant un système immunitaire affaibli. Un an plus tard, d’autres cas de personnes immunodéprimées ont été observés un peu partout dans le monde et on nomma alors le virus HTLV-III (Human T-lymphotropic retrovirus type III) ou encore LAV (Lymphoadenopathy associated virus) [4, 5].Le SIDA a fait plus de 25 millions de victimes depuis sa découverte. Cette maladie se traduit par un affaiblissement du système immunitaire dû à la perte des lymphocytes T CD4+ . De ce fait, les personnes infectées par le virus sont souvent victimes d’infections opportunistes qui peuvent être fatales en absence de traitement.Selon les dernières données publiées par ONUSIDA en 2013, 35,3 millions de personnes sont présentement infectées par le VIH. On a dénombré près de 2,3 millions de nouvelles infections en 2012 et près de 1,6 millions de décès liés au VIH-1. Il s’agit des chiffres annuels les plus bas jamais enregistrés, prouvant ainsi que tous les travaux de recherche effectués et l’accès amélioré aux médicaments dans les pays en développement ont grandement contribué à atteindre ces chiffres. En effet, le traitement antirétroviral est passé de US$ 100 000 par année pour une personne à US$ 140 dans quelques pays à revenu faible.L’Afrique reste le continent le plus touché par le SIDA et l’Afrique subsaharienne représente à elle seule plus de la moitié des cas d’infection avec 23,5 millions de personnes infectées .Le VIH-1 est transmis principalement lors de rapports sexuels non protégés avec des partenaires infectés. La contamination a lieu lors du transfert de cellules infectées entre les partenaires, le virus sous forme libre étant moins souvent impliqué.Le virus peut également être transmis par contact avec d’autres liquides biologiques contaminés, comme le lait maternel et le sang. Ce risque de transmission grandit lorsque la charge virale est élevée ou lorsque l’intégrité des muqueuses est compromise.

Structure, génome et protéines virales

Le VIH-1 est un lentivirus de la famille des retroviridae de 120 nm de diamètre. C’est un virus sphérique, enveloppé d’une bicouche phospholipidique provenant de la cellule hôte.Son génome, de 9 200 pb est composé d’ARN simple brin à polarité positive. Il contient 9 gènes (tat, rev, pol, gag, nef, env, vpr, vif et vpu) codant pour 15 protéines ainsi qu’une séquence non codante appelée LTR (long terminal repeat) contenant plusieurs signaux requis pour la régulation de la transcription, pour l’encapsidation du génome viral, un signal de polyadénylation ainsi que le promoteur du virus .
Plusieurs protéines du virus sont synthétisées sous forme de précurseurs polyprotéiques pour former par la suite des protéines matures. Le gène gag (group-specific antigen) code pour la polyprotéine Pr55Gag qui forme les protéines structurales que sont la matrice (MA, p17), la capside (CA, p24) , la nucléocapside (NC, p7) et la protéine p6.Le gène pol code pour le précurseur Pr160Gag-Pol qui forme, quant à lui, les protéines nécessaires à la réplication virale, à savoir la transcriptase inverse (Reverse transcriptase, RT), la polymérase (Pol) et l’intégrase (Int) [8]. Le gène env (enveloppe) code pour les glycoprotéines de l’enveloppe gp160, nommément la gp120 et la gp40 qui ont pour rôle l’attachement et la fusion de la particule virale avec la cellule hôte.Les gènes nef, vif, vpr et vpu codent pour des protéines accessoires portant le même nom et dont les fonctions sont de contribuer à l’augmentation de la réplication virale, d’augmenter l’infectivité du virion, de transporter l’ADN et de favoriser le bourgeonnement du virus.Finalement, les gènes tat et rev codent respectivement pour les protéines Tat (Transactivator of transcription) et Rev (Regulator of viral expression) qui exercent des fonctions de régulation génique essentielles à la réplication virale.

Traitements

À ce jour, il n’existe aucun traitement permettant d’éliminer complètement le VIH-1. Par contre, l’introduction des antirétroviraux (ARV) a grandement amélioré la qualité de vie des personnes infectées partout à travers le monde, surtout dans les pays en développement qui sont les plus touchés par l’infection au VIH-1. La baisse des coûts de traitement ainsi que la prise en compte par l’OMS des nouvelles études démontrant que l’administration plus rapide des ARV sauvait plus de vies, a permis de diminuer le nombre de décès liés au VIH-1 (29% de décès de moins de depuis 2005).Le principe de la thérapie antirétrovirale, plus particulièrement la HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy), repose sur l’utilisation d’une combinaison d’au moins 2 molécules de classes différentes anti-VIH, afin de baisser la charge virale à un seuil indétectable et de rétablir le taux de LyT CD4+ à plus 500 par mm3 de sang.Il existe plusieurs classes de molécules antirétrovirales dont les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de la transcriptase inverse , les inhibiteurs de l’intégrase ainsi que les inhibiteurs de fusion (T-20). Ces molécules sont utilisées en combinaison pour empêcher que le virus ne devienne résistant au traitement, car il est connu pour son grand pouvoir de mutations . Il est important de mentionner que la HAART ne cible que le virus en cours de réplication et ne permet donc pas d’éradiquer le virus latent dans les cellules dites réservoirs .

Généralités sur Leishmania

Leishmania est un parasite protozoaire unicellulaire de l’ordre des kinetoplastidae et de la famille des Trypanosomatidae. Les kinetoplastidae se caractérisent par la présence d’une organelle nommée le kinétoplaste, une mitochondrie alimentant le flagelle et la cellule en énergie. La famille des Trypanosomatidae regroupe deux principaux genres de parasites. Le premier genre est Trypanosoma, un parasite unicellulaire incluant les espèces responsables des trypanosomiases africaines et américaines . Le deuxième genre Leishmania cause des leishmanioses ayant plusieurs phénotypes et diverses formes cliniques (ex. leishmanioses cutanées ou viscérales) .Des données épidémiologiques suggèrent que 12 millions de personnes sont présentement infectées par le parasite et 350 millions de personnes sont à risque dans plus de 98 pays. Chaque année, on dénombre entre 200 000 et 400 000 nouveaux cas de leishmanioses viscérales (LV) et jusqu’à 1,2 millions de nouveaux cas de leishmanioses cutanées (LC).La leishmaniose viscérale (kala-azar) est mortelle en absence de traitement et se caractérise par des poussées de fièvre, par l’anémie, par l’hépatosplénomégalie et par la pancytopénie.Cette forme de leishmaniose est causée principalement par les espèces L. infantum ou L. donovani et se retrouve surtout dans le continent indien et en Afrique de l’Est.La leishmaniose cutanée est causée souvent par l’espèce L. major  est beaucoup plus fréquente et se caractérise par des lésions cutanées défigurantes et inesthétiques.
Plus des deux tiers des cas surviennent dans les six pays suivants: l’Afghanistan, l’Algérie, le Brésil, la Colombie, la République arabe syrienne et la République islamique d’Iran.Le parasite Leishmania se caractérise par un cycle de vie impliquant plusieurs intervenants, incluant un insecte vecteur du genre Phlebotomus ou Lutzomyia et un hôte mammifère.La transmission se fait à la suite d’une piqûre d’un phlébotome femelle infecté et le parasite se retrouve alors chez un hôte mammifère. Ce sont principalement les macrophages qui sont ciblés par le parasite.

Pathogénèse de Leishmania

Cellules de l’immunité participant à la pathogénèse de Leishmania Peu de temps après l’infection, Leishmania fait face à plusieurs barrières de l’immunité, la première étant le complexe du complément. Ce complexe protéique de l’immunité innée s’active et favorise la fixation du C3 à la membrane plasmique du parasite. S’ensuit alors le clivage du C3 en C3b qui vient se fixer soit à la membrane plasmique ou à la protéine gp63 pour former le complexe lytique C5b9. Le parasite Leishmania a toutefois développé des stratégies pour échapper au système immunitaire. Parmi elles, on retrouve l’inactivation de la protéine C3b par la gp63, les kinases présentes sur la membrane plasmique inactivent C3 et C3b, le blocage du complexe C5b9 par le LPG du parasite et l’induction de cytokines immunosuppressives tels que le TGF-β et l’IL-10 . Contrairement aux autres parasites, Leishmania n’induit pas la sécrétion de l’IL-12 par les macrophages, interférant ainsi dans les voies de signalisations nécessaires au développement d’une réponse de type Th1 qui est indispensable pour combattre cette infection. Finalement, il a été démontré que l’infection par Leishmania induisait le développement de lymphocytes Treg à travers la sécrétion du TGF-β par les macrophages . Ces lymphocytes Treg suppriment la capacité des LyT effecteurs à éliminer le parasite favorisant ainsi sa persistance dans l’organisme.
Tel que mentionné précédemment, les neutrophiles arrivent en premier sur le site d’infection pour phagocyter le parasite, suivis de près par les macrophages. La phagocytose a lieu lorsque les récepteurs CR1 et CR3 se lient avec les protéines C3b et C3bi présentes sur les promastigotes. Les macrophages produisent par la suite des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires ainsi que des molécules toxiques pour amplifier la réponse immunitaire.
La réponse immunitaire innée étant contournée par le parasite, le contrôle de l’infection nécessite le développement d’une réponse cellulaire adaptative. Pour ce faire, les cellules de Langerhans (cellules dendritiques de l’épiderme) captent et apprêtent l’antigène pour le présenter aux lymphocytes T CD4+ dans le ganglion lymphatique. Ces derniers vont s’activer, proliférer et se différencier en cellules effectrices.

Traitements

À ce jour, il n’existe encore aucun vaccin permettant de prévenir les leishmanioses : il existe toutefois plusieurs traitements permettant la guérison. Parmi eux, on retrouve en première ligne de défense, l’antimoine pentavalent et ses dérivés. Ce traitement est utilisé depuis plusieurs années pour traiter toutes les formes de Leishmania. Cependant, des problèmes de résistance grandissants sont associés à ce traitement. L’antimoine et ses dérivés (stibogluconate de sodium ou antimoniate de meglumine) agissent en exposant le parasite au stress oxydatif de la cellule hôte.La pentamidine constitue le traitement de deuxième choix. Son mode d’action exact n’est pas encore connu, mais il a été rapporté qu’elle s’accumulait dans la mitochondrie du parasite en inhibant la topoisomérase mitochondriale. En raison de sa forte toxicité, on n’utilise ce médicament qu’en cas de résistance à l’antimoine. L’amphotéricine B agit en formant des pores au niveau de la membrane plasmique, créant ainsi un débalancement ionique. Ce médicament est le plus utilisé pour le traitement des leishmanioses en co-infection avec le VIH-1.Finalement, la miltéfosine est le premier traitement administré par voie orale . Elle agit sur la membrane du parasite en causant son apoptose. Ce médicament possède un effet leishmanicide autant sur les souches viscérales que sur les souches cutanées. Par contre, la miltéfosine possède des effets tératogènes empêchant ainsi son administration chez les femmes enceintes.

Co-infection VIH-1 et Leishmania

Les cas de co-infection VIH-1/Leishmania représentent un sérieux problème dans les régions endémiques. En effet, les leishmanioses gagnent une plus grande importance clinique chez les personnes infectées par le VIH-1 pour deux principales raisons : d’une part, parce que les deux pathogènes sont prévalents dans plus de 35 pays et d’autre part, parce que les deux microorganismes ont des cibles cellulaires communes à savoir le macrophage et la cellule dendritique. Initialement, la majorité des cas de coinfection VIH/Leishmania étaient rapportés en Europe, mais le nombre de cas est en augmentation en Afrique (surtout en Éthiopie et au Soudan), en Asie et en Amérique du Sud. Tel que mentionné précédemment, il existe diverses formes cliniques de Leishmania. C’est cependant la leishmaniose viscérale (LV) qui connait une grande émergence chez les personnes infectées par le VIH-1 et c’est la souche Leishmania infantum qui est la plus retrouvée dans les cas de co-infections.Plusieurs études ont révélé que le VIH-1 augmente le risque de développer des VL par un facteur de 100 à 2300 dans les zones d’endémicité, qu’il diminue la probabilité d’une réponse thérapeutique et qu’il augmente le risque de rechute. Le parasite Leishmania, quant à lui, favorise une augmentation de la charge virale et une progression plus rapide vers le SIDA. En ce sens, une étude publiée par Zhao et collaborateurs a montré que lorsque les macrophages étaient co-infectés par le VIH-1 et Leishmania, la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, l’IL-1α et l’IL-6) était plus importante que lorsque les macrophages étaient infectés par l’un ou l’autre des pathogènes. On peut donc en conclure que les deux pathogènes exercent un effet synergique préjudiciable pour leur hôte.

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Table des matières

1. Chapitre 1 : Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1
1.1 Mise en contexte : données actuelles et transmission
1.2 Structure, génome et protéines virales
1.3 Cycle réplicatif
1.3.1 Évènements précoces
1.3.2 Évènements de biosynthèse
1.3.3 Évènements tardifs
1.4 Pathogénèse du VIH-1
1.4.1 L’immunologie du VIH-1
1.4.2 Phases de l’infection
1.5 Traitements
2. Chapitre II : Leishmania et la leishmaniose
2.1 Généralités sur Leishmania
2.2 Cycle de vie de Leishmania
2.2.1. Le stade promastigote
2.2.2. La métacyclogénèse
2.2.3. Le stade amastigote
2.3 Pathogénèse de Leishmania
2.4 Traitements
3. Chapitre III : Co-infection VIH-1 et Leishmania 
4. Chapitre IV: Hypothèse et objectifs
4.1 Hypothèse de recherche
4.2 Objectifs de recherche
5. Chapitre V: Leishmania infantum active les lymphocytes B régulateurs
Résumé
Leishmania infantum amastigotes trigger human B cells with an immunoregulatory phenotype
Abstract
Introduction
Materials and methods
Results
Discussion
References
Figure legends
Figures
6. Chapitre VI : Matériel et méthodes supplémentaires
6.1 Culture de la lignée cellulaire 293T
6.2 Production virale par transfection de cellules 293T au phosphate de calcium
6.3 Quantification de la production et la réplication virale par ELISA p24
7. Chapitre VII: Résultats supplémentaires
8. Chapitre VIII : Discussion et perspective
9. Chapitre IX : Conclusions
Bibliographie

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