Soutenance mémoire
Corrélation entre les effets secondaires et l’âge
L’asthénie et l’anémie sont les 2 types d’effets indésirables Sur lesquels nous avons pu relever une corrélation statistique avec l’âge avancé.
Avec un p=0,003 pour l’asthénie (Tableau 19) et un p=0,013 pour l’anémie .
Corrélation entre les effets secondaires et le sexe
Sur ce point, nous n’avons pu relever aucune corrélation statistiquement significative entre la survenue d’un effet secondaire particulier et le sexe du malade.
Corrélation entre les effets secondaires et les antécédents
Nous avons été capables de rattacher la consommation d’alcool dans les antécédents avec la survenue d’effets indésirables dermatologiques au cours du traitement de l’hépatite C chronique (p=0,037) (Tableau 21)
Corrélation entre le stade de fibrose et la fibrose hépatique
Au même titre que la cytolyse, les stades avancés de fibrose hépatique à la biopsie étaient très corrélés à la survenue de cytopénies (p=0,003 pour la neutropénie et p=0,00001 pour la thrombopénie) (Tableau 22, 23)
Corrélation entre les effets secondaires et le génotype
Nous n’avons pas pu mettre en évidence de relation entre le génotype virale et la survenue d’un effet secondaire particulier.
Corrélation entre les effets secondaires et le schéma thérapeutique
Nous avons pu corréler la survenue d’une neutropénie au cours du traitement à l’utilisation de l’interféron pégylé alpha 2b (p=0,048)
Synthèse de l’analyse bi variée des effets secondaires
Dans notre étude nous avons pu démontrer que :
• L’âge avancé est un facteur prédictif de survenue de l’asthénie et de l’anémie au cours du traitement de l’hépatite C chronique
• La charge virale élevée et la consommation d’alcool sont des facteurs prédictifs de survenue d’effets indésirables dermatologiques au cours du traitement de l’hépatite C chronique.
• La cytolyse hépatique, le stade avancé de fibrose et l’utilisation de l’interféron alpha 2b sont des facteurs prédictifs de survenue de Neutropénie (et de thrombopénie aussi pour la fibrose avancée) au cours du traitement de l’hépatite C Chronique.
• Le sexe et le génotype viral sont des facteurs indifférents de survenue d’effets secondaires.
Le traitement de l’hépatite virale C chronique
L’évolution du traitement dans le temps
Le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) a considérablement progressé au cours des dernières années avec l’apparition des nouvelles molécules antivirales ciblant spécifiquement et directement le virus [9]. Les bithérapies classiques associant interféron et ribavirine ont évolué vers des trithérapies associant une antiprotéase, puis vers des associations nouvelles, de deux, trois, voire quatre médicaments, s’affranchissant généralement du recours à l’interféron ou à la ribavirine. Ces traitements associent une grande efficacité, une bonne tolérance et une faible durée.
Les modalités thérapeutiques
Les objectifs thérapeutiques
L’hépatite virale C a la particularité d’être la seule infection virale chronique curable [10], d’où l’intérêt de traiter le plutôt possible afin de :
Éradiquer l’infection virale en inhibant la réplication virale;
Prévenir, stabiliser ou réduire les lésions hépatiques ;
Réduire les symptômes extra-hépatiques ;
Réduire l’incidence des complications : cirrhose et carcinome hépatocellulaire.
Les moyens thérapeutiques
Depuis plusieurs décennies, divers médicaments ont été proposés pour supprimer la réplication virale C. L’interféron alpha, la ribavirine puis les antiprotéases ( bocéprévir et télaprévir pour les patients de génotype 1) ont été associées, permettant ainsi d’obtenir la disparition de la virémie dans environ la moitié des cas, au prix d’un traitement prolongé (6 à 12 mois) et souvent mal toléré. Une nouvelle génération d’antiviraux d’action directe est aujourd’hui mise à disposition des médecins et des malades. Il s’agit de médicaments qui ont, pour certains, une activité pangénotypique avec un meilleur profil de tolérance que les thérapies existantes notamment avec la possibilité de combinaison entre les antiviraux d’action directe entre eux constituant une révolution thérapeutique dans la prise en charge de l’hépatite virale C.
La bithérapie pégylée : Interféron alpha et ribavirine
La bithérapie associant l’interféron (IFN) pégylé et la ribavirine était le traitement de référence depuis des années. L’interféron est une cytokine aux nombreuses propriétés antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives, introduite dès 1980 avec une dose de 3 à 5 injections par semaine pendant 6 mois (taux de guérison 7% pour le génotype 1) [10]. La ribavirine est un analogue nucléosidique à large spectre actif sur les virus à ARN et ADN introduite dès 1990 augmentant le taux de guérison à 15% en association à l’INF (10). La pégylation de l’IFN a diminué sa clairance rénale et a prolongé sa demi-vie, de ce fait une injection par semaine suffit avec des taux de guérison importants, globalement 55% des patients, tous génotypes confondus et 45% de ceux infectés par le génotype 1, le plus fréquent [12]. Les recommandations thérapeutiques associent un des deux schémas suivants :
IFN PEG α-2a : 180μg/semaine + Ribavirine : 800mg/j en dessous de 65Kg, 1000mg entre 65 et 85Kg et 1200 mg au-delà.
IFN PEG α-2b : 1,5μg/Kg/semaine + Ribavirine : 800mg/j en dessous de 65Kg, 1000mg entre 65 et 85Kg et 1200 mg au-delà
Dans notre série, la bithérapie associant l’IFN pégylée à la ribavirine fut le traitement le plus utilisé (chez 89,7 % des patients).
La première vague des antiprotéases : bocéprévir et télaprévir
Ce sont 2 nouvelles molécules antivirales C mises sur le marché en 2011, efficaces contre les souches de génotype 1. Elles permettent, en association avec l’IFN pégylé et la ribavirine, de guérir 70 à 75% des patients, avec une réduction à 24 semaines de la durée de traitement pour la moitié des patients. Ceci représente un véritable tournant dans la prise en charge, en modifiant les indications, les schémas thérapeutiques, la surveillance virologique, les facteurs prédictifs de réponse au traitement et la gestion de sa tolérance [13]. La limite de ces molécules est l’apparition de nouveaux effets secondaires s’ajoutant à ceux de l’interféron et de la ribavirine notamment un rash cutané pour la télaprévir dans 5 à 10% des cas [14] et une anémie pour la bocéprevir ou la télaprévir [15]. Ainsi que leur coût élevé et le nombre de gélules par jour (6 gélules pour la télaprévir et 12 gélules pour la bocéprévir toutes les 8 heures)
Les nouvelles molécules
Apres la 1 ère vague des antiprotéases NS3-4A, il y a l’avènement de la 2éme vague de ces antiprotéases ainsi qu’une deuxième génération des antiviraux d’action directe : les inhibiteurs nucléo(s)idiques des polymérases, les inhibiteurs non nucléosidiques des polymérases et les antiviraux dirigés contre l’hôte.
La deuxième vague des antiprotéases
Ces nouvelles antiprotéases ont une meilleure puissance antivirale, une activité pluri (excluant le génotype 3) ou pangénotypique, un meilleur profil de résistance, une meilleure tolérance et un mode d’administration moins contraignant par rapport à la 1 ère vague des antiprotéases (bocéprevir et télaprevir) [16] [17]. Ils sont développés en association d’une part avec l’INF pégylé et la ribavirine, d’autre part, dans des combinaisons sans INF pégylé : soit avec un inhibiteur non nucléosidique de la polymérase NS5B, soit avec un inhibiteur nucléot(s)idique de la polymérase NS5B, soit avec un inhibiteur du complexe NS5A avec ou sans ribavirine.
Les inhibiteurs de la polyméase NS5B du VHC
Représentés actuellement par 2 molécules
− Un inhibiteur nucléotidique (le sofosburir), qui a une forte activité antivirale pangénotypique et une excellente barriére génétique de résistance.
− Un inhibiteur nucléosidique (la méricitabine) qui a une activité intermédiaire mais pangénotypique et avec un bon profil de résistance.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B peuvent se lier à différents sites à la surface de la polymérase et bloquer son activité catalytique en modifiant sa conformation.
– Les inhibiteurs du complexe NS5A du VHC :
Ils ont une activité antivirale puissante soit pluri (à l’exception du génotype 3) soit pangénotypique [20] [21]. Ces molécules sont développées essentiellement dans des associations sans INF, soit avec une antiprotéase NS3-4A
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Table des matières
Introduction
Patients et méthodes
Résultats : Etude descriptive
I. les caractéristiques de la série
1. Le nombre de patients
2. L’âge
3. Le sexe
4. Le niveau socio-économique et la couverture sociale
5. Les facteurs de risque hépatitiques et le mode de contamination
6. Les Comorbidités
7. Les caractéristiques virologiques
8. Le profil évolutif
II. Le Traitement
1. Les moyens thérapeutiques
2. Les indications
3. La surveillance thérapeutique
4. La réponse thérapeutique
III. Les effets indésirables
1. Type et prévalence
2. Caractéristiques et gestion
IV. Impact des effets indésirables sur le traitement
V. Impact des effets indésirables sur la réponse thérapeutique
Résultats : Etude analytique
I. Corrélation entre effets secondaires et l’âge
II. Corrélation entre effets secondaire et le sexe
III. Corrélation entre effets secondaires et antécédents
IV. Corrélation entre effets secondaires et la cytolyse
V. Corrélation entre effets secondaires et la fibrose hépatique
VI. Corrélation entre effets secondaires et la charge virale
VII. Corrélation entre les effets secondaires et le génotype
VIII. Corrélation entre les effets secondaires et le schéma thérapeutique
IX. Corrélation entre les modifications thérapeutiques et la réponse virologique
Synthèse de l’analyse bivariée des effets secondaires
Discussion
I. Le traitement de l’hépatite virale C chronique
1. L’évolution du traitement dans le temps
2. Les modalités thérapeutiques
3. Le bilan pré-thérapeutique
4. La surveillance du traitement
X. Les effets indésirables au cours du traitement de l’hépatite C chronique
1. Les effets indésirables liés à l’interféron
2. Les effets indésirables liés à la ribavirine
III. Impact des effets indésirables sur le traitement
IV. Impact des effets indésirables sur la réponse virologique
V. Place de la gestion des effets indésirables dans l’optimisation de la bithérapie
1. Mesures globales
2. Gestion spécifique
3. Hépatite C et Interactions médicamenteuses
Conclusion
Résumés
Annexes
Bibliographie
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