Le système immunitaire et les lymphocytes T

Le système immunitaire et les lymphocytes T 

Les lymphocytes T et B sont les deux axes principaux de la réponse immunitaire adaptative. Les lymphocytes B sont responsables de l’immunité humorale, et les lymphocytes T sont responsables de l’immunité adaptative; en effet, elles coordonnent, orchestrent et réalisent les réponses mises en œuvre pour éradiquer les agents pathogènes. Les lymphocytes T CD4+ (CD : Cluster of Differentiation) auxiliaires ou helpers (Th) sont des intermédiaires de l’immunité; ils activent d’autres types cellulaires qui agiront de manière plus directe sur la réponse. Les lymphocytes CD8+ sont directement cytotoxiques et détruisent les cellules exprimant les antigènes qu’elles reconnaissent.

Le développement et la sélection des Lymphocytes T 

Le développement des Lymphocytes T CD3+ 

Les cellules souches à l’origine des lymphocytes, comme pour toutes les cellules sanguines, se trouvent dans la moelle osseuse où démarre un long processus d’ontogenèse. Au cours de cette différenciation, une cellule souche hématopoïétique peut donner soit un progéniteur myéloïde commun (PMC), soit un progéniteur lymphoïde commun (PLC). Le PLC est une cellule multipotente capable de générer trois lignages lymphoïdes (B, T et Natural Killer ou NK) suivant les signaux qu’elle intègre. En ce qui concerne le lignage T, le PLC migre en périphérie et pénètre le thymus pour y poursuivre son processus de différenciation. Cette phase de différenciation en cellules pro-T permet de constituer un stock de thymocytes immatures qui vont subir par la suite une sélection drastique tout en migrant du cortex à la médulla. En effet, seulement 2% d’entre eux sortiront du thymus pour constituer le pool périphérique de lymphocytes matures.

Le développement des lymphocytes T naïfs dans le thymus à partir de PLC est instrumenté par l’expression successive et ordonnée de différents marqueurs de surface dont les corécepteurs CD4 et le CD8 ainsi que le CD25 et CD44. La maturation des lymphocytes T est fractionnée en trois étapes principales sur la base de l’expression des corécepteurs CD4 et CD8. Le premier est le stade double négative DN (CD4- CD8- ) ou les lymphocytes n’expriment ni le CD4 ni le CD8. Au cours de ce stade, les lymphocytes CD4- CD8- représentent 1 à 5% des lymphocytes totaux (Beals, Sheridan et al. 1997), et selon l’expression de CD25 et de CD44, on peut distinguer quatre stades différents, de DN1 à DN4 (Godfrey, Kennedy et al. 1993). Seul le CD44 est exprimé à la surface des lymphocytes T durant le stade DN1. La transition de stade DN1 au stade DN2 (CD25+ CD44+ ) est accompagnée d’une forte prolifération. Durant les stades DN2 et DN3 (CD25+ CD44-) ont lieu les réarrangements des gènes V, D et J codant la chaîne β du TCR (T Cell Receptor). Si ce processus de recombinaison génique est productif et si la chaine β est fonctionnelle, elle peut alors s’apparier avec un substitut de la chaîne α, la pré-chaine α (pTα) afin de former à la surface des thymocytes le complexe pré TCR (Saint-Ruf, Ungewiss et al. 1994, von Boehmer 2005). La transduction du signal par ce complexe va permettre de lever le blocage au stade DN3 et le passage au stade DN4; qui est manifesté par la perte de CD25 puis la co-expression de CD4 et CD8 et une prolifération cellulaire intense, ce qui marque le début de stade double positive DP (Alam, Travers et al. 1996), soit 80 à 90% des thymocytes totaux (Sebzda, Mariathasan et al. 1999). A ce moment, vont commencer les recombinaisons génétiques concernant les segments V et J de la chaine α du TCR. Une chaine α fonctionnelle s’apparie avec la chaine β du TCR permettant l’expression d’un TCR fonctionnel à la surface des cellules DP (Figure 1).

La sélection des lymphocytes T CD3+ 

La sélection des lymphocytes T qui vont quitter le thymus s’opère via deux mécanismes successifs, la sélection positive dans la partie corticale du thymus via cTEC (Cortical Thymic Epithelial Cells) suivie par une étape de sélection négative dans la médulla via mTEC (medullar Thymic Epithelial Cells) (Anderson and Takahama 2012). L’expression du TCR αβ mature à la surface des lymphocytes marque le début de la sélection positive. Le TCR mature doit reconnaître des antigènes du soi présentés par un CMH (Complexe Majeur de Histocompatibilité). L’affinité de TCR vis-à-vis des CMH du soi/peptide antigénique aboutira à une élimination de près de 90% des lymphocytes DP incapable de les connaître avec une affinité suffisante pour intégrer les signaux de survis nécessaires. Ensuite la sélection négative permet d’éliminer les thymocytes ayant un TCR qui reconnait le complexe CMH/peptide antigénique du soi avec une trop forte affinité. Ces thymocytes exprimant un TCR potentiellement auto-réactif peuvent être à l’origine d’une réponse autoimmune (Yates 2014). La sélection négative met en jeu deux mécanismes : la délétion clonale, et l’anergie. La délétion clonale est impliquée si un thymocyte auto réactif reconnaît un antigène du soi présenté par une cellule présentatrice d’antigène (CPA) médullaire, alors que la reconnaissance par un thymocyte d’un peptide du soi à la surface d’une mTEC aboutira à son inactivation fonctionnelle : l’anergie. Bien que la sélection thymique soit assez efficace, des lymphocytes auto réactifs peuvent échapper à cette double sélection et émergent dans la circulation sanguine et dans les tissus lymphoïdes périphériques. Des mécanismes de tolérance périphérique au soi permettent de palier à cet « échappement » (Kuklina 2013), des mécanismes de type actif via les lymphocytes T régulateurs (Treg) (Tang and Bluestone 2008), ainsi que de type passif aussi via l’ignorance, induction de l’apoptose ou l’anergie ont été décrits (Kuklina 2013) (Figure 2).

Les thymocytes ayant passé la sélection positive et négative sont des lymphocytes naïfs, ils n’ont jamais rencontré l’antigène dont ils sont spécifiques. Ils vont circuler en dehors du thymus entre les organes lymphoïdes secondaires dans l’attente de rencontrer l’antigène spécifique, ce qui leur permettra de proliférer, de se différencier, et d’acquérir des fonctions effectrices. Les thymocytes qui possèdent un TCR restreint par le CMH de classe II se développent en lymphocytes CD4+ et ceux qui possèdent un TCR restreint par le CMH de classe I se développent en lymphocytes CD8+ (Zinkernagel and Doherty 1997).

Le récepteur des lymphocytes T αβ 

La connaissance d’un complexe CMH/peptide présente sur une CPA par un TCR spécifique sur un lymphocyte va permettre l’activation et l’expansion clonale du lymphocyte T.

Le TCR est composé de deux chaines transmembranaires α et β d’une composition peptidiques glycolysées de type I appartenant à la superfamille des immunoglobulines. Les deux chaines ont une structure similaire composée d’un domaine extracellulaire contenant une région variable (V), une région constante (C) et une région charnière. Puis, on trouve un domaine transmembranaire hydrophobe et un court domaine cytoplasmique. L’association des deux chaines se fait via un pont di-sulfure (Kuhns, Davis et al. 2006). Le TCR seul n’est pas capable de transférer les informations quantitatives et qualitatives liées à l’antigène. En effet, le TRC ne possède pas de domaine cytoplasmique, une association aux molécules du CD3 est nécessaire. Le complexe TCR/CD3 ainsi formé va induire les voies de transduction du signal proximales et précoce ce qui va permettre l’activation de la cellule T (Kuhns, Davis et al. 2006).

La molécule CD3 est composée des sous-unités polypeptidiques non polymorphes δ, ε, γ et ζ qui s’associent de manière non covalente pour former les trois dimères : CD3δε, CD3γε, et CD3ζζ. (Kuhns, Davis et al. 2006)(figure 3).

Le complexe TCR/CD3 et la transduction du signal 

La transduction de signal au sein des cellules T commence par la reconnaissance de complexe CMH/peptide par le TCR à la surface de la cellule. Différents types de réponses peuvent être induites selon les facteurs de transcription activés par ces voies de signalisation (la prolifération cellulaire, la différenciation, le développement d’une fonction cytotoxique). La signalisation mise en place suite à l’interaction du TCR avec son ligand spécifique peut être divisée en trois phases séquentielles. Tout d’abord, l’activation et le recrutement rapide de protéines tyrosines kinases telles que le Lck et Fyn (des Src kinases) qui vont phosphoryler les tyrosines des motifs ITAM des domaines intra-cytoplasmiques des molécules CD3. La protéine tyrosine kinase ZAP-70 (Zeta-chaine associated protein kinase 70) va être recrutée par les tyrosines phosphorylées des motifs ITAM. La protéine ZAP-70 peut maintenant phosphoryler la protéine adaptatrice LAT (Linker for Activation of T cells), molécule pivot dans la mise en place et la connexion des différentes voies de transduction du signal. Les voies de signalisation suivantes sont mises en place : la voie de la Phospholipase Cγ1 (PLCγ1), la voie de la Phosphokinase Cθ (PKCθ), la voie des MAPKinases et la voie de la Pi3K (Figure 4). Cela va permettre l’activation de facteurs de transcription NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells), NFKB (Nuclear Factor kappa-light-chain enhancer of activated B cells) et AP-1 (Activator protein-1), induisant l’expression de certains gènes codants pour des cytokines, des chimiokines …. .

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Table des matières

Introduction
Le système immunitaire et les lymphocytes T
Le développement et la sélection des Lymphocytes T
Le développement des Lymphocytes T CD3+
La sélection des lymphocytes T CD3+
Le récepteur des lymphocytes T αβ
Le complexe TCR/CD3 et la transduction du signal
Les fonctions effectrices des lymphocytes T
Les lymphocytes T CD8+
Les lymphocytes T CD4+
Les lymphocytes T régulateurs
Les lymphocytes T régulateurs naturels (Treg)
Les lymphocytes T régulateurs induits (iTreg)
Les cellules Tr1
Les cellules Th3
LES LYMPHOCYTES T REGULATEURS NATURELS
La caractérisation
Le Phénotype des cellules Treg
La différenciation des Treg
Le rôle du signal de TCR
Les mécanismes d’action des Treg
La sécrétion de cytokines immunosuppressives
La cytolyse
Les perturbations métaboliques
La modulation des cellules dendretiques
LES FONCTIONS DES CELLULES T REGULATRICES
Les Treg et la tolérance fœto-maternelle
Les Treg et maladies auto-immunes
Les Treg et l’immunité anti-infectieuse
Les Treg et l’immunité anti-tumorale
Les Treg et la transplantation d’organe
Les cellules Treg et l’hépatite C
L’Hépatite C
L’epidémiologie
Le virus de l’hépatite C
L’histoire naturelle de l’infection
Le traitement de l’Hépatite C
La réponse immunitaire et le VHC
L’immunité innée et le VHC
L’immunité adaptative et le VHC
Les lymphocytes T régulateurs et le VHC
La Transplantation Hépatique et la récidive virale C
Objectifs de la thèse
Résultats
Premier article
Deuxième article
Troisième article
Quatrième article
Discussion et Conclusion
Bibliographie

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