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Physiopathologie
Depuis ses premières descriptions, les mécanismes exacts de la SEP demeurent mal connus. Décrite comme une maladie avec des infiltrats inflammatoires périvasculaires dans les premières descriptions anatomo pathologiques (1863, Eduard Rindfleisch), l’hypothèse d’une origine infectieuse était suspectée par Pierre Marie en 18842. De nombreuses expériences jusqu’à la moitié du 20ème siècle sont restée infructueuses quant à l’identification d’un germe causal.
Le concept d’auto-immunité est arrivé dans la deuxième partie du 20ème siècle. Le modèle animal, Encéphalomyélite auto-immune expérimentale (1933) apparaît comme une clef dans la compréhension, au moins partielle, de cette pathologie.
Le modèle animal : l’encéphalomyélite auto immune expérimentale
Ce modèle16 est basé sur l’inoculation de protéines exogènes du SNC à savoir une émulsion de l’adjuvant de Freund de « protéine protéolipidique » ou PLP, la protéine basique de la myéline (MBP) ou de myéline centrale purifiée « Glycoprotéine Oligodendrocytaire de la Myeline » (MOG) ou de cellules ganglionnaires activées in vitro. Ce modèle active le système immunitaire périphérique avec une réaction immunitaire initiale médiée par les lymphocytes T. Puis après une période d’une à trois semaines les animaux présentent des lésions péri-vasculaires du SNC de distribution large et des anticorps dans le cerveau et le LCS. Les signes cliniques concomitants sont similaires à ceux obtenus lors de poussées de SEP.
Sur le plan histologique, les premières lésions correspondent à l’augmentation de la perméabilité de le BHE et le passage de protéines plasmatiques dans le SNC responsables de son inflammation, de la destruction de la gaine de myéline et de la dégénérescence des neurones, oligodendrocytes et des cellules gliales. Un processus cicatriciel et une remyélinisation partielle peut survenir.
Immunopathologie chez l’homme
Il a bien été démontré dans la littérature17,18 que l’inflammation médiée par l’activation des cellules immunitaires auto-réactives est le mécanisme majeur sous-jacent dans la SEP (composante inflammatoire) associé à un degré variable à des mécanismes de dégénérescence axonale et neuronale (composante tissulaire).
Les acteurs majeurs de la SEP
Lymphocytes T CD4+ helper :
Le rôle de ces lymphocytes est bien démontré dans l’EAE. Selon les différents médiateurs cytokiniques, les lymphocytes T (LT) CD4+ naïfs peuvent se différencier en trois types de sous population helper : les Th1 et Th17 pro inflammatoires et les Th2 anti-inflammatoires.
La sous-population de LT CD4+ Th1 a été́la première impliquée dans la physiopathologie de la SEP : l’augmentation de l’activité́ de la maladie étant corrélée à une augmentation d’expression d’IFN-γ et d’interleukine 12 (IL-12). Cette IL-12, est probablement directement impliquée dans la pathologie en induisant l’apoptose des oligodendrocytes humains.
Les LT CD4+ Th 17, est également impliquée. Effectivement, la quantité́des lymphocytes sécréteurs d’IL17 est plus importante chez les patients par rapport aux témoins, ainsi que la quantité́d’IL17 présente dans le LCS qui est plus importante en poussée qu’en rémission. L’IL 22 secrétée par les Th17 semble également avoir un rôle central.
Malgré cela la complexité des interactions entre LT Th1 et Th17, ainsi que leur implication respective dans la physiopathologie de la maladie reste à éclaircir et nécessite de poursuivre les investigations, d’autant que les traitements anti LT CD4+ n’améliorent pas la maladie, suggérant l’implication d’autres populations cellulaires.
Les lymphocytes T CD8+ :
Ils possèdent une activité cytotoxique responsable de lésions aigues au sein du SNC et sont décrits en grande proportion dans les lésions chroniques. Certains ont été également retrouvés dans le LCS de patients atteints de SEP, suggérant un rôle dans la maladie. Ils sont capables d’interagir avec les neurones, astrocytes et oligodendrocytes exprimant le CMH-I. De plus, ils présentent le CD161 et le CCR6 essentiels dans le passage de la BHE.
Les lymphocytes B :
Leur présence dans les lésions actives témoigne de leur implication dans la physiopathologie de la SEP. En dehors de la production d’anticorps via la différenciation en plasmocytes, les lymphocytes B sont responsables de la présentation antigénique aux lymphocytes T, induisent une production de l’IFN γ par les lymphocytes T CD4+ en réponse à une stimulation par des antigènes de la myéline, et peuvent aussi produire des cytokines et des chémokines, modulant ainsi la réponse et le recrutement des lymphocytes T.
Les récents effets positifs des traitements avec anti CD20 (rituximab et ocrelizumab)19,20 en termes de contrôle de la maladie témoignent que ces lymphocytes B sont une cible thérapeutique de choix.
Les étapes et mécanismes lésionnels
Pour les besoins didactiques, les étapes suivantes sont numérotées dans un ordre donné, qui ne retranscrit pas la complexité des interactions.
1) Dérégulation périphérique avec altération de la tolérance du soi : dysfonction dans le rôle joué par le thymus et les lymphocytes T régulateurs CD4 CD25 FoxP3+ eux-mêmes issus du thymus, (voir figure 4)
2) Activation périphérique lymphocytaire contre des auto-antigènes très divers et variables d’un sujet à l’autre (BPM, PLP, MOG …) et chez un même sujet au cours du temps (voir figure 4). Des facteurs environnementaux et génétiques pourraient faciliter cette activation (voir plus bas) suivants divers mécanismes18 tels que :
– Le mimétisme moléculaire entre un agent infectieux et des cellules du soi de par leur ressemblance locale de structures. Les virus concernés sont EBV et HHV6.
– Activation de lymphocytes bivalents : c’est à dire qui possèdent 2 TCR, un dirigé contre le virus et l’autre contre un agent du soi.
– Epitope spreading : rupture de la tolérance immunitaire à cause de la présence d’épitopes de myéline en quantité anormale suite à la destruction d’un oligodendrocyte infecté.
– Effets collatéraux (« bystander ») de la synthèse de cytokines.
3) Rupture et passage de la BHE : En condition inflammatoire (en lien avec des facteurs locaux comme une infection virale ou un stress métabolique), les cellules endothéliales de la BHE sont capables d’exprimer des molécules d’adhésion cellulaire comme VCAM (vascular cell adhesion molecule).
Les lymphocytes T activés sont alors doués de diapédèse à travers la BHE par adhésion grâce aux intégrines surexprimées et de plus grande affinité́, en particulier les α4-intégrines comme VLA4 (very late activation antigen-4), avec VCAM pour ligand. Une fois activé, n’importe quel lymphocyte T exprimant VLA4 peut, par ses molécules d’adhésion, se lier à l’endothélium de la BHE et le franchir22 (voir figure 5).
Chez l’homme comme chez l’animal, l’application de natalizumab, ciblé sur VLA4, diminue ainsi le trafic lymphocytaire dans le SNC (voir plus bas).
Mécanismes lésionnels au sein du SNC
Une fois dans le SNC, l’activation T par reconnaissance de l’antigène provoque la libération de cytokines, en particulier pro-inflammatoires, comme l’IFN-γ, le TNF-α ou la lymphotoxine α. Ces molécules agissent sur la microglie et les macrophages périvasculaires, provoquant leur activation et la libération de monoxyde d’azote (NO). Il s’agit d’un radical libre qui semble impliqué dans la mort des oligodendrocytes induite par la microglie24.
L’effet combiné du NO, du complément, du TNF-α et d’autres molécules inflammatoires provoque des lésions de la gaine de myéline et de l’oligodendrocyte. Les macrophages vont secondairement phagocyter ces larges parties de gaine de myéline dénaturée.
Les activations de la microglie et des macrophages provoquent la libération de chimiokines, en particulier RANTES, IP-10 et IL-8, avec le recrutement d’autres cellules comme les lymphocytes T CD8+, les monocytes, les lymphocytes B et les cellules mastocytaires à partir de la circulation générale, orchestrant ainsi la formation de la lésion inflammatoire25.
Des mécanismes compensateurs sont instaurés, telles redistribution des canaux sodiques, remyélinisation spontanée, pour rétablir la conduction nerveuse altérée par la démyélinisation26.
Facteurs environnementaux
Le rôle de l’environnement au sens large semble être important dans le déclenchement de la SEP. La liste des « présumés coupables » s’allonge d’année en année. Pour en citer certains bien connus :
– Facteurs infectieux : la SEP est caractérisée par une inflammation chronique du SNC. Si l’inflammation peut être causée par la présence d’un agent infectieux, elle peut aussi entrainer l’activation de certains virus présents à l’état latent. Il est donc difficile de faire la part des choses entre cause et conséquence. Il a été montré chez des sujets SEP des taux dans le sang et le LCS d’ARN et anticorps dirigés contre certains agents infectieux plus importants que dans la population générale comme c’est notamment le
cas pour le virus Epstein Barr virus (EBV)31. L’EBV est le virus le plus souvent évoqué pour son implication dans la pathogénèse de la SEP. Lorsque l’infection à EBV survient dans la petite enfance elle est souvent asymptomatique mais lorsqu’elle arrive à l’adolescence elle est caractérisée par une « mononucléose infectieuse ». L’étude de Munger et al menée sur une large cohorte de militaires montre une corrélation forte entre le taux d’anticorps contre l’EBV (EBNA) et la survenue de la maladie (36 fois
plus important pour un taux > 320)32. Une méta-analyse a démontré que le risque relatif de développer une SEP pour un individu ayant souffert de mononucléose était 2,3 fois plus élevé que chez un sujet EBV séropositif n’ayant pas présenté de mononlucléose, et 13 fois plus élevé que chez une personne non infectée par l’EBV31. Le mécanisme explicatif de ce lien le plus souvent évoqué serait celui du mimétisme moléculaire avec les protéines de la myéline33.
– Étude des migrations : une migration d’une zone à risque élevé de cette maladie vers une zone à risque faible réduit le risque de SEP si la migration a lieu avant l’âge de 15 ans. Ceci témoigne de l’impact du mode de vie à un âge précoce10.
– Tabac : la nicotine agirait sur la perméabilité́de la BHE en augmentant la concentration plasmatique de monoxyde d’azote (NO), et aurait pour conséquence l’influx de lymphocytes auto-réactifs au niveau du SNC. De plus une bouffée de cigarette contient environ 1017 oxydants et des carcinogènes qui pourrait provoquer des réactions de stress pro inflammatoire réactivant les cellules mémoires auto immunes. Hawkes et al34 montre un risque 1,5 fois plus important de développer une SEP chez les fumeurs, fait confirmé avec l’association taux de cotinine et SEP35.
– Vitamine D et ensoleillement : un lien est suspecté entre plusieurs maladies auto-immunes et les carences en vitamine D en tant qu’acteur de la tolérance immunitaire36. L’exposition aux ultra-violets est nécessaire à une partie du métabolisme de cette vitamine, expliquant la répartition selon un gradient Nord / Sud de la maladie. Plusieurs études contrôlées dans la SEP ont montré qu’une supplémentation vitaminique avait de multiples effets immuno-modulateurs bénéfiques37.
– Alimentation et microbiote : un faisceau d’arguments suggère que le microbiote, un écosystème complexe dans l’intestin distal, pourrait être impliqué dans la maturation et la fonction du cerveau par un système de communication bidirectionnelle neuro-hormonal, connu sous le nom d’axe cerveau-intestin38.
Épidémiologie
La SEP est la maladie démyélinisante la plus fréquente à travers le monde, qui touche plus de 2,3 millions de personnes39. L’Europe est particulièrement affectée avec une incidence et une prévalence élevées (respectivement >100/100 000 habitants et 33/100 000 habitants en 2013)1. En France, la SEP est une maladie particulièrement fréquente qui touche plus de 90 000 personnes. L’incidence est comprise entre 2000 et 3000 nouveaux cas par an et la prévalence est estimée à 120 cas pour 100 000 habitants40.
Ces chiffres épidémiologiques ne font que s’accroitre au fur et à mesure des recueils témoignant à la fois des meilleurs compétences diagnostiques ainsi que de la prolongation de l’espérance de vie des patients (qui est très proche de celle de la population générale durant les 20 premières années de la maladie, puis qui est diminuée de 6 à 7 ans41). Ceci va dans le sens de la nécessité d’une prise en charge globale de ces patients et patientes qui présentent les mêmes projets de vie que le reste de la population.
C’est une affection qui débute plus volontiers chez des sujets jeunes, avec un âge de survenu compris entre 20 et 40 ans dans les 2/3 des cas. Il s’agit essentiellement de femmes avec un sex ratio à 1/3. En cela la SEP est une maladie qui concerne particulièrement la femme en âge de procréer, avec le questionnement autour de la prise en charge de la grossesse.
C’est la première cause de handicap non traumatique du sujet jeune avec des conséquences socio-économiques importantes39 ce qui fait de la prise en charge de cette affection un véritable enjeu de santé publique.
Caractérisation de la maladie
Notion d’activité et de progression
Deux évènements clinico-radiologiques sont importants dans la SEP42 :
L’activité de la maladie qui est définie par des critères cliniques et /ou radiologiques :
– Sur le plan clinique par l’apparition de poussées. Une poussée se définit comme l’apparition de nouveaux symptômes, la réapparition d’anciens symptômes ou l’aggravation de symptômes préexistants, s’installant de manière aigue à subaiguë̈en quelques heures à quelques jours et récupérant de manière plus ou moins complète. Sa durée est au minimum de 24 heures. Une fatigue seule ou des symptômes survenant dans un contexte de fièvre ne sont pas considérés comme une poussée. Par définition, deux poussées doivent être séparées d’au moins 1 mois.
– Sur le plan radiologique par l’apparition d’une nouvelle lésion caractérisée par un hyper signal en séquence pondérée T2 ou une prise de contraste en séquence pondérée T1 gadolinium.
La progression de la maladie définie comme l’aggravation continue, sur une période d’au moins 1 an, de symptômes neurologiques. Une fois commencée, elle ne s’interrompt plus et est donc une cause majeure de handicap chez les patients atteints de SEP.
Enfant né de mère atteinte de SEP
Les modalités d’accouchement ne diffèrent pas de la population générale dans le cadre de la SEP, sauf dans le cadre de formes avec spasticité importante des membres inférieurs qui pourra motiver la réalisation d’une césarienne58.
L’état de santé des enfants nés de mères atteintes de SEP est comparable à celui des enfants nés de mères en bonne santé́. L’étude PRIMS confirme que leur périmètre crânien, leur poids de naissance, le taux de mortalité infantile et de malformations congénitales ne diffèrent pas des taux observés dans la population générale.
L’allaitement est sans conséquence négative vis à vis de la maladie. Le rôle protecteur de l’allaitement vis à vis des poussées du post partum est débattu59 mais le choix pour la patiente est souvent conditionné par la volonté de reprise d’un traitement de fond en fonction de l’activité inflammatoire de la maladie durant la grossesse.
Les thérapeutiques dans la SEP
Ici nous n’illustrons pas tous les traitements proposés à visée symptomatique hors poussée.
Traitement symptomatique des poussées
Le traitement de référence des poussées repose sur une corticothérapie forte dose en bolus sur plusieurs jours60. Le but est de diminuer la durée et l’intensité des symptômes afin de favoriser une récupération plus rapide sans bénéfice attendu sur l’évolution de la maladie à long terme61.
En pratique, la voie intra veineuse est privilégiée : 1 gramme de methylprednisolone (Solumédrol) par jour durant 3 à 5 jours, chez des patients présentant des symptômes nécessitant une hospitalisation.
Mais de plus en plus, ces perfusions peuvent être réalisées au domicile grâce au développement d’équipes de soins dédiées et spécialisées. Dans ce contexte l’utilisation de la voie orale devient de plus en plus fréquente, à la fois pour le confort du patient mais également dans une stratégie économique. L’étude COPOUSEP (Corticothérapie Orale dans le traitement des poussées de SEP)62 de 2014 en France s’est intéressée au traitement des poussées par méthylprednisolone per os (Médrol 1g par jour pendant 3 jours) avec des réponses satisfaisantes en termes d’efficacité et de tolérance par rapport à la voie intra veineuse. Le message en terme d’efficacité est identique dans la méta analyse de Liu et al63 portant sur 369 patients avec un bénéfice non inférieur pour l’utilisation de la forme orale (sur 3 à 5jours) en ce qui concerne l’augmentation de la proportion des patients présentant une amélioration clinique au 28ème jour . Toutefois il semblerait exister un risque de trouble du sommeil plus marqué pour la prise orale.
Traitements de fond
Bien qu’à l’heure actuelle, aucun traitement disponible sur le marché ne soit curatif, les innovations thérapeutiques des 20 dernières années ont impacté de façon significative la qualité de vie des patients. Ces traitements spécifiques, qui agissent sur le système immunitaire, permettent de diminuer la fréquence des poussées inflammatoires et, dans certains cas, la progression du handicap. Le terme dédié dans la littérature internationale est « disease-modifying therapies » (DMT) car contrairement au traitement des poussées, ces thérapies impactent l’évolution de la maladie et le handicap induit à long terme.
Nous illustrons ici la liste actualisée des molécules utilisées sous forme d’un tableau synthétique avec un rappel sur les modalités dans le choix de la molécule et de la stratégie thérapeutique. Puis nous détaillerons plus précisément le cas du natalizumab, traitement d’intérêt dans le cadre de notre étude.
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Table des matières
1. Introduction
2. Rappels neuro-anatomiques
2.1. Le système nerveux
2.2. Le neurone
2.3. Les cellules de soutien
2.4. La barrière hémato-encéphalique
3. Généralités concernant la sclérose en plaques
3.1. Définition et critères diagnostiques
3.2. Physiopathologie
3.2.1. Le modèle animal : l’encéphalomyélite auto immune expérimentale
3.2.2. Immunopathologie chez l’homme
3.2.3. Les acteurs majeurs de la SEP
3.2.4. Les étapes et mécanismes lésionnels
3.2.5. Facteurs étiologiques
3.3. Épidémiologie
3.4. Caractérisation de la maladie
3.4.1. Notion d’activité et de progression
3.4.2. Les formes de la SEP
3.4.3. Le rebond inflammatoire
3.4.4. Les échelles
3.5. La SEP et la grossesse
3.5.1. Fertilité
3.5.2. Risque de poussées
3.5.3. Évolution du handicap
3.5.4. Enfant né de mère atteinte de SEP
4. Les thérapeutiques dans la SEP
4.1. Traitement symptomatique des poussées
4.2. Traitements de fond
4.2.1. Les molécules disponibles
4.2.2. Le cas du natalizumab (TYSABRI)
5. La grossesse et les médicaments
5.1. Les périodes de la grossesse et les risques inhérents
5.2. Les modifications de la pharmacocinétique
5.3. Le passage de la barrière foeto placentaire
5.3.1. Le placenta
5.3.2. Les moyens de transfert
5.4. Évaluation du risque médicamenteux chez l’enfant à naître
5.4.1. Données expérimentales
5.4.2. Données cliniques
5.4.3. Les recommandations
5.5. Les données concernant les thérapeutiques de la SEP
5.5.1. Les molécules de première ligne
5.5.2. Les molécules de deuxième ligne
5.5.3. Le cas du natalizumab
6. Problématique et objectif de notre travail
7. Article en anglais
7.1. Abstract
7.2. Introduction
7.3. Material and methods
7.4. Results
7.5. Discussion
7.6. Conclusion
8. Article en français
8.1. Résumé
8.2. Introduction
8.3. Matériel et méthode
8.4. Résultats
8.5. Discussion
8.6. Conclusion
9. Discussion
10. Conclusion
11. Réferences
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