Le métabolisme et le stress oxydant

Le métabolisme et le vieillissement Pourquoi vieillit-on?

Pourquoi les différentes espèces ont-elles des espérances de vie si différentes? Déjà, des contemporains de Darwin ont tenté de répondre à ces questions (Ershler et Longo, 1997; Weinert et Timiras, 2003). Depuis, notre connaissance du sujet s’est approfondie. Cependant, la majorité des chercheurs considèrent que les processus responsables du vieillissement demeurent à identifier. Il existe nombre de théories qui tentent d’expliquer la sénescence des êtres vivants (Tableau 1). Tout d’abord, on définit le vieillissement par une diminution de l’ homéostasie, de l’ habilité à répondre au stress et par une augmentation de l’ incidence des pathologies (Weinert et Timiras, 2003). On définit ce phénomène comme étant intrinsèque, progressif, chronique et délétère, débutant immédiatement après la fécondation et se terminant par la mort (Dufour et Larsson, 2004). Enfin, le vieillissement est un processus spontané, dont les effets sont observés dans la totalité des tissus, organes et systèmes, et ce, à tout âge. Les effets du vieillissement devraient s’accentuer avec l’âge et causer des détériorations irréversibles (Luckinbill et Foley, 2000). Enfin, on reconnaît de plus en plus le vieillissement comme un processus multifactoriel. Néanmoins, certaines causes possibles du vieillissement ont été davantage étudiées et depuis longtemps, les physiologistes ont remarqué une certaine relation entre le métabolisme et l’espérance de vie.

Dès 1908, un physiologiste allemand, M. Rubner, compare les taux métaboliques de cinq espèces de mammifères dont l’espérance de vie diffère et observe une corrélation entre ces deux phénomènes (Beckman et Ames, 1998). Plus tard, en 1928, R. Pearl propose l ‘ hypothèse du taux de vie (rate living hypothesis) qui établit le lien entre la consommation d’oxygène et l’espérance de vie (Pearl, 1928). Bien que la nature de ce lien n’y soit pas clairement définie, cette théorie stipule que la durée de vie est déterminée par la disponibilité d’un constituant cellulaire vital (alors inconnu), qui serait lui-même consommé proportionnellement au taux métabolique et qui occasionnerait la mort lorsque non disponible (Van Voorhies, 2001). Aujourd’hui, la théorie métabolique du vieillissement prédit que l’espérance de vie est inversement corrélée au métabolisme (Sohal et Orr, 1992; Beckman et Ames, 1998). Ainsi, les petits animaux vivent généralement moins longtemps que les gros animaux. Cependant, les oiseaux, qui possèdent un métabolisme élevé et une petite taille, ont une espérance de vie au-delà de ce que prédit cette théorie. De plus, chez plusieurs espèces, on note une diminution du métabolisme aérobie avec l’ âge (Van Voorhies, 2002; Lin et Beai, 2003; Ferguson et al, 2005). Aussi, plusieurs études ont démontré que le métabolisme ne prédit pas toujours l’ espérance de vie (Van Voorhies, 2002; Van Voorhies et al, 2003; Van Voorhies et al, 2004) et ce, d’autant plus lorsque la masse est considérée (Speakman, 2005).

Le métabolisme des ROS

Un radical libre est une espèce chimique, neutre ou chargée, qui a la particularité de porter un électron célibataire (ou non apparié) sur sa couche externe, ce qui le rend généralement instable et capable de réagir plus ou moins rapidement avec d’autres molécules chimiques environnantes (Beckman et Ames, 1998). Les ROS, eux, sont dérivés de l’ oxygène moléculaire. Ces molécules sont de puissants oxydants qui peuvent altérer la structure des constituants cellulaires. Ils sont considérés comme des sous produits normaux du métabolisme aérobie. Ces molécules sont impliquées dans plusieurs fonctions physiologiques importantes telles que l’ apoptose, le développement, la prolifération cellulaire, les signaux de transduction et les fonctions immunitaires (Boveris et Cadenas, 2000; Turrens, 2003). La production des ROS Il est dorénavant reconnu que les ROS sont principalement produits par les mitochondries. Entre 0.1 et 4 % de l’oxygène utilisé par ces dernières serait détourné vers la production de ROS (Beckman et Ames, 1998; Miwa et al, 2003). Ils sont, plus précisément, formés majoritairement au niveau de la chaîne de transport des électrons, présente dans la membrane interne de la mitochondrie (Ballard, 2005).

Cet organite produit la majeure partie de l’ énergie cellulaire grâce aux processus de phosphorylation oxydative où l’oxydation de divers substrats métaboliques (tels les glucides et les acides gras en particulier) produit de l’eau et de l’adénosine triphosphate (ATP), avec l’ oxygène (02) comme accepteur final d’électrons. Des équivalents réduits (tels que le NADH et le F ADH2) sont formés lors du cycle de Krebs, à partir des glucides, et lors de la poxydation, à partir des acides gras. Ces équivalents réduits agissent comme donneurs d’ électrons et sont transférés vers le système de transport des électrons. Cette dernière est constituée de quatre complexes (Figure 1), soit le complexe 1 (NADH-coenzyme Q réductase), le complexe II (succinate-coenzyme Q réductase), le complexe III (coenzyme Q-cytochrome c réductase) et le complexe IV (cytochrome c oxydase) (Nicholls et Ferguson, 2002). Le passage des électrons dans les complexes l, III et IV libère de l’ énergie qui est utilisée, en partie, pour transporter des protons dans l’ espace inter-membranaire et ainsi créer un gradient de protons entre cet espace et la matrice mitochondriale (Navarro et Boveris, 2007). L’ATP synthase (complexe V) utilise cette énergie potentielle en laissant pénétrer les protons et en utilisant l’énergie ainsi libérée pour former de l’ ATP.

La réduction de l’ oxygène (en tant qu’accepteur final de la chaîne de transport des électrons) en eau nécessite l’apport de quatre électrons (Beckman et Ames, 1998). Or, des réductions à un seul électron, produisant des anions superoxyde, peuvent aussi survenir. L’ anion superoxyde (0 2′ ) constitue le précurseur de la plupart des ROS et induit les réactions oxydatives en chaîne. La production de cet anion augmente en présence d’ inhibiteur de la chaîne de transport des électrons et, généralement, lorsque les composantes de cette chaîne sont dans un état très réduit (Abele et al, 2002). La production de ROS pourrait aussi dépendre davantage du gradient de protons que de la vitesse de transfert des électrons entre les complexes. Ainsi, lorsque le gradient est élevé, les complexes ont plus de difficulté à transférer les protons dans l’espace inter6 membranaire, ralentissant ainsi le transfert (ce qui augmente l’état réduit de chaque complexe). Dans ce cas, les électrons ont plus de temps pour rencontrer une molécule d’ oxygène et créer un anion O 2′- .

Des protéines découplantes qui permettent de diminuer le gradient de protons, sans phosphorylation, peuvent assurer une diminution de la production de ROS (Brand et al, 2004; Criscuolo et al, 2005). La dismutation de 1’02’- , de façon spontanée ou par l’ intermédiaire de la superoxyde dismutase (voir plus bas), produit du peroxyde d’hydrogène (H20 2), qui peut, à son tour, être complètement réduit en eau ou alors partiellement réduit en radical hydroxyle (OU-), l’ oxydant le plus puissant parmi ceux observé dans les systèmes biologiques (Turrens, 2003). Ce dernier attaque non spécifiquement toute molécule biologique, ce qui diminue son pouvoir de dispersion. Le peroxyde d’hydrogène n’ est pas un radical libre mais joue un rôle oxydant ou réducteur dans plusieurs fonctions physiologiques. À l’ inverse de O2′-, le H20 2 diffuse aisément à travers les membranes et les compartiments aqueux.

Ces deux ROS sont considérés comme les moins toxiques mais ils ne sont pas à négliger puisqu’ils conduisent à la formation de radicaux OH’- (Solomons et Fryhle, 2000). Les complexes 1 et III, et la glycérol-3-phosphate déshydrogénase dans les tissus adipeux bruns et les muscles d’ insectes, sont reconnus comme les principaux producteurs de ROS (Chen el al, 2003; Brand et al, 2004; Kudin et al, 2004; Miwa et Brand, 2005). Les mécanismes de production par le complexe 1 de mitochondries isolées semblent bien compris (la production de l’anion superoxyde s’ y produirait à l’aide de la forme réduite de la flavine) alors que ce n’est pas encore le cas des mécanismes présents dans des mitochondries intactes (Lambert et Brand, 2007). Néanmoins, on reconnait que ce complexe forme des ROS exclusivement du côté de la matrice mitochondriale (Miwa et Brand, 2003), alors que le complexe III produirait 70% des ROS dans la matrice et 30% dans le cytosol (Miwa et Brand, 2005).

La production de ROS par la glycérol-3-phosphate déshydrogénase reste aUSSi un phénomène peu étudié. Les sites de la flavine , du complexe Fe-S et de la semiquinone pourraient tous être impliqués. De récentes études ont démontré que la production de ROS était à moitié cytosolique et à moitié matricielle (Miwa et Brand, 2005). Pour l’ instant, il existe probablement autant d’ études concluant que le complexe 1 produit la majorité des ROS que d’études appuyant plutôt le complexe III (Kudin et al, 2004). Il existe quelques autres sites de production de ROS à l’extérieur de la mitochondrie. La poxydation peroxysomale des acides gras produit du H20 2. Les peroxysomes possèdent cependant une forte activité de la catalase, une enzyme anti-oxydante qui pourrait significativement limiter le largage de peroxyde du peroxysome dans le cytosol et ainsi minimiser la contribution des peroxysomes au stress oxydant cytoplasmique total. Les enzymes microsomales cytochrome P- 450, qui métabolisent des composés xénobiotiques, réduisent directement 1’02 en O2.-. Les phagocytes, eux, attaquent les corps étrangers avec un cocktail d’oxydants et de radicaux libres. Enfin, plusieurs enzymes sont aptes à produire des oxydants dans des conditions physiologiques normales ou pathologiques (Beckman et Ames, 1998).

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Table des matières

REMERCIEMENTS
RÉSUMÉ
TABLE DES MATIÈRES
LISTE DES TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
1. CHAPITRE 1
1.1 INTRODUCTION GÉNÉRALE
l.2 Le métabolisme et le vieillissement
1.3 Le stress oxydant
1.4 Le métabolisme des ROS
l.5 Le métabolisme et le stress oxydant
1.6 Problématique de l’étude
1.6.1 L’ADN mitochondrial
1.6.2 La température
1.7. Objectifs
2. CHAPITRE 2
2.1 Divergences of mitochondrial functions in native and introgressed strains of different haplogroups of Drosophila simulants
2.2 Abstract (Résumé)
2.3 Introduction
2.4 Materials and methods (Matériels et methods)
2.5 Results (Résultats)
2.6 Discussion
2.7 Acknowledgments (Remerciements)
3. CHAPITRE 3
3.1 CONCLUSION GÉNÉRALE
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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