Le gène MAPT, origine de la protéine Tau

Le gène MAPT, origine de la protéine Tau

La protéine Tau est encodée chez l’homme par un gène unique, le gène MAPT, localisé sur le chromosome 17 au locus 17q21 (Neve et al, 1986). Le gène MAPT, pour « Microtubule-Associated Protein Tau » a longtemps été considéré comme uniquement exprimé au niveau neuronal (Drubin et al, 1986) mais des ARN messagers (ARNm) ainsi que des protéines Tau ont été décrits dans plusieurs types de cellules non-neuronales chez les rongeurs (Gu et al, 1996; LoPresti et al, 1995; Vanier et al, 1998; Müller et al, 1997), les bovins (Ashman et al, 1992; Ksiezak Reding et al, 2003), ainsi que chez l’homme (Ikeda et al, 1995; Ingelson et al, 1996; Sigala et al, 2014). L’analyse moléculaire du gène MAPT humain a révélé la présence de 16 exons numérotés de -1 à 14 (Andreadis et al, 1992 ; figure 1). Dans le système nerveux central (SNC) humain, les exons 4A et 8 sont exclus du transcrit primaire. L’exon 4A est uniquement présent dans le système nerveux périphérique (Georgieff et al, 1993) et l’exon 8 est spécifique de la tau bovine (Chen et al, 1994). Les exons 1, 4, 5, 7, 9, 11, 12 et 13 sont constitutifs tandis que les exons 2, 3, 6 et 10 sont alternatifs selon le type cellulaire ainsi que le stade de développement (Goedert et al, 1989a; Andreadis, 2005). Les exons -1 et 14 sont présents dans l’ARNm mais ne sont pas traduits tandis que l’exon 6 est très faiblement exprimé donnant une isoforme minoritaire de Tau tronquée dans sa partie carboxy-terminale (Wei & Andreadis, 1998; Luo et al, 2004). L’exon 3 n’apparaît jamais indépendamment de l’exon 2 (Andreadis et al, 1995). Six transcrits majoritaires de Tau différents sont donc présents dans le SNC adulte : 2-3-10- ; 2+3-10- ; 2+3+10- ; 2-3-10+ ; 2+3-10+ ; 2+3+10+ (Goedert et al, 1989a; Andreadis, 2005 ; figure 1). L’épissage alternatif de ces isoformes est régulé en fonction du développement. En effet, la présence des exons 2, 3 et 10 est spécifique du système nerveux adulte, l’isoforme la plus courte (2-3-10-) étant la seule exprimée pendant l’embryogenèse (Goedert et al, 1989a; Couchie & Nunez, 1985; Bullmann et al, 2009). Quantitativement, dans le cerveau humain adulte, il semble que les formes contenant l’exon 3 soient minoritaires (moins de 10% de la totalité des transcrits) tandis qu’environ 50% des transcrits contiennent l’exon 2 et l’exon 10 (Andreadis, 2005).

Structure de la protéine Tau

Dans le SNC humain, les six isoformes majoritaires de Tau provenant de la traduction des transcrits du gène MAPT contiennent entre 352 et 441 acides aminés et ont des masses moléculaires apparentes comprises entre 45 et 65 kilodaltons (kDa) après électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de dodecylsulfate de sodium (SDS-PAGE) (Sergeant et al, 2008; Buée et al, 2000 ; figure 1). Très rapidement après la découverte de la protéine Tau, il a été mis en évidence que celleci a des propriétés biochimiques inhabituelles. En effet, elle apparaît particulièrement soluble, résistante aux traitements acides ainsi qu’aux traitements par la chaleur (Cleveland et al, 1977a).

Structure primaire

Au regard de la structure primaire de la protéine Tau, il apparaît de façon surprenante qu’elle contient un nombre important d’acides aminés basiques et hydrophiles et que seuls cinq acides aminés (glycine, lysine, proline, sérine, thréonine) représentent la moitié de sa séquence peptidique (Mandelkow et al, 2007 ; annexe 1). Malgré cette redondance importante, quatre parties ayant des propriétés biochimiques et fonctionnelles distinctes peuvent être mises en évidence dans la séquence peptidique de Tau (figure 2A) :
– une partie amino-terminale acide,
– une partie riche en proline,
– une partie appelée « domaine de liaison aux microtubules »
– une queue carboxy-terminale.

La partie amino-terminale de la protéine Tau a une longueur de 85, 114 ou 143 acides aminés selon l’insertion ou non des domaines peptidiques codés par les exons 2 et 3 du gène MAPT. La principale caractéristique biochimique de ce domaine est qu’il est riche en acides aspartiques (15 sur l’isoforme la plus grande) et acides glutamiques (18 sur l’isoforme la plus grande) et pauvre en lysines (9 sur l’isoforme la plus grande) et arginines (3 sur l’isoforme la plus grande) ce qui lui confère un point isoélectrique de 3,8 (voir la séquence de la protéine Tau, annexe 1). Quand la séquence peptidique codée par l’exon 2 est insérée seule, ou avec celle codée par l’exon 3, les isoformes sont appelées respectivement 1N et 2N. Au contraire, quand aucun domaine amino-terminal alternatif n’est inséré, les protéines sont appelées 0N (figure 1).

Le deuxième domaine distinct est une région riche en proline entre les acides aminés 144 et 243 qui est une région basique avec un point isoélectrique aux environs de 10. Ces deux domaines amino-terminaux sont globalement chargés négativement et constituent ensemble le « domaine de projection » de la protéine Tau. En effet, quand la protéine Tau est liée aux microtubules, il existe une répulsion électrostatique entre ce domaine et les microtubules qui rend cette extrémité libre (Ballatore et al, 2007; Kar et al, 2003). Cette propriété servirait notamment à espacer les microtubules les uns des autres (Hirokawa et al, 1988; Chen et al, 1992). Le domaine suivant, entre les acides aminés 244 et 368, est de nature basique et chargé positivement. Il est composé de trois ou quatre séquences répétées imparfaites de 31 ou 32 acides aminés (selon l’inclusion ou non de l’exon 10) (Goedert et al, 1989b; 1989a ; figure 2B). Ce domaine représente le domaine de liaison de la protéine Tau avec les microtubules (Himmler et al, 1989). Les séquences répétées sont hautement conservées phylogénétiquement entre espèces mais également dans les protéines associées aux microtubules (Chapin & Bulinski, 1992; Lewis et al, 1988). Les isoformes avec trois séquences répétées sont appelés 3R au contraire des isoformes 4R (Buée et al, 2000 ; figure 1).

La queue carboxy-terminale de la protéine Tau est encodée par l’exon 13. Ce domaine est biochimiquement acide avec un point isoélectrique aux environs de 6 et est riche en sites de phosphorylation (Noble et al, 2013). Dans la suite de ce travail, les nomenclatures « N » et « R » seront utilisées pour décrire les six isoformes protéiques majoritaires en fonction de l’insertion ou non des domaines amino-terminaux et du nombre de séquences répétées carboxy-terminales (0N3R ; 1N3R ; 2N3R ; 0N4R ; 1N4R ; 2N4R) (figure 1).

Autres aspects structuraux

En tentant de caractériser les structures secondaire et/ou tertiaire de la protéine Tau, Cleveland et collaborateurs ont démontré très tôt que la protéine Tau est très pauvre en structures secondaires (Cleveland et al, 1977a). Ces résultats ont été confirmés plus tard avec une technique similaire de dichroïsme circulaire (Schweers et al, 1994; Goedert et al, 1999) mais également par diffusion des rayons X aux petits angles (Schweers et al, 1994; Mylonas et al, 2008), ou encore par spectroscopie Raman ou résonance magnétique nucléaire (Syme et al, 2002; Mukrasch et al, 2009). Ces différentes études ont démontré que la protéine Tau est une protéine nativement non conformée n’adoptant pas une structure compacte. En effet, elle contient peu de structures secondaires de type hélices alpha, hélices polyproline de type II ou encore feuillets beta qui sont transitoires et font de la protéine globale une protéine flexible intrinsèquement non ordonnée.

Ces études ainsi que des observations de la protéine Tau en microscopie électronique (Schweers et al, 1994; Hirokawa et al, 1988), ont longtemps suggéré que la protéine Tau adopte une conformation linéaire en solution. Cependant, les travaux de Jeganathan et collaborateurs, ont montré par une technique de transfert d’énergie entre molécules fluorescentes (FRET) l’existence d’interactions intramoléculaires au sein de la protéine Tau en solution. La protéine Tau serait conformée en « trombone » avec notamment des interactions entre la partie amino terminale et la partie carboxy-terminale (Jeganathan et al, 2006). Ces résultats ont été affinés par une étude en spectroscopie RMN montrant de nombreuses interactions intramoléculaires transitoires au sein de la protéine Tau avec notamment des interactions entre les domaines répétés et les parties amino- et carboxyterminales ainsi que des interactions entre les domaines répétés et la région riche en proline (Mukrasch et al, 2009 ; figure 2C). L’ensemble de ces études montre que la protéine Tau a une structure flexible et dynamique qui lui permet de revêtir des conformations diverses au grès des interactions transitoires entre ses acides aminés. Cette structuration extrêmement variable est aussi régulée par les modifications post-traductionnelles (MPT) ainsi que par des interactions avec des partenaires protéiques tels que les microtubules.

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Table des matières

INTRODUCTION
CHAPITRE 1: Tau, du gène à la protéine
I. Le gène MAPT, origine de la protéine Tau
II. Structure de la protéine Tau
II.1.Structure primaire
II.2.Autres aspects structuraux
III. Chapter 1 summary : Tau, from gene to protein
CHAPITRE 2 : Les tauopathies : définition et aspects moléculaires
I. L’agrégation de la protéine Tau, aspects moléculaires et structuraux
II. Dérégulation des modifications post-traductionnelles
II.1.La phosphorylation
II.1.1. La phosphorylation, régulatrice de la physiologie de Tau
II.1.2. Dérégulations de phosphorylation dans les tauopathies
II.2.La troncation
III. Dérégulation des fonctions de la protéine Tau
III.1. Fonctions associées à la liaison de Tau aux microtubules
III.1.1. Fonctions physiologiques
III.1.2. Dérégulations pathologiques
III.2. Autres fonctions de la protéine Tau
IV. Chapter 2 summary: tauopathies, definition and molecular aspects
CHAPITRE 3 : Les tauopathies, un groupe très hétérogène
I. Les causes des tauopathies : tauopathies sporadiques versus tauopathies familiales
I.1. Tauopathies sporadiques
I.2. Tauopathies avec cause génétique
II. Différentes signatures en isoformes selon les tauopathies
II.1.Groupe 1 : toutes les isoformes de Tau s’agrègent
II.2.Groupe 2 : seuls les isoformes 4R de Tau sont retrouvés dans les lésions
II.3.Groupe 3 : seuls les isoformes 3R de Tau s’agrègent
II.4.Groupe 4 : seuls l’isoforme 0N3R est retrouvé dans les fibres
III. Des tableaux cliniques bien différents
III.1. Démences de type Alzheimer
III.2. Démences fronto-temporales / variante comportementale
III.3. Syndromes parkinsoniens atypiques
IV. Caractéristiques et évolutions neuropathologiques des tauopathies
IV.1. Neuropathologie générale
IV.2. Evolutions spatio-temporelles de certaines tauopathies
IV.2.1. Les stades de Braak dans la maladie d’Alzheimer
IV.2.1.1. Les stades « pré-tangle »
IV.2.1.2. Les stades de Braaks I à VI
IV.2.2. Evolution spatio-temporelle de la DNF dans la PSP
IV.2.3. Evolution spatio-temporelle de la démence à grains argyrophiles
V. Chapter 3 summary : tauopathies, a heterogeneous group
CHAPITRE 4 : La propagation de Tau
I. Le club des protéines de type prion
I.1. Caractéristiques du prion
I.2. Autres protéines de type prion
II. Tau une protéine de type prion ?
II.1.Transmissibilité et ‘seeding’ de la pathologie Tau ?
II.1.1. Etudes in vivo
II.1.2. Etudes in vitro
II.2.Propagation de la pathologie Tau / propagation de la protéine Tau
II.2.1. Transfert de la pathologie
II.2.2. Transfert de la protéine Tau
II.2.3. Mécanismes d’entrée et de sortie de la protéine Tau dans la cellule
II.2.4. Les espèces propagatives de Tau
II.3.Peut-on parler de souches concernant les fibres de protéines Tau ?
III. Chapter 4 summary: Tau propagation
OBJECTIFS
OBJECTIVES
RESULTATS / RESULTS
CONCLUSION

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