Le gène DMD et ses mutations dans la myopathie de Duchenne

Point sur la pathologie

Un brin d’histoire La myopathie de Duchenne a été décrite pour la première fois par M. Guillaume Duchenne. M. Guillaume Duchenne (ou Guillaume Benjamin Amand Duchenne) est né dans un milieu modeste de pêcheurs à Boulogne-sur-Mer en 1806. Il a fait des études médicales à Paris (1826-1832) où il a eu un cursus des plus modestes6. Inspiré de plusieurs traités, il décida de bricoler une bobine à induction et il testa l’usage de l’électricité pour soulager les douleurs des marins. Il vit alors les muscles se contracter sous la stimulation électrique et s’en inspira pour étudier la physiologie des muscles, qui était jusqu’alors étudiée post-mortem.

En 1842 à Paris, il s’installe comme médecin praticien pour gagner sa vie et la seconde partie de sa journée était consacrée à la visite des hôpitaux pour tester sa technique sur des patients atteints de paralysies ou d’atrophies musculaires. Il y découvre que les territoires stimulés chez ces patients ont une réaction plus ou moins importante voire absente6. Il remet alors en cause l’étiologie neurologique de ces pathologies en soulevant l’idée que seule la composante musculaire était défaillante. À cette époque, les déficiences musculaires étaient toutes considérées comme liées à une maladie neurologique, cette découverte est donc une avancée majeure6,7. Un jour, un enfant avec des problèmes moteurs lui est présenté. Il se relevait difficilement et avait du mal à marcher. Il fut surpris car les muscles en cause dans le relevé, au lieu de s’atrophier, s’hypertrophiaient et durcissaient. C’est le prototype d’une myopathie qui va conduire à de nombreuses recherches. Il eut l’idée de faire un trocart (emporte-pièce histologique) pour prélever un morceau de muscle. L’analyse microscopique conclut que les fibres musculaires étaient anormales. C’est ce qu’il appellera paralysie pseudo-hypertrophique7 ou myosclérosique ou myopathie pseudo-hypertrophique. C’est la description initiale de la maladie de Duchenne. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) a été caractérisée en 18616.

En 1868, sous forme d’un feuilleton en 5 épisodes, il réalise la description complète et méticuleuse de cette maladie nouvelle. Il considère que c’est une maladie des enfants de sexe male. Cette année-là, il proposa des critères diagnostiques basés sur des observations anatomiques et des stimulations électriques6. Guillaume Duchenne n’est pas le seul à avoir travaillé sur cette maladie. En 1886, William Richard Gowers observa que les cas isolés de dystrophie étaient plus rares que les cas familiaux avec des antécédents du côté de la mère. Il découvre aussi que les femmes peuvent avoir des enfants dystrophiques, mêmes s’ils sont nés de pères différents. Il découvre alors la connotation familiale et la notion de mères et femmes transmettrices de la maladie8.

Il décrit également la manière dont les enfants se relèvent dans le « manuel des maladies du système nerveux », pour passer de la position couchée à debout9. Cette manoeuvre porte alors son nom. Le 30 septembre 1986 se tenait le congrès de myologie de Tours organisé par l’AFM10 (Association française contre les myopathies). C’est lors de ce congrès qu’Anthony Monaco, jeune chercheur de l’équipe de recherche de Louis M. Kunkel, a annoncé l’identification du gène responsable de la myopathie de Duchenne sur le chromosome X10. Cette découverte a alors fêté ses 30 ans en 2016. Aujourd’hui, l’objectif est de stopper l’évolution de la pathologie et à terme, la guérir totalement 10. Pour se faire, la recherche s’oriente vers des thérapies géniques et pharmacologiques. Sont aujourd’hui répertoriés 86 essais cliniques en cours ou en préparation dans la DMD dont 13 essais en cours en France1.

Manifestations cliniques de la DMD Chez les enfants atteints de la myopathie de Duchenne, l’acquisition de la marche se fait tardivement14,18. En effet, 50% des garçons atteints de la DMD commencent à marcher après l’âge de 18 mois19,20. La symptomatologie est décrite par une faiblesse musculaire symétrique qui touche d’abord les muscles proximaux puis distaux20–22. Il est constaté que les garçons après l’âge de 3 ans2,13 commencent à avoir des difficultés pour se relever et tombent14. Ces garçons ont besoin de s’aider de leurs mains pour se relever du sol en formant un triangle23, cette technique est appelée manoeuvre de Gowers (fig.1)23. Ils sont progressivement gagnés par une faiblesse musculaire au niveau des membres inférieurs22 (muscles pelviens, cuisses et hanches)2,20, ce qui leur donne des difficultés pour courir, monter les escaliers18,20,22 mais aussi leur provoque des chutes fréquentes2,13,22. Quelques années après, ce sont les muscles du dos, du tronc et les membres supérieurs qui sont touchés2,12.

Les enfants atteints présentent alors à ce stade des difficultés pour attraper des objets en hauteur et lever les bras2. Les muscles fessiers sont souvent affaiblis. Pour compenser, l’enfant s’incline vers la jambe d’appui pour soulever l’autre14 et acquiert alors une démarche dandinante et souvent sur la pointe des pieds14,22. L’enfant peut également présenter un aspect de mollets hypertrophiés2,21. L’hypertrophie des mollets, appelée pseudo hypertrophie s’explique par le remplacement d’une partie du tissu musculaire du mollet par du tissu adipeux14,21 et cicatriciel18,22. Certains patients rapportent également des douleurs comme des crampes musculaires au niveau des mollets18. D’une manière générale, les enfants atteints de la myopathie de Duchenne perdent l’usage de la marche vers 12 ans18,22,24. L’atteinte des muscles du tube digestif entraine des troubles du transit intestinal14 accrus par l’immobilisation, les déformations, le positionnement au fauteuil et le manque de verticalisation. Les muscles lisses de l’intestin deviennent moins efficaces et conduisent à une diminution du péristaltisme21, aboutissant à une constipation. Ces troubles peuvent aller de simples ballonnements à des douleurs abdominales voire même à des complications plus graves comme un fécalome ou une occlusion intestinale. 70% des patients atteints de dystrophie de Duchenne sont concernés par la constipation21. Les muscles de la gorge sont également atteints mais de façon tardive. Cette atteinte entraine des troubles de la déglutition qui peuvent conduire à des fausses routes14.

Les conséquences physico-cliniques

La faiblesse musculaire qui résulte de la dystrophie de Duchenne peut conduire à des rétractions musculo-tendineuses14,25. Dans ce cas, les muscles se rétractent et deviennent plus courts et limitent alors l’amplitude d’action des articulations adjacentes14. Cela touche les genoux, les hanches, les pieds, les coudes, les poignets et les doigts20,25. En position assise, le pied à tendance à pointer vers le bas, c’est la même chose en position couchée lorsque les draps appuient sur le pied en décubitus dorsal ou lorsque le patient se trouve en décubitus ventral. Ces facteurs contribuent à raccourcir le tendon d’Achille d’autant plus que , dans cette pathologie, les muscles releveurs du pied sont faibles. Cette tendance à la rétraction du tendon d’Achille et celle du pied à tourner vers l’intérieur tendent à fixer le pied en varus équin14 et peut aboutir à l’impossibilité de poser le pied au sol14,25. La faiblesse des muscles fessiers provoque une bascule du bassin vers l’avant. Pour compenser, le tronc à tendance à être rejeté en arrière et les patients cambrent le dos, ce qui provoque une hyperlordose lombaire14. Celle-ci est également accentuée par le manque de tonus des muscles abdominaux. Le manque de déambulation19 et la faiblesse des muscles paravertébraux14 favorisent aussi des déformations de type scoliose chez ces enfants. Une déformation importante de la colonne peut conduire à une intervention chirurgicale. Ce phénomène est souvent accentué au moment de l’adolescence en raison de la poussée de croissance.

De plus, la rétraction du muscle droit antérieur et des tenseurs du fascia lata, la faiblesse des muscles fessiers et l’immobilisation des articulations de hanche conduisent à un flexum de hanche qui peut être douloureux à long terme14. De surcroît, une fragilité osseuse13 s’installe alors petit à petit. Le manque de sollicitation mécanique des os dû à l’immobilisation favorise leur déminéralisation et provoque l’ostéoporose14. Le risque d’ostéoporose est augmenté également par les corticoïdes qui sont administrés aux patients durant plusieurs années. L’ensemble de ces facteurs de risques conduit à la dégradation de la masse osseuse et à l’augmentation du risque de fracture vertébrale27 et de fractures des membres inférieurs notamment13,14. En effet, 20 à 60% des garçons atteints de DMD ont des fractures traumatiques basses aux extrémités et jusqu’à 30% des garçons développent des fractures vertébrales symptomatiques28. Lorsque les patients sont immobilisés en fauteuil et ne parviennent plus à la verticalisation, le risque de fracture est léger et ne s’observe généralement que lors du transfert du fauteuil.

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Table des matières

LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTE DE SANTE D’ANGERS
REMERCIEMENTS
TABLE DES ILLUSTRATIONS
TABLE DES TABLEAUX
LISTE DES ABREVIATIONS
INTRODUCTION
PARTIE I : COMPRENDRE LA MYOPATHIE DE DUCHENNE
1. Point sur la pathologie
1.1. Un brin d’histoire
1.2. Généralités, clinique et principales manifestations
1.2.1. Généralités
1.2.2. Cas de manifestation chez les femmes
1.2.3. Manifestations cliniques de la DMD
1.3. Conséquences de la pathologie
1.3.1. Les conséquences physico-cliniques
1.4. Le diagnostic de la maladie
1.4.1. Circonstances et signes évocateurs
1.4.2. Diagnostic de la maladie
1.5. Suivi des patients et consultations
1.5.1. Consultations génétiques pour l’entourage
1.5.2. Consultations de suivi de la maladie
1.6. Autre cas de myopathie : La myopathie de Becker
1.7. La dystrophine
1.7.1. Structure de la protéine
1.7.2. Rôle de la dystrophine
1.8. Le gène DMD et ses mutations dans la myopathie de Duchenne
2. Prise en charge de la myopathie de Duchenne
2.1. Traitements médicamenteux : dans la pratique actuelle
2.1.1. La corticothérapie
2.1.2. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC)
2.1.3. Prévention et traitement de l’ostéoporose
2.1.4. Autres traitements
2.2. Où en est la recherche?
2.3. Prise en charge non médicamenteuse
2.3.1. Prise en charge motrice et appareillage
2.3.2. Prise en charge chirurgicale
2.3.3. Prise en charge des troubles nutritionnels
PARTIE II : ETUDE DE DOSSIERS AU CHU D’ANGERS
1. Préambule
2. Objectifs
3. Matériel et méthode
3.1. Critères d’inclusion et patients exclus de l’étude
3.2. Méthode
4. Résultats
4.1. Description de la cohorte
4.2. Résultats de l’étude
4.2.1. Etude des fractures
4.2.2. Etude de l’impact du traitement par bisphosphonate sur la nécessité de mise en
place d’arthrodèse, de trachéotomie et de gastrotomie
4.2.3. Etude de l’impact du traitement cardiologique sur les fonctions respiratoires
5. Discussion
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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