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Les conséquences législatives et réglementaires
Il est difficile d’expliquer le fait que le Distilbène® ait continué d’être prescrit en France jusqu’en 1977 alors que ce n’était déjà plus le cas depuis quelques années dans plusieurs pays. Face à ce scandale sanitaire, les autorités de santé françaises ont fait le choix de mettre en place de nouvelles études, de façon à confirmer celles ayant été réalisées à l’étranger.
Les laboratoires UCB Pharma et Novartis font l’objet de plusieurs assignations en réparation des préjudices subis par les victimes. En effet, en France, environ 200 actions en justice ont été intentées contre les laboratoires UCB Pharma et Novartis.
Lors de ces procès, un collège d’experts est désigné pour juger du lien de cause à effet entre la consommation du Distilbène® et les pathologies présentées par les victimes. Parmi les diverses missions qui lui sont confiées, le collège d’experts doit indiquer si les notices du médicament de l’époque contenaient suffisamment de précisions et d’informations quant aux risques d’apparition de cette pathologie.
À la suite des différents jugements devant le Tribunal de Grande Instance, en appel et en cassation, En 2009, la Cour de cassation a procédé au renversement de la charge de la preuve concernant le Distilbène® : les victimes n’ont plus pour rôle de prouver qu’elles ont consommé ce médicament, mais les laboratoires doivent démontrer que le Distilbène® n’est pas mis en cause. Des expertises finissent par être ordonnées, et donnent lieu à la publication de rapports. Dans leurs rapports, les médecins experts établissent un lien entre les premiers doutes sur l’efficacité du Distilbène® datant des années 1950 et la découverte des malformations notées dans les études publiées au cours des années 1960. Malgré les doutes planant sur l’innocuité du Distilbène®, les laboratoires exploitant le médicament n’ont pris aucune mesure de façon à renforcer la vigilance. Les laboratoires sont donc reconnus comme fautif en maintenant la commercialisation d’un médicament, sans précaution particulière, dont l’efficacité et l’innocuité étaient toutes deux remises en causes depuis plusieurs années. Depuis l’année 1977, le DES est interdit chez les femmes enceintes et fait même l’objet d’une contre-indication absolue dans le dictionnaire Vidal. Jusqu’au 30 novembre 2018, date de la déclaration d’arrêt de la commercialisation du Distilbène®, celui-ci a continué d’être commercialisé par les laboratoires Gerda pour le traitement du cancer de la prostate, indication dans laquelle le niveau de SMR du médicament était jugé faible.
Distilbène® :
Etat de la situation (11) En France, le DES a été prescrit dans environ 200 000 grossesses entre 1950 et 1977. En prenant en considération la mortalité périnatale et les avortements, 160 000 enfants sont nés de ces grossesses sous Distilbène®, soit environ 80 000 garçons et autant de filles. Parmi toutes ces mères ayant pris du Distilbène® pendant leurs grossesses, les conséquences chez ces dernières ainsi que chez leurs enfants et petits-enfants sont dramatiques.
Mères DES – 1ère génération
Les « mères DES » sont les femmes qui ont pris du DES pendant une ou plusieurs grossesses. Les conséquences du DES chez les mères DES peuvent être : – Cancer du sein avec un risque accru de 35%. Le risque de décès par cancer du sein chez ces femmes est le même que chez les femmes n’ayant pas consommé de DES et ce risque n’augmente pas avec l’âge. – Fausses couches.
Filles DES – 2ème génération
Les « filles DES » sont les femmes qui ont été exposées au DES in utero, ce qui signifie qu’elles sont nées d’une mère ayant pris du Distilbène® au cours de sa grossesse. Les effets du DES chez cette deuxième génération peuvent être nombreux : – Adénocarcinome à cellulaires claires du vagin ou du col utérin : dans 64% des cas, la preuve de l’exposition in utero au DES est avérée.
– Dysplasies du col de l’utérus et du vagin : ces lésions peuvent être identifiées à l’aide d’un frottis.
– Anomalies de l’appareil génital : adénoses du col de l’utérus et du vagin, hypoplasie du col utérin, aspects particuliers du col avec sillons, bourrelets ou crêtes, déformations de l’utérus, anomalies des trompes pouvant avoir des conséquences telles que la stérilité, des anomalies de l’ovulation, un dysfonctionnement des trompes et des difficultés d’implantation de l’oeuf dans la muqueuse, des grossesses extra-utérines, des fausses couches, une prématurité.
Petits fils et petites filles DES – 3ème génération
Les diverses études menées sur les enfants des enfants de mères ayant pris du DES pendant leur grossesse conduisent à considérer comme vraisemblable l’augmentation du risque d’infirmité motrice possiblement en lien avec la prématurité des naissances, d’hypospadias et de cryptorchidie. Une hypothèse est posée selon laquelle ce passage à la troisième génération serait dû à un phénomène d’altération épigénétique : le DES causerait des modifications dans l’expression des gènes qui se transmettraient de génération en génération. Actuellement, aucune donnée n’est disponible pour la 4ème génération, cependant, le risque qu’elle soit aussi atteinte n’est pas exclu.
Mediator® (12)
Le développement de l’Isoméride® et du Médiator (13)
En 1985, les Laboratoires Servier obtiennent l’AMM française de la dexfenfluramine, commercialisée sous le nom d’Isoméride®. Il s’agit d’une substance active possédant des propriétés anorexigènes (effet « coupe-faim »), agissant sur les récepteurs sérotoninergiques du système nerveux central. Le médicament sera, en 1996, également commercialisé aux Etats-Unis sous le nom Redux®. La dexfenfluramine est une molécule de la famille des amphétamines et des phényléthylamines. Il s’agit de l’énantiomère S(+) (isomère dextrogyre) de la fenfluramine, molécule commercialisée sous le nom de Pondéral® par les Laboratoires Servier. En réaction à la survenue de plusieurs cas d’HTAP primitive et de valvulopathie, le Pondéral® a fait l’objet d’une suspension d’AMM le 15 Septembre 1997 à la suite d’une réévaluation de la balance bénéfice/risque et de la mise en évidence d’un profil de sécurité d’emploi défavorable, puis il a été retiré du marché le 10 octobre 1997. (14) En 1991, une corrélation entre la survenue de cas d’HTAP et la prise d’Isoméride® a été observée. A la suite de cette observation, une étude clinique internationale a été menée par le Centre d’épidémiologie clinique et de recherche en Santé Publique. Il s’agit de l’étude « International Primary Pulmonary Hypertension Study, (IPPHS) ». En 1992, Le Committee on Safety of Medicines, au Royaume-Uni, met en garde les médecins contre le risque de survenue d’HTAP chez les patients traités par fenfluramine ou par dexfenfluramine et préconise une limite de prescription à trois mois maximum. Le 7 mars 1995, à la suite de l’étude IPPHS, des mesures restrictives concernant l’utilisation de l’Isoméride® et des dérivés de la famille des fenfluramines furent élaborées.
Le 17 mai 1995, le Directeur Général de l’ANSM, interdit la prescription en association des fenfluramines et des dexfenfluramines, et contraint les prescripteurs, tous les trois mois, à une évaluation de leur prescription. Le 17 juillet 1996, le CHMP de l’Agence européenne des médicaments, en se basant sur les résultats de l’étude clinique IPPHS, conclu à un rapport bénéfice/risque favorable, sous réserve d’une modification du RCP des anorexigènes. Le CHMP préconise de ce fait le maintien des AMM des médicaments anorexigènes. Le 9 décembre 1996, la Commission Européenne décide de modifier les règles de prescription de l’Isoméride®. En effet, le RCP du médicament est mis à jour, notamment en ce qui concerne les rubriques relatives aux contre-indications et aux précautions d’emploi. De plus, le traitement par Isoméride® est requalifié comme « adjuvant au régime alimentaire » et la durée d’utilisation est limitée à trois mois. Le décès d’une jeune femme en mai 1997 fut l’une des premières alertes. La cause du décès a été attribuée à la prise, en association, de fenfluramine et de phentermine. Plusieurs évènements similaires firent suite à cette alerte. En effet, en juillet 1997, la FDA publiait un avertissement destiné aux prescripteurs de fenfluramine, dexfenfluramine et fenfluramine en association avec la phentermine relatif à l’apparition de cas de valvulopathies. A la suite de ces divers évènements, une équipe de chercheurs du National Institute of Mental Health publia les résultats d’une étude menée sur les animaux de laboratoires mettant en évidence les atteintes observées. La FDA décide alors de faire modifier les informations produits des médicaments à base de fenfluarmine et de phentermine en y mentionnant les risques de survenues de cas de valvulopathies liés à l’association de ces deux molécules. En septembre 1997, la FDA informe les prescripteurs et les laboratoires pharmaceutiques du risque vasculaire confirmé chez 30 % des patients traités par une association de fenfluramine et phentermine et demande le retrait du marché du médicament Redux®. À la suite d’une réévaluation du rapport bénéfice/risque de l’Isoméride® et du Pondéral®, celui-ci apparait comme étant défavorable, que les médicaments soient prescrits seuls ou associés à la phentermine. L’AFSSAPS ordonne donc la suspension de la mise sur le marché de ces médicaments. Les Laboratoires Servier procèdent alors au retrait du marché de l’Isoméride® et décident également de retirer volontairement du marché le Pondéral®. (15)
Les fenfluramines appartiennent à la famille chimique des alkylamines, et sont des dérivés trifluoromethlyl de la molécule d’amphétamine. Ils ont des propriétés anorexigènes en agissant sur les neurones sérotoninergiques du système nerveux central et entrainent une diminution de la prise alimentaire et une stimulation de la satiété.
Le benfluorex est un ester benzoïque d’un dérivé alcool et possède une partie chimique commune à la structure des fenfluramines. Cette molécule ainsi que ses métabolites ont une action périphérique sur le métabolisme du glycogène. En effet, ils agissent par diminution de la production hépatique de glucose et ont également une action sur la néoglucogénèse, en améliorant la sensibilité́ à l’insuline ainsi que l’insulino-résistante musculaire, ce qui justifie l’indication thérapeutique « adjuvant au régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ».
Après absorption du benfluorex, celui-ci est métabolisé au niveau plasmatique et hépatique, en 8 métabolites, dont les 3 majeurs sont le S1475, le S585 et la norfenfluramine ; métabolite actif. La norfenfluramine représente également la voie principale du métabolisme des fenfluramines.
La norfenfluramine est donc un métabolite commun aux fenfluramines et au benfluorex.
Au niveau pulmonaire et au niveau des valves cardiaques, se trouvent des récepteurs sérotoninergiques qui peuvent être sensibles à certaines substances.
La fenfluramine et son métabolite, la norfenfluramine, ont une faible affinité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5- HT-1D/1B. La norfenfluramine a quant à elle une faible affinité́ pour le récepteur 5-HT-7. Cependant, la fenfluramine et la norfenfluramine ont une forte affinité pour les récepteurs 5-HT-2A, 5-HT-2B et 5-HT-2C : il s’agit d’agonistes partiels pour 5-HT-2A et d’agonistes complets pour 5-HT-2C.
Le métabolite norfenfluramine a une plus grande affinité pour les récepteurs 5HT2B que pour les récepteurs 5TH1B.
Les molécules dérivées des fenfluramines peuvent causer des HTAP par une interaction spécifique avec la sérotonine au niveau du tissu artériel pulmonaire.
La chronologie de l’Affaire du Mediator® (9)
Le Mediator® est commercialisé à partir de l’année 1976 comme un médicament possédant des propriétés « métaboliques » se traduisant par des effets sur l’excès de graisse et l’excès de sucre (hypertriglycéridémie et diabète). Le Mediator® est donc prescrit, conformément à son AMM, dans le traitement des hypertriglycéridémies en complément d’un régime, et chez les patients diabétiques de type 2 en surpoids. Cependant, il a également été prescrit, hors AMM, à des patients en surpoids dans le but de les faire maigrir. Le Mediator® a été remboursé par la sécurité sociale, à 100%, jusqu’à son retrait du marché.
En 1960, un article sur la norfenfluramine est publié au congrès de la Société américaine de pharmacologie et de thérapeutique. La pharmacologie du métabolite se caractérise par un effet anorexigène dépourvu d’une stimulation notable du système nerveux central.
En 1974, en France, le ministère de la Santé octroi l’AMM au benfluorex comme traitement adjuvant au régime alimentaire dans deux indications thérapeutiques : adjuvant au régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale et adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies.
En 1976, le benfluorex est commercialisé sous le nom commercial de Mediator® dans les deux indications thérapeutiques encadrées par son AMM. La même année, un article paru dans la revue Pratiques insiste sur le fait que le Mediator® est un dérivé de l’amphétamine et que les prescripteurs du médicament doivent connaître cette caractéristique structurale de façon à surveiller les patients.
En 1977 les laboratoires Servier déposent une demande d’AMM belge pour le benfluorex. Le dossier est alors évalué par la Commission des médicaments belge, qui refuse l’AMM en raison de l’insuffisance de données relatives à l’utilisation à long terme du médicament.
En Octobre 1981, deux cas d’HTAP sous fenfluramine ont été mis en évidence.
Au cours des années 1988 à 1991, la littérature scientifique rapporte le fait que certains des effets secondaires de la fenfluramine sont causés par son métabolite : la norfenfluramine. La métabolisation du Mediator® en norfenfluramine à des concentrations avoisinantes celles mesurées après administration de Pondéral® est connue du laboratoire fabricant.
En 1993, une étude rétrospective mettant en évidence le risque d’HTAP sous fenfluramine est publiée.
En 1995 une enquête sur les anorexigènes est menée. A cette occasion, le comité de pharmacovigilance interdit le benfluorex dans les préparations magistrales.
En 1996, les résultats de l’enquête IPPHS sont publiés. Cette enquête démontre les risques dus aux anorexigènes de la famille des fenfluramines, mais ne mentionne pas le benfluorex.
En 1997, les molécules de la famille des fenfluramines, notamment l’Isoméride®, sont considérées comme responsables, aux États-Unis, de cas de valvulopathies cardiaques ainsi que d’HTAP et sont par conséquent interdites sur le territoire des États-Unis, ainsi que dans plusieurs pays de l’Union européenne. A cette époque, la France suspend l’AMM de l’Isoméride®.
En 1997, une enquête de pharmacovigilance menée sur le benfluorex est lancée en France. Elle révèle le fait que le médicament est détourné de son usage encadré par son AMM, et est utilisé comme anorexigène. De plus, il est avéré que son métabolisme donne le même composé que l’Isoméride® : la norfenfluramine.
En 1998, l’URCAM indique que plus d’un tiers des prescriptions de Mediator® sont hors AMM. La même année, la Commission d’AMM évoque l’absence d’efficacité du benfluorex dans le traitement de l’hypertriglycéridémie. L’utilisation du benfluorex dans les préparations magistrales est alors interdite en France. L’Assurance Maladie adresse un courrier aux autorités de santé dans lequel elle met en garde sur une utilisation incontrôlée d’un médicament de structure amphétaminique, dans un objectif anorexigène. Les autorités de santé italiennes font la demande d’une enquête européenne portée sur les similitudes structurales et chimiques entre l’Isoméride® et le Mediator®. Cette enquête ne donnera lieu à aucun résultat.
En Février 1999, un médecin cardiologue déclare un cas d’insuffisance aortique chez un patient ayant consommé du Mediator®. Cette insuffisance aortique a été considérée comme la conséquence d’un infarctus. La même année, la Commission de la Transparence réévalue l’intérêt du Mediator® et l’estime insuffisant dans les deux indications encadrées par son AMM. Elle propose donc son déremboursement. Le benfluorex reste cependant remboursé à 65 %, dans l’indication du diabète et du surpoids. En raison de leur toxicité, tous les amphétaminiques sont retirés du marché, sauf le Mediator®.
En Octobre 1999, l’EMA demande la réalisation d’un rapport à des experts italiens. Ce rapport insiste sur la similitude structurale entre l’Isoméride® et le benfluorex. Cette similarité laisse penser qu’il existe des soupçons relatifs à la toxicité de la norfenfluramine chez les patients traités par Mediator®. En effet, il semblerait que trois comprimés de Mediator® produisent autant de norfenfluramine que deux comprimés d’Isoméride®. Ces posologies correspondent aux posologies quotidiennes pour ces deux médicaments. Enfin, le rapport met en évidence le fait que l’activité thérapeutique du Mediator® chez les patients obèses atteints d’un diabète de type 2 est inférieure à celle de la Metformine.
En 2000, le CNOM publie sur sa base de données publique environ quatre-vingts dossiers mentionnant les sanctions de médecins libéraux pour mauvaise prescription du Mediator®.
En décembre 2000, un article mettant en évidence le rôle des récepteurs 5-HT2B dans les HTAP et les atteintes valvulaires est publié. La conclusion de cet article suggère que l’ensemble des médicaments ayant une activité sérotoninergique soit étudié et que les AMM soient suspendues en cas d’action sur les récepteurs 5-HT2B.
Les conséquences législatives et réglementaires (9)
Des suites de ce scandale, le ministre de la santé de l’époque, monsieur Xavier Bertrand, prendra deux décisions :
– La mise en place du dépistage, pris en charge par la sécurité sociale, par échographie cardiaque d’éventuelles atteintes cardiaques médicamenteuses chez l’ensemble des personnes exposées au Mediator®.
– La mise en place d’une enquête menée par l’IGAS afin d’essayer d’expliquer les raisons du retard des autorités de santé au retrait du marché du Mediator®.
La loi n°2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé, dite loi Bertrand nait des suites de cette affaire, ayant pour but de renforcer la réglementation qui s’articule autour du médicament en posant les fondements d’un « Sunshine Act » à la française, c’est-à-dire l’obligation de rendre d’avantage transparents les liens entre industries pharmaceutiques et professionnels de santé.
En 2012, l’ANSM a été créée, en réponse au scandale sanitaire du Mediator®, dans le cadre d’une continuité juridique avec l’AFSSAPS. Cette nouvelle structure ayant remplacé l’AFSSAPS est quasiment exclusivement financé par l’Etat afin de limiter les conflits d’intérêts et a pour objectif principal de renforcer la sécurité sanitaire afin qu’un tel drame ne puisse se reproduire. (17)
En Juin 2011, Un étudiant en deuxième année de master de santé publique a réalisé une analyse de 2576 fiches échographiques et cliniques adressées à l’AFSSAPS par des médecins cardiologues entre le 11 janvier 2011 et le 28 avril 2011. Bien que cette étude soit non exhaustive, ses résultats révèlent un important mésusage du médicament puisque 2/3 des patients exposés au Mediator® n’étaient pas diabétiques. De plus, l’étude met en évidence une relation dose-dépendant entre la prise de Mediator® et l’apparition d’une valvulopathie. En effet, 46% des patients ont reçu la posologie recommandée de 3 comprimés de 150mg par jours alors que 26% des patients ont reçu une dose supérieure. (18)
Au début de l’année 2011, une enquête préliminaire s’ouvre, suivi d’une instruction pénale. Après trois ans d’enquête, à l’issue de diverses perquisitions, auditions et missions d’expertise scientifique, l’instruction aboutie à des dizaines de mises en examen avant d’être déclarée comme close. Le procureur de Paris annonce la tenue d’un procès pénal prévu pour l’année suivante qui n’aura en réalité pas lieu immédiatement. (19) Le procès du Mediator® s’est ouvert le 23 septembre 2019 au Tribunal de Grande Instance de Paris, 10 ans après son retrait du marché en France.
Les prévenus sont des cadres du laboratoire Servier et de l’Agence du médicament qui seront jugés pour différents chefs d’accusation tels que tromperie aggravée avec mise en danger de la santé, escroquerie, homicides et blessures involontaires ainsi que trafic d’influence. Les juges d’instruction soupçonnent les laboratoires Servier d’avoir dissimulé les données pharmacologiques du Mediator®, tandis que deux de leurs produits avaient déjà été retirés du marché au cours de l’année 1997 pour « extrême précaution ». Néanmoins, le laboratoire affirme qu’il ne connaissait pas la toxicité du médicament et que rien avant le retrait sur le marché du Mediator® ne mettait en évidence sa dangerosité. Il admet toutefois ne pas avoir appréhendé le niveau de risque comme cela aurait dû être le cas et avoir commis une erreur d’analyse.
L’ANSM, quant à elle, ancienne AFSSAPS à l’époque du scandale, est accusée de négligences, d’avoir tardé à suspendre la commercialisation du Mediator® et d’avoir eu des liens d’intérêt avec le laboratoire. Le Docteur Irène Frachon est appelé à comparaître comme témoin. Ce procès pendra place jusqu’au 30 avril 2020, date à laquelle il doit prendre fin. Au cours de ces mois de procès, des milliers de plaignants attendent des réponses à leurs questions et des réparations. Le 23 juin 2020, le procès du Mediator®, entamé en septembre 2019 et interrompu plusieurs semaines à cause de la crise sanitaire du coronavirus, est entré dans une nouvelle phase avec les réquisitions de l’accusation contre les Laboratoires Servier et l’ANSM. Près de la moitié des 6 500 victimes se sont constituées parties civiles pour ce procès. À l’issue des plaidoiries des parties civiles, presqu’un milliard d’euros d’indemnisation ont été réclamés. Celles-ci demandent notamment 225 millions d’euros en réparation du préjudice moral subi par d’anciens consommateurs du médicament. Une centaine de caisses d’assurance-maladie ayant pris en charge le remboursement du Mediator® ont quant à elles demandé plus de 450 millions euros de dommages et intérêts. Le laboratoire, poursuivi pour « tromperie aggravée », « homicides et blessures involontaires » et « escroquerie », est accusé d’avoir sciemment dissimulé la toxicité et les propriétés anorexigènes de l’antidiabétique. Le groupe pharmaceutique s’est défendu de ces accusations en évoquant des « erreurs d’appréciation », mais réfutant toute faute intentionnelle. Concernant l’ANSM, celle-ci comparaît pour « homicides et blessures involontaires » par négligence pour avoir tardé à suspendre la commercialisation du médicament, malgré les multiples alertes émises dès l’année 1995 sur sa dangerosité. Le procès tenu actuellement à Paris concerne essentiellement les faits de « tromperie aggravée ». En effet, l’instruction pour « homicides et blessures involontaires » est encore en cours, avec un second procès pénal en vue. La parole sera prise par la défense à partir du 29 juin 2020 et le procès doit s’achever le 6 juillet 2020. La décision du tribunal est attendue en 2021.
Les conséquences législatives et réglementaires (27)
Au sens de l’article 1245-3 du code civil, l’existence des effets indésirables liés à l’utilisation des médicaments ne rend pas les produits de santé défectueux. En effet, selon cet article, un produit est considéré comme étant défectueux lorsqu’il n’offre pas la sécurité à laquelle on peut légitimement s’attendre. Il s’agit en effet d’une appréciation de la sécurité en fonction de ce qui est légitimement attendu. Cette attente repose notamment sur les annexes de l’AMM. La notice est donc devenue un élément capital dans la caractérisation de la défectuosité des médicaments. En effet, un effet indésirable attendu n’est pas considéré comme constitutif d’un défaut intrinsèque du médicament, mais, si celui-ci n’a pas été mentionné dans la notice, ce défaut d’information manifeste un défaut extrinsèque du médicament. L’affaire de la Dépakine® a donné lieu à un arrêt de la Cour de cassation le 27 novembre 2019 (Civ. 1re, 27 nov. 2019, n° 18-16.537, D. 2019. 2297). Il a alors été reproché aux juges de ne pas avoir répondu aux conclusions du laboratoire Sanofi qui invoquait les dispositions de l’article 1245-10, 5° du code civil, en argumentant sur le fait que la notice de la Dépakine® était conforme à la réglementation édictée par l’autorité compétente. Dans le cadre de l’affaire de la Dépakine®, le 22 mai 2011, un collège d’experts a émis un rapport confirmant les effets tératogènes de la Dépakine® et attribue la cause des troubles de l’enfant au médicament. A la suite de la constatation que de nombreux effets tératogènes du valproate de sodium avaient été régulièrement cités dans la littérature médicale entre les années 1986 et 1995, l’arrêt d’appel a relevé le fait que la notice de la Dépakine® indiquait seulement « En cas de grossesse ou de désir de grossesse, prévenez votre médecin. En effet, votre traitement devra éventuellement être adapté et une surveillance particulière devra être mise en route. Au moment de la naissance, une surveillance attentive du nouveau-né sera nécessaire. Prévenez votre médecin de la prise de ce médicament si vous souhaitez allaiter », sans mentionner d’informations relatives à l’existence d’un risque tératogène d’une particulière gravité. La cour d’appel d’Orléans avait par conséquent considéré que le médicament était défectueux. Le moyen du pourvoi du laboratoire Sanofi soulevant le fait que les effets tératogènes de la Dépakine® étaient indiqués dans le RCP et la notice fut rejeté. Au cours du procès, le laboratoire pharmaceutique Sanofi invoquait les dispositions de l’article 1245-10 du code civil prévoyant que la responsabilité incombe au producteur, à moins que celui-ci ne prouve « que l’état des connaissances scientifiques et techniques, au moment où il a mis le produit en circulation, n’a pas permis de déceler l’existence du défaut » ou « que le défaut est dû à la conformité du produit avec des règles impératives d’ordre législatif ou réglementaire ». Face à ces dispositions, la cour d’appel d’Orléans avait estimé qu’aux vues de la littérature scientifique précédant la mise sur le marché du produit, le laboratoire Sanofi ne mettait pas en évidence le fait que l’état des connaissances scientifiques et médicales ne permettait pas d’appréhender le risque tératogène et de partager l’information de manière adéquate. A contrario, il semblait que la cour d’appel ne répondait pas aux conclusions du laboratoire Sanofi fondées sur l’article 1245-10, 5° du code civil et qui s’établissaient sur le fait que la notice avait été contrôlée par les autorités de santé. Selon l’article 455 du code de procédure civile, l’arrêt d’appel est donc sanctionné. L’affaire de la Dépakine® a été renvoyée vers la cour d’appel de Paris qui devra trancher sur la question suivante : Les annexes de l’AMM de la Dépakine®, et notamment la notice, étaient-elles conformes à la réglementation encadrée par l’ANSM ? En cas de réponse affirmative à cette question, la cour d’appel de Paris devra trancher à cette seconde question : Les règles édictées par l’ANSM étaient-elles impératives ? Par conséquent, dans l’hypothèse où la cour d’appel de Paris considèrerait la notice de la Dépakine® comme étant conforme à la réglementation impérative de l’ANSM et exonérerait le laboratoire pharmaceutique Sanofi de sa responsabilité, il pourrait se poser la question d’une action des plaignants contre l’ANSM ou de l’ONIAM après indemnisation. Le 3 février 2020 le laboratoire pharmaceutique Sanofi est mis en examen pour les chefs d’accusation tromperie aggravée et blessures involontaires.
Le développement du Levothyrox® (32)
Le Levothyrox® est un médicament contenant de la lévothyroxine sodique (L-T4), une hormone appartenant à la famille des hormones thyroïdiennes. Il est principalement utilisé en tant que traitement substitutif, en remplacement de la thyroxine naturelle lorsque celle-ci n’est plus suffisamment sécrétée par la glande thyroïde. Cette insuffisance de sécrétion est appelée hypothyroïdie et peut être causée par la thyroïde elle-même ou par l’insuffisance de fonctionnalité d’une autre glande qui commande la sécrétion thyroïdienne, telle qu’une maladie ou une ablation de l’hypophyse. Le Levothyrox® peut également être utilisé lorsque l’on cherche à freiner l’excitation de l’hypophyse sur la thyroïde, notamment dans le traitement de certains goitres.
La lévothyroxine est une hormone thyroïdienne de synthèse à marge thérapeutique étroite, par conséquent, l’équilibre thyroïdien des patients traités par ce médicament est sensible aux variations de dose, même faibles. La lévothyroxine est la dénomination commune internationale attribuée par l’OMS, et correspond à la dénomination pharmaceutique de l’hormone thyroïdienne naturelle appelée l-thyroxine par les biologistes, pour signifier que la molécule active est un acide aminé de forme Lévogyre.
Le Levothyrox® a obtenu l’AMM en 1982. Son brevet est détenu par les laboratoires pharmaceutiques Merck et a une durée de validité de 20 ans, donnant l’exclusivité de production de Levothyrox® au laboratoire Merck.
La chronologie de l’affaire du Levothyrox® (33)
Différentes autorités de santé ont demandé aux laboratoires fabricants de médicaments contenant de la lévothyroxine sodique de resserrer les spécifications de teneur en substance active. A la suite d’une étude de pharmacovigilance conduite en 2010 sur les médicaments contenant de la lévothyroxine en France, l’ANSM a formalisé la demande, en février 2012, adressée aux fabricants de spécialités à base de lévothyroxine sodique, dont le laboratoire Merck. Pour répondre à cette demande, Merck a développé la nouvelle formule du Levothyrox® afin de garantir une teneur en substance active plus constante entre les lots et durablement, au cours de la durée de conservation du médicament. Ces fluctuations de teneur en substance active étaient liées à la présence d’un excipient à effet notoire ; le lactose ; entrant dans la composition des comprimés. La substance active de la nouvelle formule, la lévothyroxine sodique, est identique à celle de l’ancienne formule. Le changement réside uniquement dans la composition en excipients du médicament : – le mannitol remplace le lactose monohydraté qui a été supprimé car il s’agissait d’un excipient responsable de la dégradation progressive de la substance active au cours du temps. – l’acide citrique anhydre a été ajouté. En septembre 2016, l’ANSM a réalisé une étude de bioéquivalence entre l’ancienne formule et la nouvelle formule. Cette étude permit d’établir la bioéquivalence entre les deux formules.
En effet, les deux principes actifs, administrés à la même concentration étaient à l’origine des mêmes effets. En Mars 2017, l’ANSM a demandé au laboratoire Merck de procéder au changement de formule de son médicament, notamment en remplaçant le lactose par du mannitol, dépourvu d’effet notoire à la dose où il est présent dans les comprimés. L’objectif recherché par ce changement de formule était de garantir une meilleure stabilité dans le temps de la lévothyroxine sodique. En effet, il s’agit là d’un élément d’une haute importance, puisqu’une très faible variation de dose de l’hormone peut impacter significativement l’équilibre thyroïdien du patient. A la suite de ce changement de formule, des patients ont commencé à se plaindre d’effets indésirables tels que des intenses fatigues, des crampes musculaires, des vertiges, des maux de tête, des pertes de cheveux… Une pétition rassemblant plus de 300 000 signatures est alors lancée le 24 juin 2017, réclamant un retour à l’ancienne formule. En août 2017, un numéro vert est ouvert par l’ANSM afin de répondre aux nombreuses questions des patients. La ministre de la santé, Madame Agnès Buzyn, évoque alors un problème d’information et fait état de 9 000 cas d’effets indésirables signalés. Le 11 septembre 2017, elle déclare qu’il n’y a pas de fraude, de complot, ni même d’erreur, mais uniquement un problème d’information des patients qui ont été surpris par un changement de formule et qui chez certains patients causait des effets indésirables. En effet, l’information relative au changement de formule du Levothyrox® a été transmise, selon le Directeur Général de l’ANSM, via des courriers envoyés aux professionnels de santé. Cependant, il existe aujourd’hui de nombreux outils de communication, il est par conséquent possible de se demander si l’information uniquement transmise par courrier n’aurait pas pu être communiquée d’avantage, notamment via les outils digitaux. Madame Agnès Buzin explique également que l’origine de ces effets indésirables peut être liée aux difficultés à redoser correctement le Levothyrox® mais que ceux-ci tendent à disparaître lorsque le patient atteint l’équilibre avec son dosage.
Face à ce début de crise sanitaire, la ministre de la santé annonce, en septembre 2017, le retour temporaire de l’ancienne formule du Levothyrox® ainsi que la mise à disposition de différentes alternatives thérapeutiques. Le 15 septembre 2017, le dossier est saisi par la justice. Une enquête est alors confiée au pôle de santé publique du tribunal de grande instance de Marseille. Le 11 octobre 2017, l’ANSM fait paraître le premier rapport de pharmacovigilance. (34) Le rapport fait état de 14 600 déclarations d’effets indésirables recensées depuis le changement de formule. La liste des effets indésirables déclarés est longue et impressionnante, mais aucun effet nouveau n’est observé : le profil clinique des effets indésirables rapportés avec la nouvelle formule du Levothyrox® est semblable à celui de l’ancienne formule. Il est ensuite noté que les éventuels déséquilibres induit par le passage de l’ancienne à la nouvelle formule nécessitent une adaptation du dosage permettant un rétablissement de la TSH dans les normes. Par ailleurs, le rapport de l’enquête évoque la présence de signes cliniques chez des patients dont la TSH se situe dans les normes. Se pose alors l’hypothèse que les effets indésirables pourraient être expliqués par d’autres facteurs qu’une dysthyroïdie et nécessite d’avantage d’investigations. Devant les 44% de patients ayant des effets indésirables mais une TSH dans les normes, certains spécialistes ont évoqué un effet nocebo, qui correspond à l’alter-égo néfaste de l’effet placébo. Ce terme provient du latin « je nuirai », et est de nature psychologique. L’effet nocébo est donc le fruit de la conviction qu’une substance ou qu’une pratique médicale peut être nuisible. Depuis le 2 octobre 2017, l’ancienne formule du Levothyrox® est de retour dans les pharmacies sous le nom d’Euthyrox®. Le nombre de boîtes est limité et les conditions de délivrance sont strictement encadrés. Le 31 octobre 2017, un membre de l’assemblée nationale déclare que la crise du Levothyrox® correspond à une crise médiatique et non à une crise sanitaire, et que celle-ci est incomparable avec celle du Mediator®. Il annonce également que toutes les études de bioéquivalences ont été réalisées rigoureusement et que la réelle source du problème réside dans le manque d’information et de communication au sujet du changement de formule du médicament. Le 30 janvier 2018, le second rapport de pharmacovigilance est rendu public. (35) Il évoque un nombre de signalements d’effets indésirables en augmentation. Malgré ce nombre élevé de déclarations, cette proportion est considérée comme étant sous-évaluée en raison de la complexité du système de déclarations, de la mauvaise ou de la non-information des patients relative à l’existence de ce dispositif ainsi que de la sous-notification des professionnels de santé. Cependant, la sous-notification des cas de pharmacovigilance souvent évoquées dans ce type d’enquête comme une limite à l’interprétation des données revêt une importance moindre dans l’affaire du Levothyrox® en partie grâce à la mise à disposition d’un dispositif de déclaration facilité par l’intermédiaire du portail de signalement du ministère. Le rapport fait également état des cas de « doublons », c’est-à-dire des cas déclarés auprès des CRPV et du laboratoire Merck. En parallèle de l’évocation de l’augmentation du nombre de cas, ce second rapport rappel une fois encore le nombre de malades victimes d’effets indésirables malgré une TSH dans les normes. En effet, sur les 1745 cas retenus, ils étaient seulement 394 en hypothyroïdie et 179 en hyperthyroïdie versus 1172 avec une TSH normale.
Les conséquences législatives et réglementaires (33)
L’affaire du Levothyrox® compte trois procédures importantes au regard de leur ampleur ainsi que des décisions qui en découlent. La première procédure s’est déroulée auprès du TGI de Toulouse en novembre 2017. Un collectif des victimes du nouveau Levothyrox® demandait dans un référé une mise à disposition de l’ancienne formule, ce à quoi le TGI de Toulouse a donné une décision favorable aux patients. Un an plus tard, ce même tribunal a ordonné la réalisation d’expertises médicales. La seconde procédure s’est déroulée à Marseille, en mars 2018, avec l’ouverture d’une information judiciaire contre X. L’instruction a été placée sous l’autorité d’un juge du pôle de santé publique du TGI. Cette procédure fait suite à une enquête préliminaire ouverte quelques mois plus tôt pour atteintes involontaires à l’intégrité physique, tromperie et mise en danger de la vie d’autrui. Quelques mois plus tard, cette instruction judiciaire a été élargie au chef d’accusation homicide involontaire. Actuellement, le lien entre les patients décédés et la prise du produit n’a jamais été mis en évidence. Enfin, une troisième procédure menée auprès du TGI de Lyon a commencé en octobre 2017 par 108 premières assignations dans le but d’obtenir 10 000 euros du laboratoire Merck pour préjudice d’angoisse et défaut d’information. Cette procédure s’est amplifiée jusqu’à atteindre un nombre de 4000 dossiers. Au cours du mois de mars 2019, le TGI de Lyon a débouté les 4 113 patients de l’action collective menée pour le motif défaut d’information. Le jugement rendu annonce que l’entreprise avait agi en conformité avec la réglementation et retient que la qualité et la valeur thérapeutique de la nouvelle formule du Levothyrox® étaient certaines et que les informations contenues dans sa notice étaient suffisamment pertinentes et précises.
Après avoir été déboutés par le tribunal d’instance de Lyon, les plaignants ont fait appel de la décision de justice. Le 7 janvier 2020, le procès en appel contre le laboratoire Merck s’est ouvert. Les plaignants accusent à nouveau le laboratoire de défaut d’information lors de la mise en place de la nouvelle formule du Levothyrox® et réclament, chacun, comme en première instance, 10 000 € en réparation de leur préjudice moral. La Cour d’appel de Lyon a reconnu le 25 juin 2020 que le laboratoire Merck avait commis « une faute », en procédant au changement de formule du Levothyrox en 2017 et en n’ayant pas informé les patients de ce changement. Le laboratoire a, été condamné à verser 1000 euros à chaque plaignant, au titre de « préjudice moral ». L’avocat des plaignants, Maître Christophe Leguevaques a indiqué « La Cour considère qu’il y a eu un préjudice moral subi par toutes les parties ». (36) Le troisième et dernier rapport de pharmacovigilance du 4 juillet 2018 fut publié et est consultable sur le site de l’ANSM. Encore une fois, les auteurs du rapport évoquent leur impossibilité à expliquer le nombre si élevé de signalements d’effets indésirables et concluent que les résultats de ce nouveau rapport démontrent que les données de pharmacovigilance, de nature déclarative par définition, ne suffisent plus à la formulation d’hypothèses relatives à ce dossier.
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Table des matières
PARTIE I : Médicaments et scandales sanitaires
I. Définitions des crises et scandales sanitaires
1. Crises sanitaires
2. Scandale sanitaire
II. Evocation des principaux scandales
1. Thalidomide®
1.1 Le développement du Thalidomide®
1.2 La chronologie de l’affaire du Thalidomide®
1.3 Les conséquences législatives et réglementaires
1.4 Thalidomide® : Etat de la situation
2. Distilbène®
2.1 Le développement du diéthylstilbestrol
2.2 La chronologie de l’affaire du Distilbène®
2.3 Les conséquences législatives et réglementaires
2.4 Distilbène® : Etat de la situation
2.4.1 Mères DES – 1ère génération
2.4.2 Filles DES – 2ème génération
2.4.3 Fils DES – 2ème génération
2.4.4 Petits fils et petites filles DES – 3ème génération
3. Mediator®
3.1 Le développement de l’Isoméride® et du Médiator
3.2 La chronologie de l’Affaire du Mediator®
3.3 Les conséquences législatives et réglementaires
3.4 Mediator® : Etat de la situation
4. Dépakine®
4.1 Le développement de l’acide Valproïque
4.2 La chronologie de l’Affaire de la Dépakine®
4.3 Les conséquences législatives et réglementaires
4.4 Dépakine® : Etat de la situation
5. Levothyrox®
5.1 Le développement du Levothyrox®
5.2 La chronologie de l’affaire du Levothyrox®
5.3 Les conséquences législatives et réglementaires
5.4 Levothyrox® : Etat de la situation
PARTIE II : La politique du médicament
I. Mise en place d’une réglementation du médicament
II. La refonte de la politique du médicament
III. Le cadre règlementaire de la pharmacovigilance
1. Mise en place de la pharmacovigilance en France
2. Mise en place de la pharmacovigilance en Europe
PARTIE III : Des failles dans le système de contrôle du médicament ?
I. Les essais cliniques
1. L’organisation des essais cliniques
2. Les biais dans les essais cliniques
2.1 Biais de sélection
2.1.1 Biais de sélection pendant le recrutement
2.1.2 Biais de sélection pendant l’analyse
2.2 Biais de mesure
2.2.1 Biais de mesure pendant le recueil des données
2.3 Biais de publication
II. L’Autorisation de Mise sur le Marché
1. Le dossier de demande d’AMM
2. Les limites de l’AMM
3. Modalités de fixation des prix et taux de remboursement
3.1 La politique du prix des médicaments
3.2 Le taux de remboursement
1. Relations entre les différents acteurs
2. Frontière entre liens et conflits d’intérêts
3. Prévention des conflits d’intérêt
PARTIE IV : Le fonctionnement actuel de la réglementation pharmaceutique et de la pharmacovigilance : à l’abris d’un nouveau scandale ?
I. La commercialisation d’un médicament
1. Le développement d’un médicament
2. Le dossier d’AMM
3. Les procédures d’enregistrement
3.1 Les procédures nationales
3.1.1 La procédure nationale
3.2 Les procédures communautaires
3.2.1 La procédure centralisée
3.2.2 La procédure de reconnaissance mutuelle (MRP)
3.2.3 La procédure décentralisée
II. La post-commercialisation du médicament
1. La garantie de la sécurité
2. La surveillance du marché
3. Le contrôle de la publicité
4. Le partage de l’information
4.1 Les laboratoires pharmaceutiques
4.1.1 Le bon usage du médicament
4.1.1.1 Le Résumé des Caractéristiques du Produit
4.1.1.2.1 Test de lisibilité
4.1.1.3 Le conditionnement secondaire
4.1.1.4 L’information médicale
4.2 Les autorités de santé
4.3 Les professionnels de santé
4.4 Les associations agréées de patients
III. Les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance
1. Définition des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance
2. Les différents intervenants : rôles et missions
2.1 L’Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des produits de santé : ANSM
2.1.1 Principes généraux
2.1.2 Recueil et gestion des données de pharmacovigilance
2.1.3 Le traitement des données
2.1.4 L’adoption de mesures
2.2 Les professionnels de santé
2.2.1 Principes généraux
2.2.2 Les professionnels de santé concernés
2.2.3 Les effets indésirables
2.3 Les patients et associations de patients
2.3.1 Principes généraux
2.4 Les Titulaires d’AMM et exploitants de médicaments
2.4.1 Principes généraux
2.4.2 Les obligations des titulaires d’AMM et exploitants de médicaments
2.4.2.1 Enregistrement des effets indésirables
2.4.2.2 Déclaration des effets indésirables
2.4.2.3 Système de gestion des risques
2.4.2.4 Etudes de sécurité post-autorisation
2.4.2.5 Système de management de la qualité
2.5 Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance : CRPV
2.5.1 Principes généraux
2.5.2 Les missions des CRPV
IV. La notion de balance bénéfice/risque
V. Mesures réglementaires mises en place
1. La surveillance des médicaments
1.1 Les Plans de Gestion des Risques : PGR
1.1.1 Définition
1.1.2 A quels médicaments s’applique le PGR ?
1.2 Les médicaments sous surveillance renforcée
1.2.1 Définition
1.2.2 Elaboration de la liste
1.3 Mesures additionnelles de réduction du risque
2. Accès précoce à l’innovation
2.1 Les Recommandations Temporaires d’Utilisation : RTU
2.1.1 Définition
2.1.2 Incidence des RTU sur les prescriptions médicales
2.2 Les Autorisations Temporaires d’Utilisation : ATU
2.2.1 Définition
2.2.2 Les différentes catégories d’ATU
2.2.2.2 ATU nominative (ATUn)
2.2.3 Les conditions de prescription et de délivrance des médicaments sous ATU 127
2.2.4 Protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’information
2.3 AMM conditionnelle
2.4 AMM sous circonstances exceptionnelles
2.5 Les études post-commercialisation
Conclusion
Liste des figures
Liste des tableaux
Bibliographie
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