Soutenance mémoire
Le déficit en 3-Hydroxy-3Méthylglutaryl-CoA lyase, une cause rare d’hypoglycémie de jeûne à évoquer chez l’adulte
CAS CLINIQUE
Une jeune femme âgée de 27 ans, interne en médecine, est venue consulter pour des malaises inexpliqués. Elle était de mère Syrienne et de père Français. Elle n’avait pas d’antécédent de maladie auto-immune. Ces malaises en partie d’origine hypoglycémique évoluaient depuis l’âge de 13 ans avec des accès survenant électivement en périodes de jeûne prolongé et de surmenage. Lorsqu’elles étaient documentées, les hypoglycémies survenaient pour des seuils compris entre 0.3 g/l et 0.55 g/l, pouvaient être associées à des signes neuroglycopéniques, et s’amendaient après le resucrage oral. Il n’y avait pas eu d’explorations. Une rémission spontanée avait été notée de l’âge de 18 à 21 ans, période pendant laquelle elle avait adopté un régime végétarien. La fréquence de ces malaises s’était à nouveau majorée à partir de l’âge de 21ans (un malaise par semaine), période correspondant au début de son activité professionnelle occasionnant de longues périodes de jeûne (visite des patients le matin, nuits de garde). Ces malaises avaient également été explorés en neurologie; le bilan (plusieurs EEG) était en faveur d’une épilepsie temporale partielle nécessitant l’instauration d’un traitement antiépileptique au long cours à partir de l’âge de 23 ans (Lévétiracétam 1250 mg/j). A l’âge de 26 ans elle a mené une première grossesse marquée par une perte pondérale d’un kilo le dernier mois de gestation associée à une nette recrudescence de la fréquence des malaises hypoglycémiques et des crises d’épilepsie. L’accouchement a eu lieu à 36 semaines d’aménorrhée (SA) donnant naissance à une petite fille présentant un retard de croissance intra utérin sévère évalué à – 3 DS, inexpliqué. L’allaitement maternel mené pendant 11 mois était également associé à une majoration de la fréquence des malaises et des crises partielles. Lorsque nous avons été sollicités pour avis, il persistait une asthénie chronique, le poids était stable à 62 kg (IMC 22,5 kg/m²) et l’état nutritionnel était satisfaisant, et l’allaitement était en cours. Il n’y avait pas d’hépatomégalie, l’examen somatique était sans particularité. La glycémie à jeun était de 0.76 g/L. L’ensemble du bilan biochimique était normal (la réserve alcaline, les lactates, le bilan hépatique, l’ammoniémie, les CPK, la créatinine, et la lipasémie). Devant l’histoire clinique, la normalité du bilan initial, et la constatation d’une faible production de CC (cf Tableau I), une erreur innée du métabolisme a été évoquée. La CAOU retrouvait une nette augmentation des dérivés de la LLeucine (cf Figure 1 et Tableau II) alors même que le taux de L-Leucine sur
chromatographie des acides aminés plasmatiques était à 110 µmol/l (N 96-150). Il n’y avait
pas eu de dosage de carnitines concomitant, les prélèvements à distance retrouvaient des taux de carnitine sérique libre et totale normaux. La prise en charge a été initiée d’emblée avec une éducation à fractionner les repas et à adopter un régime riche en sucres lents et pauvre en aliments précurseurs (lipides et protides) pour limiter l’accumulation des métabolites toxiques dans l’organisme. Nous avons instauré une supplémentation par L-Carnitine 2g/jour. Un aménagement du temps de travail a été mis en place pour pallier aux longues périodes de jeûne. Un ensemble de mesures préventives a été mis en place (remise à jour du calendrier vaccinal, éducation à consulter si épisode infectieux sévère occasionnant un stress catabolique, programmation des grossesses avec un encadrement étroit dès le premier trimestre). Les explorations ont été poursuivies en parallèle. Le bilan endocrinien retrouvant une cortisolémie à 8 h à 116 µg/l (normale 100-250), ACTH 26 ng/l (normale 5-49), un taux d’IGF1 à 269 ng/ml (normale 232-385), TSH 1 mUI/l (normale 0,35-4,9). Durant l’épreuve de jeûne réalisée après arrêt de la L-Carnitine et menée pendant seulement 24 h (non prolongée en raison de prodromes de crise d’épilepsie) aucun incident hypoglycémique n’a été documenté. L’insulinémie et les taux de peptide C étaient adaptés aux glycémies (cf figure 1). L’échographie abdominale ne retrouvait pas d’hépatomégalie de lésion pancréatique ou de masse abdominale. L’ECG et l’échographie cardiaque étaient normaux. Pour confirmer le déficit enzymatique une biopsie cutanée avec dosage de l’activité de l’HMG-CL au sein de fibroblastes a révélé un taux normal de 7,8 nmol/min/mg de protéine versus 8,8 nmol/min/mg de protéine chez un témoin sain. Au vu de l’histoire neurologique, la patiente a bénéficié d’une IRM cérébrale avec des séquences en spectroscopie mettant en évidence des anomalies évocatrices de DHMG-CL (cf Figures 3 et 4). Les deux séquençages génétiques des 9 exons et des jonctions intron-exon du gène HMGCL n’ont pas retrouvé de mutation pathogène. L’évolution à 6 mois a été marquée par une nette diminution de la fréquence des malaises hypoglycémiques (1 épisode tous les 2 mois) et des crises comitiales. Le traitement antiépileptique est pour le moment maintenu à la posologie de 1000 mg/j de Lévétiracétam. La patiente n’a présenté aucune décompensation sévère. Une nouvelle CAOU est revenue normale. Curieusement des taux non négligeables de CC ont été détectés (cf Tableau I).
DISCUSSION
Il s’agit à notre connaissance de la première observation clinique complète d’un très probable cas de DHMG-CL chez une adulte. Deux autres cas ont été décrits. Le premier concernait une jeune femme de 36 ans avec un tableau clinique d’hypoglycémies associées à une épilepsie mais chez qui l’analyse moléculaire n’a jamais été réalisée (10). La seconde observation, concernant un patient de 29 ans, différait par le mode de révélation d’emblée gravissime en rapport avec un coma métabolique dans un contexte infectieux. Ce patient est malheureusement décédé dans les suites immédiates de l’épisode aigu avant qu’une mesure de l’activité enzymatique ou qu’une analyse moléculaire n’aient pu être effectuées (11). Le signe clinique le plus fréquemment rencontré pendant les épisodes de décompensation aigue est l’hypoglycémie typiquement hypocétosique, dans 80 à 90% des cas. Ce fut le premier point d’appel chez notre patiente. Chez les sujets normaux, le premier évènement déclenché par une baisse de la glycémie est l’inhibition de la sécrétion d’insuline à partir du seuil de 0,8g/l, laquelle entraîne une diminution de la consommation périphérique du glucose et une désinhibition de la néoglucogenèse hépatique. Il s’y associe une augmentation de la sécrétion des hormones de contre-régulation, principalement le glucagon pour un seuil glycémique de 0,65 g/l, qui favorise la glycogénolyse et la néoglucogenèse. La sécrétion d’adrénaline commence pour un seuil glycémique de 0,6 g/l. Sous l’action conjointe de l’hypo-insulinémie et de l’hyper-adrénalinémie, les acides gras libres (AGL) sont mobilisés à partir du tissu adipeux (lipolyse). En cas de diminution du rapport insuline/glucagon, ces AGL sont utilisés pour la cétogenèse hépatique en présence d’HMGCL (-oxydation). Les CC synthétisés représenteront le principal substrat énergétique cérébral de secours en période de jeûne prolongée (12). Chez les patients déficitaires en HMG-CL, l’hypoglycémie résulte à la fois d’une majoration de la consommation périphérique du glucose en l’absence de CC (13) et d’une insuffisance de sa production. Ce dernier paramètre est en rapport avec une inhibition de la néoglucogenèse suite à la déplétion en acétyl-CoA d’une part, et à l’inhibition de la pyruvate carboxylase par les HMG-CoA accumulés d’autre part (14). Certains auteurs ne valident pas cette dernière hypothèse suite à l’observation chez des patients d’une élévation normale de la glycémie après une charge en alanine, ce qui suggèrerait que la néoglucogenèse resterait intacte (15).
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