Soutenance mémoire
Le carboplatine en chimiothérapie :
Le carboplatine en chimiothérapie : indications chez l’homme et chez les carnivores
Généralités sur la chimiothérapie anticancéreuse (19, 79)
Définitions
La chimiothérapie anticancéreuse correspond à l’utilisation de substances qui interfèrent avec le métabolisme et la vie cellulaire, dans le but d’obtenir une cytolyse. La cible de ces médicaments sont les cellules cancéreuses, mais d’autres cellules normales peuvent également être sensibles, expliquant une grande partie de la toxicité observée lors de chimiothérapie (exemples : cellules de la moelle osseuse hématopoïétique ou de l’épithélium digestif). Pour toute molécule anti cancéreuse, la toxicité se partage en toxicité générale (commune à toutes les substances) et spécifique (rencontrée uniquement avec la substance concernée).La chimiothérapie vétérinaire bénéficie des progrès croissants de la thérapeutique anticancéreuse humaine. Toutefois, le coût des produits et la survenue fréquente d’effets secondaires ne nous permettent pas d’atteindre les mêmes résultats que chez l’homme. En outre, il convient toujours d’être prudent lors de la transposition d’un protocole d’une espèce à une autre, car les différences de métabolisme conduisent parfois à des effets secondaires inattendus. Il existe alors tout naturellement une période « d’adaptation » (avec risque possible d’effets indésirables) avant la validation définitive d’un protocole chez les carnivores domestiques.
Indications
La place de la chimiothérapie dans la stratégie anticancéreuse a considérablement évolué depuis quelques dizaines d’années. En effet, bien qu’encore à ses débuts, la chimiothérapie vétérinaire ne constitue plus uniquement le dernier espoir des patients pour lesquels chirurgie et radiothérapie ne sont plus possibles ou ont échoué.Néanmoins, par méfiance ou par ignorance, beaucoup de praticiens hésitent encore à y recourir et se limitent à une thérapeutique chirurgicale, qui, pour nombre de cas en cancérologie, conduit à des récidives ou à l ‘apparition de métastases. Il arrive parfois que la chimiothérapie soit mise en œuvre sous la pression du propriétaire, mais l’instauration trop tardive de cette thérapeutique conduit à une faible efficacité, qui conforte alors le praticien dans son opinion négative concernant la chimiothérapie.Il est évident que les drogues choisies doivent être efficaces, d’un coût raisonnable et peu toxiques ou présentant une toxicité prévisible et contrôlable facilement (numération-formule sanguine par exemple).La chimiothérapie se prescrit dans un but curatif (objectif d’élimination du processus tumoral), adjuvant (objectif d’élimination des cellules cancéreuses lors de tumeurs à fort pouvoir métastatique) ou palliatif (objectif d’allongement de la survie de l’animal dans de bonnes conditions). Elle utilise pour ce faire une (monochimiothérapie) ou plusieurs molécules (polychimiothérapie) (75).
Chimiothérapie curative utilisée seule
Dans ce cadre, les indications sont des tumeurs très chimiosensibles avec l’objectif d’une guérison ou d’une rémission très longue. La chirurgie se réduit alors à un geste diagnostique (exemple : biopsie d’un nœud lymphatique pour confirmation de la présence d’un lymphome). Les principales tumeurs concernées sont le lymphome malin (polychimiothérapie avec un protocole de Cotter modifié) et le sarcome de Sticker (monochimiothérapie à la vincristine).
Chimiothérapie adjuvante
Elle recherche la prévention du risque métastatique pour des tumeurs à fort potentiel de généralisation : ostéosarcomes, carcinomes thyroïdiens, hémangiosarcomes spléniques, tumeurs ovariennes, carcinomes mammaires de grade élevé. La chimiothérapie vient alors en complément de la chirurgie et/ou de la radiothérapie, sur ces tumeurs à haut pouvoir métastatique mais dont le bilan d’extension est encore négatif. Elle vise ainsi à détruire les cellules cancéreuses persistant dans l’organisme, localement ou à distance de la tumeur initiale. L’objectif global de ces associations thérapeutiques est là encore de guérir l’animal (but curatif). C’est la situation la plus fréquemment rencontrée en clientèle.Cette chimiothérapie adjuvante est régie par trois grands principes, dont découlent ses règles d’utilisation :
– Elle est d’autant plus efficace que le nombre de cellules cancéreuses à détruire est faible. Elle doit donc être instaurée le plus rapidement possible après la chirurgie.
– Son efficacité est d’autant plus grande que son intensité est forte. La chimiothérapie doit donc d’emblée être utilisée à des doses efficaces (souvent importantes).
– Le risque de chimiorésistance est d’autant plus élevé que la tumeur est volumineuse et que la drogue est utilisée seule. Une chirurgie carcinologique ou au moins cytoréductrice est préalablement nécessaire. De plus, il est théoriquement préférable d’employer une polychimiothérapie, même si cette recommandation est plus aisément applicable en médecine humaine qu’en médecine vétérinaire.
En pratique, la durée de la chimiothérapie est limitée dans le temps (nombre fixe de séances), ce qui permet une meilleure acceptation des éventuels effets secondaires par le propriétaire car il les sait provisoires.Citons enfin la chimiothérapie néo-adjuvante, dont l’objectif est de réduire en phase préopératoire le volume tumoral pour assurer un accès chirurgical plus aisé et ainsi une exérèse large la plus complète possible. Cette modalité, peu utilisée en médecine vétérinaire, permet en outre d’évaluer l’efficacité de la chimiothérapie, ainsi que sa bonne tolérance, avant même la chirurgie. De plus, elle permet de s’opposer au plus tôt à la diffusion métastatique.
Chimiothérapie palliative
Le patient est ici atteint d’une tumeur métastasée ou inopérable. Le but recherché n’est donc plus la guérison mais soit un allongement de la survie dans des conditions de confort acceptables, soit une amélioration de la qualité de vie pour un temps de survie au moins équivalent. La chimiothérapie palliative peut donc permettre un allongement de la période sans récidive ou sans métastases et une prise en charge des signes cliniques liés au cancer (douleur, syndromes paranéoplasiques). L’apport de ce type de chimiothérapie reste encore à démontrer clairement en médecine vétérinaire (études peu nombreuses, critères d’évaluation subjectifs), mais, par expérience clinique, de nombreux vétérinaires lui accorde un intérêt certain.L’initiation d’une chimiothérapie palliative suppose le respect de deux conditions préalables :
– le consentement éclairé du propriétaire concernant les objectifs et les limites de cette démarche thérapeutique, afin d’éviter toute déception quant au résultat obtenu (surtout sur un animal âgé).
– le choix de molécules présentant une toxicité acceptable et surtout contrôlable. Les effets secondaires ne doivent pas être plus importants que les symptômes provoqués par la tumeur.
Polychimiothérapie
La polychimiothérapie se définit comme l’utilisation combinée de plusieurs molécules anticancéreuses (deux à sept). Base de tous les protocoles en médecine humaine, elle a prouvé sa supériorité thérapeutique par rapport à la monochimiothérapie pour de nombreuses tumeurs. En médecine vétérinaire, son utilisation reste toutefois minoritaire en comparaison de la monochimiothérapie, tout particulièrement du fait du contrôle difficile des effets secondaires (toxicité cumulée des différents agents utilisés). Les grands principes de la polychimiothérapie sont les suivants :
– associer des molécules actives isolément sur la tumeur concernée
– associer des molécules à mécanisme d’action différent et complémentaire
– utiliser des doses proches de celles préconisées lors de monochimiothérapie
– éviter l’association de molécules présentant entre elles une toxicité cumulative, afin de ne pas augmenter la toxicité globale.
Place du carboplatine en chimiothérapie anticancéreuse
En médecine humaine, le carboplatine est inclus dans de nombreux protocoles de polychimiothérapie (17).
En médecine vétérinaire, le carboplatine est utilisée en chimiothérapie adjuvante et palliative.
Il présente peu d’indications en chimiothérapie curative utilisée seule.
Les deux paragraphes suivants présentent les principaux protocoles chez l’homme et les carnivores domestiques.
Indications du carboplatine en cancérologie humaine
La bibliographie relative au carboplatine chez l’homme est extrêmement vaste avec de multiples indications en monochimiothérapie mais surtout en polychimiothérapie (13, 32, 46, 104, 122). Des associations sont décrites avec de nombreuses molécules anti-cancéreuses mais l’association d’un dérivé du platine (carboplatine notamment) et d’un taxane (docétaxel ou paclitaxel) est une des plus répandues dans les protocoles les plus récents.Le carboplatine est particulièrement préconisé dans les tumeurs épithéliales en polychimiothérapie adjuvante ou palliative. Les principales indications sont :
– Les cancers de l’appareil génital (adénocarcinome ovarien ou cervical, séminome) (26, 58, 63, 77, 81, 86, 95, 99, 103, 119, 126)
Le carboplatine peut être utilisé en monochimiothérapie lors de séminome de stade I (métastases loco-régionales infra-cliniques) ou en polychimiothérapie dans les stades plus avancés (association avec l’ifosfamide ou la vinblastine) (111, 112).
L’association carboplatine/paclitaxel a montré une meilleure tolérance que l’association cisplatine/paclitaxel dans le cancer ovarien (34).
– Les cancers bronchiques à petites cellules ou non (51, 55, 60, 70, 124, 140, 149)
Le carboplatine est utilisé avec efficacité et tolérance dans cette indication, en association avec l’étoposide ou le paclitaxel notamment. Ces protocoles ont également montré une bonne tolérance chez les sujets de plus de 70 ans. Il peut également être associé au 5-fluorouracile.
– Les cancers des voies aéro-digestives supérieures
Le carboplatine est préconisé dans les tumeurs oesophagiennes en association avec le paclitaxel et le 5-fluorouracile (85).
D’autres indications sont rapportées, en particulier les tumeurs du système nerveux central chez l’enfant (carcinome des plexus choroïdes, tumeurs gliales en association avec la vincristine) (52, 125). Les tumeurs de l’appareil urinaire sont également sensibles au carboplatine en polychimiothérapie (31, 42, 110, 138) :
– Association avec l’ifosfamide et l’étoposide lors de tumeur rénale
– Association avec la vinblastine lors de carcinome vésical à cellules transitionnelles
– Association avec le paclitaxel lors de carcinome urétral
Des indications plus marginales sont décrites : mésothéliome pleural (87, 94) ou rétinoblastome métastasé (93, 116). L’histiocytome fibreux malin est une tumeur mésenchymateuse dans laquelle le carboplatine a été essayé avec succès en monochimiothérapie (61).
Ainsi, le carboplatine est une molécule anti-cancéreuse couramment utilisée en cancérologie humaine dans de multiples indications. Son spectre d’activité est assez large et sa tolérance globalement bonne hormis lors d’allergie au platine (voir 1 ère partie).
Indications du carboplatine en cancérologie des carnivores domestiques
Les études cliniques publiées à ce jour concernent majoritairement le chien mais le carboplatine est également utilisable chez le chat, en particulier dans le traitement des carcinomes épidermoïdes. Les paragraphes suivants étudient les publications relatives à l’utilisation du carboplatine chez le chien et le chat.
Indications du carboplatine chez le chien
Ce paragraphe n’aborde pas l’utilisation du carboplatine dans les tumeurs naso-sinusales, sujet faisant l’objet de la troisième partie de la thèse.
Carboplatine et ostéosarcome
Le cisplatine seul ou en alternance avec la doxorubicine est le protocole classiquement recommandé en complément de l’amputation lors d’ostéosarcome appendiculaire. (9, 68, 79, 82, 98, 102, 120, 123, 132). C’est en utilisant ces 2 drogues alternées que Chun et coll ont observé la plus longue médiane de survie décrite à ce jour (540 jours) (24). Les publications précédentes rapportent des médianes de survie allant de 262 jours à 413 jours en prescrivant le cisplatine seul ou en alternance avec la doxorubicine. Toutefois, une série ultérieure non publiée du même auteur de 34 cas supplémentaires traités en alternant cisplatine et doxorubicine ne décrit une survie que de 10 mois, ce qui est alors comparable aux autres études (21).Une première publication de 1996 (10) décrit sur 48 cas une survie moyenne de 321 jours et 35,4 % d’animaux vivants à 1 an. Les modalités thérapeutiques sont une amputation suivie de 4 séances de carboplatine à 300 mg/m2/3 semaines. Les résultats sont donc comparables à ceux obtenus avec le cisplatine, avec un produit moins toxique et plus simple d’emploi.En 2003, Bailey publie une série de 24 cas traités par amputation puis carboplatine (175 mg/m2) et doxorubicine (15 mg/m2), administré à 24 heures d’intervalle toutes les 3 semaines, 4 fois en tout (4). La médiane obtenue est de 235 jours, ce qui est sensiblement inférieur aux données publiées. L’explication vient probablement d’une maîtrise encore partielle chez le chien des protocoles de chimiothérapie combinée faisant appel à 2 drogues en diminuant la posologie de chacune, en espérant cumuler leur efficacité. Or, l’efficacité d’une substance anti-cancéreuse est directement fonction de la dose utilisée et n’est bien connue chez le chien que pour la posologie classiquement préconisée.
Par ailleurs, à ce jour, seule l’étude de Bergman confère au carboplatine une action anti-cancéreuse sur l’ostéosarcome comparable à celle du cisplatine et le carboplatine semble décevant lors d’ostéosarcome chez l’homme (146). Une étude comparative entre le carboplatine (300 mg/m2/3 semaines, 4 fois en tout) et le cisplatine (encapsulé en liposomes) a été conduite et publiée en 2002 (137) sur 40 chiens atteints d’ostéosarcomes appendiculaires. Outre une bonne tolérance même sans protocole de diurèse et d’hyperhydratation, le cisplatine encapsulé a permis une survie significativement plus longue que le carboplatine. D’autres études sont donc vraisemblablement nécessaires pour préciser l’intérêt du carboplatine en chimiothérapie adjuvante lors d’ostéosarcome chez le chien.Il est cependant intéressant de signaler un cas d’ostéosarcome synovial traité par amputation suivi de 4 séances de carboplatine à 300 mg/m2/3 semaines avec une survie de 15 mois (127). Or, l’ostéosarcome extra-squelletique est une tumeur rare et réputée fortement agressive (60 à 80 % de métastases à distance chez le chien ou chez l’homme) (5, 107). La survie décrite ici est supérieure à celle des séries publiées (69, 74), dans lesquelles la mise en place d’une chimiothérapie est un facteur pronostique positif. Le carboplatine contribue donc probablement dans ces cas à améliorer le temps de rémission.
Dans une autre publication, le carboplatine a permis une survie particulièrement longue (5 mois) sur un ostéosarcome ostéoblastique de l’axis chez un chien en complément d’une chirurgie de décompression (30). Cette tumeur est très agressive (survie de 2 semaines en l’absence de traitement), en raison notamment des complications neurologiques. Le carboplatine a été utilisé ici en remplacement du cisplatine, très mal toléré par l’animal lors de la première injection. Le chien a reçu 3 injections de carboplatine à 300 mg/m2/3 semaines.
Carboplatine et mélanome malin buccal
Le mélanome malin est la tumeur buccale la plus fréquente chez le chien. Il s’agit d’une tumeur très agressive à l’origine de métastases dans 80 % des cas (129). Le traitement préconisé est une chirurgie large et/ou un protocole de radiothérapie (tumeur radiosensible) car le taux de récidive locale est très élevé, généralement supérieur à 50 % (139). Les médianes de survie précédemment décrites vont de 7 à 9 mois (6, 11, 129, 139).
Freeman publie en 2003 une série de 39 cas de mélanome malin buccal dont l’exérèse chirurgicale est incomplète (41). Une radiothérapie par mégavoltage est mise en place à raison d’une séance hebdomadaire de 6 Gray (dose totale délivrée : 36 Gray).Ce schéma atypique de radiothérapie permet de coupler chaque séance à une injection préalable (1 heure avant l’irradiation) de chimiothérapie à dose réduite : cisplatine de 10 à 30 mg/m2 ou carboplatine à 90 mg/m2. Le but est alors d’améliorer l’effet de la radiothérapie en diminuant les possibilités de réparation cellulaire (50). A cette dose plus faible, l’effet de la chimiothérapie sur la dissémination métastatique est incertain (49). Le taux de récidive locale observé est de 15 % et la médiane de survie de 12 mois. Ces résultats, nettement meilleurs que ceux déjà publiés, présentent toutefois quelques limites :
– L’absence de groupe témoin
– La faible taille des échantillons
– La prédominance de tumeur en stade I (envahissement local strict)
Dans une étude récente (113), le carboplatine a montré un effet bénéfique sur le ralentissement de la croissance des mélanomes malins en stade III (avancé : envahissement ganglionnaire et/ou général) à la dose de 300 à 350 mg/m2/3semaines sans limitation de temps. Une amélioration ou une stabilisation de la maladie est observée dans 64 % des cas, ce qui est intéressant sur des stades avancés.
Carboplatine et tumeurs vésicales
La tumeur vésicale la plus fréquente est le carcinome transitionnel mais des carcinomes indifférenciés ou des carcinomes épidermoïdes sont également rencontrés. De façon générale, il s’agit chez le chien de tumeurs agressives localement (impliquant le trigone donc d’accès chirurgical délicat) et à distance (métastases fréquentes et précoces). Les médianes de survie varient de 4 à 9 mois selon les études (23, 53, 96). La thérapeutique optimale consiste en une cytoréduction chirurgicale (la plus large possible), suivie d’une radiothérapie per ou post opératoire et d’une chimiothérapie (piroxicam +/- substance anti-cancéreuse) (64, 88, 121). Lors de tumeur très invasive, une chimiothérapie palliative seule peut être proposée mais une rémission est alors observée dans moins de 25 % des cas (65, 121). Les complications liées à l’emploi du cisplatine ont conduit à essayer le carboplatine dans cette indication. Ce dernier avait en effet montré un effet intéressant sur ce type tumoral chez l’ homme et dans les études préliminaires ou in vitro. (20, 59, 115)
Chun publie en 1997 une série de 14 cas de carcinomes transitionnels de la vessie ayant reçu du carboplatine à 300 mg/m2/3 semaines sans limitation de durée (chimiothérapie palliative sur des tumeurs non résécables en totalité) (22). Seul 1 chien présente une stabilisation du processus et tous les autres une progression de la maladie qui motive l’utilisation d’une autre molécule anti-cancéreuse au bout d’une moyenne de 41 jours chez 10 patients. Dans cette étude, le carboplatine ne s’est pas montré efficace lors de carcinome transitionnel de la vessie. Une étude rétrospective de 25 cas de carcinomes vésicaux inopérables (dont 22 carcinomes transitionnels) est publiée en 2000 et met en évidence une médiane de survie significativement meilleure pour le groupe traité par une association doxorubicine ou mitoxantrone/cisplatine ou carboplatine que pour le groupe recevant un dérivé du platine seul. Les médianes de survie sont respectivement de 358 jours et 132 jours (114). De plus, 358 jours est un résultat nettement supérieur à ceux déjà connus sur des tumeurs non résécables. Dans cette étude, les patients traités au carboplatine ont une médiane de survie de 365 jours contre 203 jours pour ceux traités au cisplatine. Cette différence n’est cependant pas statistiquement significative car les échantillons sont de trop petite taille.
En conclusion, le carboplatine semble être une molécule intéressante dans le traitement des carcinomes vésicaux utilisée en alternance toutes les 3 semaines avec la doxorubicine. Par ailleurs, il peut être plus aisément associé au piroxicam alors que l’association piroxicam/cisplatine est particulièrement néphrotoxique (75).
Autres indications du carboplatine
Une étude rétrospective publiée en 2002 a montré un effet anti-tumoral des dérivés du platine (cisplatine ou carboplatine) sur l’adénocarcinome du sac anal (43 cas). La médiane de survie observée est de 6 mois (8).
La carboplatine a également été proposé en injection intra-cavitaire lors de mésothéliome (57).
De manière générale, le carboplatine peut être envisagé en traitement adjuvant ou palliatif des cancers épithéliaux chez le chien.
Indications du carboplatine chez le chat
Le carcinome épidermoïde est la tumeur buccale la plus fréquente chez le chat. Le pronostic est sombre malgré la mise en place d’une radiothérapie et/ou d’une chimiothérapie (mitoxantrone) avec des médianes de survie de 132 à 180 jours. Le carboplatine ayant montré un effet sur ce type tumoral dans les études de phase I, une série de 9 cas est publiée en 1998 (145). Chaque sujet reçoit un protocole de radiothérapie par mégavoltage et en même temps 3 séances de carboplatine à 210 mg/m2/3 semaines. Le rôle du carboplatine est de potentialiser l’effet cytotoxique de la radiothérapie (147, 148). La médiane de survie est de 161 jours avec une bonne tolérance et une qualité de vie satisfaisante selon les propriétaires. Rappelons toutefois que la radiothérapie interstitielle par fils d’iridium peut être d’un grand intérêt dans certaines localisations de carcinomes épidermoïdes, sublinguales en particulier).
Chez le chat, il est important de citer la grande efficacité du carboplatine sur les carcinomes épidermoïdes de la truffe en injection intra-tumorale (130). Le carboplatine est dilué dans de l’huile de sésame à raison de 100 mg/m2 et injecté directement dans la tumeur sous anesthésie (injection douloureuse) toutes les semaines pendant 4 semaines. Il est important d’étendre l’injection aux marges tumorales car c’est à ce niveau que la récidive se produit le plus souvent (101). L’huile de sésame agit en tant que support de relargage progressif et limite la résorption systémique du carboplatine depuis le site lésionnel. Aucune toxicité générale du carboplatine n’est observée dans cette étude. Le taux de rémission complète est de 70 % avec cette technique avec un pourcentage de survie à 1 an de 55 % tous stades confondus. La régression tumorale se fait progressivement, permettant une réépithélialisation par de la peau saine. Dans cette étude, deux cas ayant récidivé ont été traités avec succès une seconde fois (101).
A l’image du chien (voir 3e partie), le carboplatine semble être la molécule de choix dans le traitement de l’adénocarcinome nasal chez le chat, seul ou en association avec la radiothérapie (38, 101).
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Table des matières
Introduction
I- Présentation de la molécule
1- Formule chimique
2- Mode d’action
3- Pharmacocinétique
3.1- Absorption
3.2- Distribution et métabolisme
3.3- Elimination
4- Toxicité
4.1- Toxicité du carboplatine chez les carnivores domestiques
4.2- Toxicité du carboplatine chez l’homme
5- Posologie, rythme et voies d’administration
5.1- Dans l’espèce humaine
5.2- Chez les carnivores domestiques
6- Remarques particulières
II- Le carboplatine en chimiothérapie : indications chez l’homme et chez les carnivores
1- Généralités sur la chimiothérapie anti-cancéreuse
1.1- Définitions
1.2- Indications
1.3- Place du carboplatine en chimiothérapie anti-cancéreuse
2- Indications du carboplatine en cancérologie humaine
3- Indications du carboplatine en cancérologie des carnivores domestiques
3.1- Indications du carboplatine chez le chien
3.2- Indications du carboplatine chez le chat
III- Utilisation du carboplatine dans 11 cas de tumeurs des cavités nasales chez le chien
1- Les tumeurs des cavités nasales
1.1- Epidémiologie
1.2- Histologie
1.3- Pronostic
1.4- Signes cliniques
1.5- Diagnostic
1.6- Traitement
2- Etude rétrospective : 11 cas de tumeurs des cavités nasales chez le chien
2.1- Objectifs
2.2- Matériel et méthodes
2.3- Résultats
2.4- Discussion
Conclusion
Annexe 1 : table de conversion poids/surface
Annexe 2 : formule de Calvert
Bibliographie
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