Soutenance mémoire
De nos jours, le cancer affecte des millions de personnes à travers le monde. Des écrits anciens remontant à l’Egypte ancienne ainsi qu’à la Grèce antique ont décrit les premiers cas de cancers (sein, os et peau). Cette maladie, bien que loin d’être récente, reste pourtant la deuxième cause de décès dans le monde après les maladies cardiovasculaires. Durant des siècles, de nombreuses théories et découvertes, jusqu’à celle des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs, se sont succédées afin d’expliquer le processus de cancérogénèse. Le cancer est une maladie complexe et variable d’un patient à un autre dans sa genèse et son évolution. La connaissance de ses mécanismes de développement a permis l’essor de traitements conventionnellement utilisés à l’heure actuelle.
Epidémiologie
Le cancer est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Selon l’OMS, cette maladie est à l’origine d’environ 14,1 millions de nouveaux cas recensés et de 8,2 millions de décès en 2012 (Figure 1). Selon les données de l’Institut National du Cancer, pour la même année, le nombre de nouveaux cas en France a été estimé à 355 000 et le nombre de décès à 148 000. Il est ainsi prédit qu’au cours des vingt prochaines années, le nombre de cas augmente de 70% environ.
Les principaux cancers à l’origine de ces décès sont le cancer du poumon, du foie, de l’estomac, colorectal, du sein, de la prostate et de l’œsophage. Les épidémiologistes démontrent que 30% des décès sont dus à une liste de facteurs de risques comportementaux et alimentaires non exhaustive incluant majoritairement le tabagisme, la consommation d’alcool, une alimentation peu équilibrée (consommation insuffisante de fruits et légumes), la sédentarité (surcharge pondérale et manque d’exercice physique), les us et coutumes (mastication du bétel en Asie, forte consommation de nourriture salée au Japon) ainsi que l’exposition à certains virus (HBV, HCV et HPV).
Le cancer est donc un problème de santé publique majeur justifiant que, durant les dernières décennies, les mécanismes impliqués dans son processus de genèse ont été étudiés et décryptés dans le but de proposer des traitements appropriés.
Cancérogenèse
Processus multi-étapes
La cancérogenèse est un processus multi-étapes très complexe dans lequel l’action d’un ou d’une combinaison de facteurs endogènes (génétiques, épigénétiques) et exogènes (chimiques, virus…) est capable de modifier l’homéostasie programmée d’une cellule entre survie et apoptose (Pitot, 1993). C’est-à-dire que la transformation des cellules « normales » en cellules tumorales leur confère la capacité de proliférer indéfiniment permettant l’envahissement des tissus distants pour former des métastases. Ce mécanisme peut être divisé au minimum en trois phases : initiation (néoplasie), promotion (hyperplasie puis dysplasie) et progression tumorale (cancer invasif et métastases) (Figure 2). L’initiation tumorale, caractérisée par de nombreuses altérations génétiques (mutations, délétions ou translocations..) et épigénétiques irréversibles, implique (1) l’activation anormale des gènes stimulant la division cellulaire, les proto-oncogènes en oncogènes (ras, Bcl2, Cmyc, HER2…), (2) l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeur (TP53, KRAS, Rb, WT1…), (3) l’inactivation des gènes de maintien de l’intégrité et de réparation de l’ADN (MSH2, MSH6…) ou encore (4) une instabilité chromosomique due au raccourcissement des télomères… Parallèlement à l’initiation, la construction d’une niche cancéreuse s’amorce grâce à des promoteurs de tumeurs (i.e, substances carcinogènes chimiques ou des radiations ionisantes). Ces promoteurs conduisent à un remodelage de la matrice extracellulaire (i.e, transformation des fibroblastes en fibroblastes associés au cancer) via des facteurs de croissance tels que le TGFβ (Transforming Growth Factor-β) ou encore le SDF1 (Stromalcell-Derived Factor 1). La promotion tumorale est ainsi favorisée à travers les interactions entre les cellules stromales et les cellules cancéreuses (Barcellos-Hoff et al., 2013). Cette phase consiste en une expansion clonale agressive (hyperplasie puis dysplasie) des cellules transformées ne répondant plus aux signaux de contrôle cellulaire. L’expansion parallèle de la niche cancéreuse implique aussi les effets pro tumorigéniques de l’inflammation via la voie de signalisation du NF-B (Nuclear Factor-B). En effet, les cellules immunitaires (macrophages associés aux tumeurs (TAMs), cellules dendritiques (DCs), neutrophiles, mastocytes, lymphocytes T (LTs) ou cellules myéloides) recrutées dans le microenvironnement tumoral produisent des cytokines (TNF, l’IL-1β et l’IL-6) et des facteurs de croissance et d’angiogenèse (VEGF) favorisant la formation de tumeurs localisées ainsi que la progression tumorale (Karin and Greten, 2005).
Lorsque l’étape de progression tumorale est entamée, la tumeur a acquis la capacité de proliférer de façon anarchique, la capacité d’angiogenèse et les cellules tumorales ont perdu leur caractère différencié (notion de cancer stem cell-like cells) (Bjerkvig et al., 2005). En coordination avec leur microenvironnement, elles finissent par envahir et détruire les tissus et organes sains conduisant à la formation de métastases.
Les « hallmarks » du cancer
Décrit par Hanahan and Weinberg (2000), le phénotype cancéreux est associé à au moins six propriétés intrinsèques. Une décennie plus tard, ces derniers décrivent quatre propriétés supplémentaires différenciant les cellules tumorales des cellules normales (Hanahan and Weinberg, 2011) .
Maintien des signaux de prolifération : dérèglement de la production et de la libération des signaux de prolifération qui coordonnent l’entrée des cellules dans leur cycle de division et de croissance. Production par les cellules cancéreuses de leurs propres facteurs de croissance, expression de récepteurs propres à ces facteurs (production autocrine) et développement d’une « hypersensibilité » aux facteurs de croissance limitant de l’environnement.
Insensibilité aux signaux antiprolifératifs : capacité à contourner les programmes qui régulent négativement la prolifération cellulaire liée à l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs.
Résistance à l’apoptose : non détection des dommages irréversibles et irréparables de l’ADN liée à des mutations sur les gènes codant les protéines capables de détecter ces aberrations permettant d’entrainer l’apoptose (programme de mort cellulaire).
Immortalité réplicative : association du nombre de divisions cellulaires au phénomène de sénescence ou de crise. Un raccourcissement des télomères (limite de Hayflick) et une perte de leur fonction protectrice entrainent l’état de crise et une réactivation de la télomérase. En évitant l’érosion des télomères, les cellules échappent à la sénescence ce qui conduit à leur immortalisation.
Capacité d’angiogenèse : afin de croître, les cellules tumorales requièrent l’apport de nutriments et d’oxygène ainsi que la capacité d’évacuer les déchets métaboliques. Elles vont donc promouvoir la synthèse de nouveaux vaisseaux grâce à des facteurs angiogéniques (VEGF). Cette capacité est nécessaire pour l’invasion et la formation de métastases.
Invasion et métastases : modification de leur forme et leur jonction cellules-cellules au sein de la MEC. La perte de leur molécule d’adhésion et la sécrétion de protéases permettent une invasion locale des tissus environnants, puis une intravasation dans la circulation sanguine et lymphatique et conduisent à une colonisation de tissus éloignés du site primaire.
Mutation et instabilité génomique : les cellules cancéreuses sont caractérisées par un génome instable possédant de nombreuses altérations dues à des défauts des systèmes de maintenance ou de réparation. Ces altérations leur confèrent un avantage sélectif conduisant à l’acquisition des propriétés citées précédemment.
Inflammation, promoteur tumoral : la réponse inflammatoire associée aux tumeurs par la présence de cellules immunitaires au sein des lésions néoplasiques a l’effet paradoxal d’augmenter la cancérogenèse et sa progression. Dérèglement du métabolisme énergétique : capacité à reprogrammer son métabolisme en le limitant à la glycolyse. Avantage pour la croissance et la division cellulaire. Echappement au système immunitaire : les tumeurs les plus immunogènes sont généralement éliminées par le système immunitaire. Le processus « d’immuno-édition » permet la croissance et l’invasion de variants moins immunogènes capables d’échapper au système immunitaire.
Le microenvironnement tumoral
Le microenvironnement tumoral est caractérisé par une hétérogénéité cellulaire importante impliquant des interactions dynamiques entre les cellules cancéreuses et les cellules stromales avoisinantes. Durant les dernières décennies, il a été démontré que des cellules cancéreuses exposées à un microenvironnement «normal» perdaient leur malignité et qu’elles la conservaient lors d’une implantation dans un tissu altéré par des cellules tumorales (McCullough et al., 1998). Ainsi, la communication permanente entre les cellules tumorales et leur microenvironnement possède un rôle crucial dans le processus de cancérogenèse. Le microenvironnement tumoral, complexe et dynamique, englobe différents types cellulaires (Figure 4) (Albini and Sporn, 2007 ; Hanahan and Weinberg, 2011) :
➤ Cellules cancéreuses avec la coexistence de différents clones.
➤ Fibroblastes associés au cancer, représentent une population cellulaire prépondérante impliquée dans le remodelage de la MEC par la libération de nombreux facteurs et protéases.
➤ Cellules endothéliales, formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour l’apport énergétique et l’invasion.
➤ Péricytes, cellules de type mésenchymateuse (reliées aux cellules musculaires lisses) localisées autour des vaisseaux qui fournissent des facteurs de croissance. Ils sont aussi associés à l’intra/extravasation des cellules cancéreuses.
➤ Cellules souches et progénitrices, les cellules dérivées de la moelle osseuse au sein de la tumeur pourront se différencier en de nombreux types cellulaires du stroma et produire des substances pro-tumorigènes.
➤ Cellules immunitaires recrutées pour l’élimination ou pour la promotion tumorale. La présence de TAMs ainsi que celle des neutrophiles est souvent associée à un mauvais pronostic. Ces derniers ainsi que les lymphocytes et les DCs seront décrits plus en détails dans le cadre de l’immuno-surveillance .
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Table des matières
INTRODUCTION
ABREVIATIONS
PREAMBULE
CONTEXTE SCIENTIFIQUE
I. Le Cancer – une pathologie mondiale
1. Epidémiologie
2. Cancérogenèse
2.1. Processus multi-étapes
2.2. Les « hallmarks » du cancer
2.3. Le microenvironnement tumoral
3. Les traitements conventionnels et thérapies ciblées
3.1. Chirurgie
3.2. Chimiothérapie
3.3. Radiothérapie
3.4. Hormonothérapie
3.5. Thérapies ciblées
II. Immunité anti-tumorale
1. Rôle et classification des antigènes tumoraux
2. Immuno-édition, de l’immuno-surveillance à l’échappement
2.1. Elimination – Immuno-surveillance
2.1.1. Recrutement des cellules de l’immunité innée
2.1.1.1. Les cellules NK
2.1.1.2. Les cellules NKT
2.1.1.3. Les LTγ
2.1.1.4. Les macrophages associés aux tumeurs
2.1.2. Capture et présentation antigénique par les DCs
2.1.3. Lymphocytes T spécifiques des tumeurs
2.1.3.1. Synapse immunologique et activation des lymphocytes
2.1.3.2. Lymphocytes T CD4
2.1.3.3. Lymphocytes T CD8
2.1.4. Rôle crucial des cytokines dans l’immuno-surveillance
2.2. Equilibre
2.3. Echappement
2.3.1. Résistance associée aux cellules tumorales
2.3.1.1. Molécules exprimées par les cellules tumorales
2.3.1.2. Facteurs immunosuppresseurs libérés par les cellules tumorales
2.3.2. Immunosuppression induite par le SI
3. La Télomérase Reverse Transcriptase humaine : TAA universel
3.1. Structure de la télomérase
3.2. Rôle de la télomérase dans la cancérogenèse
3.3. Expression de la télomérase dans le cancer
3.4. A la fois cible naturelle et thérapeutique
III. Immunothérapie anti-tumorale
1. Immunothérapie passive
1.1. Anticorps monoclonaux
1.2. Thérapie cellulaire adoptive
2. Immunothérapie active
2.1. Non spécifique
2.1.1. Bactéries/TLR adjuvants
2.1.2. Cytokines
2.2. Spécifique (vaccins thérapeutiques)
2.2.1. Vaccins basés sur les cellules tumorales
2.2.2. Vaccins basés sur les DCs
2.2.3. Vaccins basés sur les peptides ou protéines
2.2.4. Vaccins génétiques
3. Vaccination ADN
3.1. Historique
3.2. Mécanismes
3.3. Avantages et inconvénients
3.4. Voie d’injection et méthodes de transfert
3.4.1. La peau, un site immunitaire privilégié
3.4.2. Administration intradermique des vaccins ADN
3.4.3. Electrotransfert de gènes
3.5. Essais cliniques vaccin ADN anti-cancer
4. Vaccination basée sur un virus vivant atténué rougeole
4.1. Système viral de délivrance
4.2. Type de vecteurs : avantages et inconvénients
4.3. Virus de la rougeole et souche atténuée du vaccin
4.3.1. Structure, cycle viral et souche atténuée
CONFIDENTIEL
4.3.2. Récepteurs
4.3.3. Vaccins atténués : efficacité et sécurité
OBJECTIFS
CONCLUSION
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