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Le cancer du sein : une maladie très hétérogène
Généralité
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans les pays développés et son incidence ne cesse d’augmenter dans les pays en voie de développement. En France, le nombre de nouveaux cas en 2012 est estimé à 53000, ce qui représente environ un tiers des cas de cancer dépistés chez la femme. Le nombre de décès par le cancer du sein en France s’élevait à 11 600 en 2012, soit environ 20 % des décès par cancer chez la femme. L’incidence de ce cancer a beaucoup augmenté entre 1980 et 2000 mais le nombre de cas observés chaque année a tendance à diminuer depuis 2005. Néanmoins, durant cette même période on constate une diminution du taux de mortalité, grâce entre autres aux avancées médicales et à la généralisation du dépistage par mammographie. En effet, le taux global de survie atteint 85% après 5 ans, et 76% après 10 ans. Plus que 50% des cancers du sein surviennent après 50 ans et l’âge médian au diagnostic est estimé à 63 ans.
Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. On peut distinguer des facteurs externes, qui sont liés à l’environnement et aux modes de vie, comme par exemple l’alcool, l’obésité, l’inactivité physique et le traitement hormonal substitutif. Il existe également des facteurs internes qui sont l’âge, le sexe, l’histoire familiale et les mutations génétiques. (Les cancers en France – Edition 2014 – V5)
Anatomie et cancérogénèse de la glande mammaire
Anatomie générale
La glande mammaire est une glande exocrine d’origine ectodermique qui est destinée à sécréter du lait adapté à la nutrition du nouveau-né chez la femme. Elle reste en effet immature et non fonctionnelle chez l’homme. Sa structure tubulo alvéolaire est constituée d’une série de conduits ramifiés. La morphologie et le nombre de glandes mammaires est variable selon l’espèce : chez la souris par exemple, l’épithélium mammaire est intégré dans un tampon de graisse mammaire, alors que chez les humains, il est intégré dans un tissu fibreux et un tissu conjonctif gras. La glande mammaire humaine est composée de 15-20 lobes drainés par des canaux galactophores collecteurs « lactifères » s’ouvrant individuellement à la peau au niveau du mamelon. Ces lobes sont eux-mêmes composés de plusieurs unités terminales ductolobulaires (UTDL) constituées d’alvéoles sécrétoires. Chez la souris, une architecture similaire est observée seulement à la gestation pendant laquelle les conduits et les alvéoles sont enrobés dans le stroma. Ainsi on trouve une paire pectorale chez l’espèce humaine contre cinq paires chez la souris (Fig. 1).
Le développement et l’organisation de la glande mammaire
Chez la femme, le développement de la glande mammaire est un processus en plusieurs étapes qui se déroule tout au long de la vie. Il s’étend du stade fœtal à la ménopause et se caractérise par la formation progressive des canaux et des lobes à partir de bourgeons terminaux. Au cours de la vie de la femme, la glande mammaire subit de nombreux changements dans la structure et la fonction, sous l’influence des hormones sexuelles (œstrogènes et progestérone) et d’un certain nombre de facteurs de croissance, comme l’EGF (Epidermal Growth Factor), l’FGF (Fibroblast Growth Factor), le TGF-α (Transforming Growth Factor-α). On observe ainsi des variations importantes au cours de la grossesse, la lactation et l’involution (régression du tissu). Au cours de ces différentes étapes, les cellules de la glande mammaire prolifèrent, se différencient ou entrent en apoptose en réponse à des stimuli, provoquant un remodelage significatif de l’architecture du tissu glandulaire (Radisky et al., 2003). Chez la souris, le développement de la glande mammaire commence durant l’embryogenèse et n’est pas complètement terminé à la puberté (Hens and Wysolmerski, 2005; Veltmaat et al., 2003). Le dimorphisme sexuel chez la souris commence environ au 13ème jour du développement embryonnaire : le développement de la glande mammaire chez le mâle subit une inhibition suite à l’activation du récepteur à l’androgène alors que chez la femelle la prolifération cellulaire se poursuit et s’accompagne d’une différenciation cellulaire formant des canaux en forme de branche dès la troisième semaine (Inman et al., 2015). La majeure partie de la mammogénèse se déroule lors de la vie postnatale.
Chez la souris, l’épithélium mammaire est organisé en une bicouche composée de deux types cellulaires, les cellules basales myoépithéliales reposant sur une membrane basale, et les cellules luminales épithéliales formant la lumière des tubules mammaires (ou lumen) (figure 3). Ces deux types cellulaires sont identifiables par leur localisation et leur expression de protéines spécifiques. Les cellules myoépithéliales expriment les cytokératines K5 et K14, la P-cadhérine et le facteur de transcription P63, marqueurs caractéristiques des couches basales des épithéliums stratifiés. Elles possèdent la particularité d’être contractiles car elles contiennent aussi des protéines spécifiques des cellules du muscle lisse (comme l’α actine du muscle lisse, α-SMA). Les cellules luminales sont caractérisées par l’expression des cytokératines K8 et K18, des récepteurs hormonaux aux œstrogènes, à la progestérone et à la prolactine. Pendant la gestation et la lactation, les cellules luminales dans les alvéoles synthétisent les protéines du lait et par la production de protéines du lait (comme la β-caséine). L’épithélium mammaire est entouré par la membrane basale et une matrice extracellulaire (MEC) spécialisée qui fournit un support structurel et une information contextuelle aux cellules sous jacentes. La membrane basale sépare l’épithélium mammaire du tissu conjonctif adjacent appelé stroma mammaire qui est composé d’adipocytes, de fibroblastes, de cellules immunitaires, de vaisseaux sanguins et lymphatiques, tous incorporés dans une ECM fibreuse (Richert et al., 2000). Les adipocytes sont les cellules majoritaires du stroma mammaire et sont à l’origine du nom de coussin adipeux. D’une manière dynamique et réciproque, ces cellules stromales contribuent à la structure, au développement et à la fonction de la glande mammaire pendant la puberté, ainsi que lors du développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation (Tanos and Brisken, 2008).
Les tumeurs mammaires
Il existe différents types de cancer du sein. Les plus fréquents se développent à partir des cellules des canaux (cancer canalaire) et plus rarement à partir de cellules des lobules (cancer lobulaire).
Les cancers du sein
Histologiquement, l’histoire naturelle du cancer du sein implique une progression à travers des stades pathologiques et cliniques définis, en commençant par l’hyperprolifération canalaire, avec une évolution ultérieure en carcinomes in situ et invasifs, et finalement en maladie métastatique. (figure 4)
➤ les carcinomes in situ/non-infiltrants (non invasifs) : comme son nom l’indique, cette forme de cancer se développe uniquement à l’intérieur des canaux ou des lobules, sans que la tumeur ait infiltré le tissu qui l’entoure. Le cancer canalaire in situ ou carcinome canalaire in situ (CCIS) est le plus fréquent: huit cancers in situ sur dix sont des cancers canalaires in situ. Le CCIS est généralement de bon pronostic et le traitement est un traitement local comme la chirurgie ou la radiothérapie. Néanmoins il peut éventuellement évoluer vers une forme plus invasive et est considéré alors comme un précurseur du carcinome canalaire invasif basé sur des études moléculaires, épidémiologiques et pathologiques.
➤ les carcinomes infiltrants (invasifs) : c’est le type le plus commun de cancer du sein (environ 80%). Il s’agit d’un envahissement du tissu environnant par les cellules cancéreuses. Le cancer canalaire est le cancer infiltrant le plus fréquent. Les cancers infiltrants peuvent se propager vers les ganglions ou vers d’autres parties du corps. Le traitement des cancers infiltrants repose sur une association d’un traitement local à un traitement général (chimiothérapie, hormonothérapie).
➤ les cancers métastatiques : les cellules cancéreuses peuvent se détacher de la tumeur initiale et migrer dans d’autres parties du corps par la circulation sanguine ou le système lymphatique et y déveloper une nouvelle tumeur. Dans la majorité des cancers du sein, les métastases sont principalement localisées au niveau des os, du foie, des poumons et du cerveau. Chez certaines patientes, les cancers métastatiques peuvent survenir des mois ou des années après le traitement d’un cancer du sein local. Ceci est parfois appelé une récidive à distance.
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Table des matières
Introduction
A. Le cancer du sein : une maladie très hétérogène
1. Généralité
2. Anatomie et cancérogénèse de la glande mammaire
a) Anatomie générale
b) Le développement et l’organisation de la glande mammaire
c) Les tumeurs mammaires
(1) Les cancers du sein
(2) La classification et les sous-types moléculaires
(3) Le cancer du type basal-like
(4) Altérations génétiques et épigénétiques
d) Cancer du sein et thérapies
B. Cellules souches et cancer du sein
1. La théorie des cellules souches cancéreuses (CSC)
a) Qu’est-ce qu’une CSC ?
(1) Définition et modèle de CSC
(2) CSC et cellule à l’origine des cancers ? Questions et controverses
(3) Propriétés des CSC
b) Plasticité des CSC
(1) L’origine des CSC
(2) La reprogrammation de cellules cancéreuses non souches en CSC
(i) La transition épithélio-mésenchymateuse : génératrices des CSC ?
(ii) CSC, TEM et la métastase
c) La CSC et son microenvironnement
(1) L’interaction des CSC avec la niche cellulaire
(2) La niche et l’hypoxie
(3) Les voies de signalisation régulant les CSC
(i) La voie Notch
(ii) La voie Wnt/β-caténine
(iii) La voie Hedgehog
(iv) La voie Bmi1
2. CSC dans le cancer du sein
a) Les cellules souches dans la glande mammaire normale
b) Les cellules souches cancéreuses mammaires
c) Isolement des CSC du sein
(1) Culture en suspension (formation des sphères)
(2) Side population : marqueur de cellules souches normales et cancéreuses
(3) Activité enzymatique de l’aldéhyde déshydrogénase (ALDH)
(4) Marqueurs de surface
(5) Les différents marqueurs = signatures de CSC hétérogènes ?
(6) s-SHIP: un nouveau marqueur de cellules souches
(i) Structure, rôle et implication dans les cellules souches
(ii) Les souris transgéniques 11.5kb-GFP: un modèle pour l’étude de cellule souches
3. Les CSC du sein : conséquences thérapeutiques
a) Mécanismes de résistance aux traitements
b) Stratégies thérapeutiques ciblant les CSC
C. Modèles murins dans l’étude de cancer du sein
1. Les xénogreffes
a) Les CDX (Cell-line-derived xenografts)
b) Les PDX (Patient-derived xenografts)
2. Les souris transgéniques (GEMM)
a) Différents modèles de souris transgéniques
b) Le modèle C3(1) Tag: un modèle de cancer du sein basal-like
D. La synucléine gamma et la radiorésistance dans le cancer du sein
1. La radiothérapie dans le traitement des cancers
a) Généralités
b) Effet de la radiation ionisante sur le vivant
(1) Effet direct
(2) Effet indirect
(3) Effet bystander
(4) Instabilité génétique transgénérationelles
c) Réponse cellulaire aux dommages radioinduits
d) Morts cellulaires radioinduites
e) Radiothérapie dans le cancer du sein
2. La synucléine gamma (SNCG)
a) Découverte et rôle dans le cancer du sein
b) Implication dans la résistance au traitement anti-tumoral
Conclusion
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