Soutenance mémoire
Le cancer du poumon
Données statistiques :
On estime que 191 300 cas de cancer (à l’exclusion de 81300 cas de cancer de la peau autre que le mélanome) et 76 600 décès causés par cette maladie sont survenus au Canada en 2014 [55]. Plus de la moitié (52%) des cas de cancer nouvellement diagnostiqués sont des cancers du poumon, des cancers colorectaux, des cancers de la prostate et des cancers du sein [55]. Plus du quart (27%) de tous les décès par cancer sont attribuables au cancer du poumon, plaçant ce dernier, en première position en termes de fréquence de décès imputables à la maladie [55]. Il est également considéré que 27% des décès dits « prématurés » par cancer sont attribuables au cancer du poumon et ce, pour les deux sexes [55]. L’incidence et la mortalité du cancer du poumon normalisées selon l’âge, le sexe et la population varient au Canada selon les provinces. C’est en effet au Québec que l’on trouve le plus fort taux d’incidence du cancer du poumon [55]. Le cancer du poumon est de plus responsable de la mort de deux fois plus de femmes au Québec que le cancer du sein et plus de quatre fois plus d’hommes que le cancer de la prostate [55]. Il semble que la moitié de tous les cas de cancer du poumon soient diagnostiqués chez les personnes âgées de 70 ans et plus, tant chez les hommes que chez les femmes [55]. Il est estimé que parmi les individus ayant développé un cancer du poumon, seulement 17% survivent après 5 ans [55].
Le tabagisme direct est responsable du développement de plus de 85% des cas de cancer du poumon [56]. Les 15% restants sont causés par des facteurs environnementaux (exposition au radon, pollution atmosphérique), des facteurs associés au mode de vie (alimentation, fumée secondaire) ou encore par des facteurs en relation avec l’activité professionnelle (exposition à ’amiante, au charbon ou à la silice) [57]. L’hérédité familiale soit, les prédispositions génétiques, et la contraction antérieure de pneumopathies peuvent également être à l’origine de cette forme de cancer [57].
Symptomatologie du cancer du poumon :
Les symptômes liés au développement d’un cancer du poumon sont relativement nombreux et diffèrent selon le sous-type de cancer du poumon développé par l’individu mais l’on peut néanmoins constater un affaiblissement de l’état général de l’individu [58]. Les quatre premiers symptômes en termes de fréquences sont une toux persistante (74%), une perte de poids (68%), une dyspnée (difficulté respiratoire ou essoufflement) (58%) et des douleurs thoraciques (sensation d’oppression) (49%), symptômes qui handicapent fortement le patient [58, 59]. L’hémoptysie, soit le rejet de sang oxygéné, après un effort de toux est également un symptôme typique du carcinome épidermoïde, un sous-type de cancer du poumon, décrit plus loin [60]. De nombreux patients présentent fréquemment une pneumonie, sous-jacente au cancer en tant que tel [60, 61]. Les symptômes décrits plus haut peuvent être attribuables à d’autres maladie du système respiratoire, en plus de ne pas être alertant pour certains, d’où la difficulté à diagnostiquer le cancer du poumon dans ses stades les plus précoces souvent plus facilement traitables.
Classification du cancer du poumon :
Le cancer du poumon est classiquement subdivisé en deux types majeurs soit, le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) et le cancer du poumon non-à-petites cellules (CPNPC) eux même sous divisés en plusieurs sous-catégories [57, 62]. La classification de ces deux grands types repose sur des critères histologiques, soit la taille et l’aspect des cellules cancéreuses observées lors d’un diagnostic, des critères cliniques et des caractéristiques neuroendocrines. Dans les sous-sections suivantes, nous mettrons l’accent sur le cancer du poumon non-à-petites cellules, catégorie sur laquelle a été mené le projet de recherche présenté dans ce mémoire.
Le cancer du poumon à petites cellules :
Entre 15 et 20 % des cas de cancer de poumon diagnostiqués sont des cancers du poumon dits « à petites cellules » [63]. Il s’agit de la catégorie de cancer du poumon la plus agressive, diagnostiquée le plus souvent à un stade métastatique, et d’évolution plus rapide que son homologue non-à petitescellules [64]. Il est également associé à une mauvaise réponse au traitement de chimiothérapie et à un mauvais pronostic [65]. L’origine de ce cancer est neuroendocrine puisque les alvéoles pulmonaires présentent des granules neurosécrétoires chargés de neuro-hormones. Les cellules cancéreuses de cette catégorie, rondes ou ovales, présentent des contours irréguliers, une petite taille et un cytoplasme peu abondant [62, 66]. La chromatine nucléaire apparaît granuleuse et les nuclei, sont à peine visibles, voir absents [66]. Les tumeurs relatives à cette catégorie, souvent nécrotiques et mal délimitées, sont localisées le plus souvent au sein des voies aériennes proximales et il est rare d’en retrouver à l’intérieur même des bronches [67].
Le cancer du poumon non-à-petites cellules :
La très large majorité des cas de cancer du poumon diagnostiqués, soit entre 75 et 80 % sont imputables au cancer du poumon dit non-à-petites cellules [68]. Il s’agit d’un groupe hétérogène, au contraire du CPPC. Son évolution est plus lente. Il est classifié en trois sous-types : l’adénocarcinome du poumon, le carcinome à grandes cellules (non-différencié) et le carcinome épidermoïde décrits ci-après [57].
L’adénocarcinome du poumon :
L’adénocarcinome du poumon est un cancer du poumon épithélial d’origine glandulaire, c’est-à-dire capable de sécréter des mucines [67]. Il est le sous-type de cancer de poumon, toutes catégories confondues, le plus couramment diagnostiqué, y compris chez les individus non-fumeurs [69, 70]. Les tumeurs associées à cette catégorie, bien délimitées, sont plutôt périphériques et localisées à un niveau sous-pleural. Histologiquement hétérogène, l’adénocarcinome du poumon peut être bronchoalvéolaire, solide, acinaire ou papillaire bien que cette classification soit discutée [71, 72]. Les cellules propres à cette catégorie sont organisées en papilles ou en acini. Elles sont bien délimitées et leur cytoplasme est relativement abondant, clair ou granuleux. La chromatine nucléaire apparait également granuleuse [67].
Le carcinome à grandes cellules :
Il s’agit du sous-type de CPNPC le moins différencié mais également le moins répandu, toutes catégories de cancer du poumon confondues [73]. Les cellules cancéreuses, bien que de grande taille, ne présentent pas de caractéristiques cytologiques spécifiques. Aussi, le carcinome à grandes cellules est diagnostiqué par discrimination des autres sous-types [74, 75]. La majorité des tumeurs associées à cette catégorie est périphérique et volumineuse [67].
Le carcinome épidermoïde :
Il s’agit de la catégorie typiquement diagnostiquée chez les fumeurs [76]. Les cellules cancéreuses peuvent être papillaires, claires, petites et rondes [71]. Elles présentent une différenciation malpighienne. Les tumeurs sont localisées à l’intérieur des grosses bronches ainsi que dans leur revêtement [67].
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Table des matières
CHAPITRE 1 : INTRODUCTION
SECTION I : ÉTAT DES CONNAISSANCES SUR LE CANCER DU POUMON :
1 Notions de base sur le cancer : cycle cellulaire et apoptose
1.1 Généralités sur le cancer
1.2 Notions de base sur le cycle cellulaire et dérèglements associés au cancer
1.3 Notion de base sur l’apoptose et dérèglements associés au cancer
2 Le cancer du poumon
2.1 Données statistiques
2.2 Symptomatologie du cancer du poumon
2.3 Classification du cancer du poumon
2.3.1 Le cancer du poumon à petites cellules
2.3.2 Le cancer du poumon non-à-petites cellules
2.3.2.1 L’adénocarcinome du poumon
2.3.2.2 Le carcinome à grandes cellules
2.3.2.3 Le carcinome épidermoïde
2.4 Altérations moléculaires et génétiques relatives au cancer du poumon
2.4.1 Les oncogènes et les voies de stimulation de la croissance
2.4.1.1 La signalisation via le récepteur au facteur de croissance épidermique
2.4.1.2 La voie de signalisation RAS/RAF/MEK/MAPK
2.4.1.3 Le gène MYC
2.4.1.4 La protéine de fusion EML4-ALK
2.4.1.5 La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR
2.4.1.6 Les oncogènes SOX2 et NKX2-1
2.4.2 Les gènes suppresseurs de tumeurs et les voies d’inhibition de la croissance
2.4.2.1 La voie de signalisation P53
2.4.2.2 La voie de signalisation CDKN2A/RB
2.4.2.3 Les gènes FHIT, RASSF1A, SEMA3B et TUSC2
2.4.2.4 Le gène STK11
2.4.3 La stimulation de l’angiogenèse
2.4.4 L’activation de la télomérase
2.5 Stratégies thérapeutiques actuelles de traitement du CPNPC
2.5.1 La chirurgie
2.5.2 La radiothérapie
2.5.3 La chimiothérapie
2.5.3.1 Classification des agents anticancéreux
2.5.3.2 Agents anticancéreux usuels et potentiel des produits naturels en chimiothérapie
du CPNPC
2.5.3.3 La thérapie ciblée
SECTION II ÉTUDE DE SAM68 DANS DIVERS PROCESSUS BIOLOGIQUES ET
IMPLICATIONS SUBSÉQUENTES DANS LE CANCER CHEZ L’HOMME
1 Généralités concernant SAM68
1.1 Affiliation de la protéine
1.2 Localisation subcellulaire
1.3 Structure de SAM68, et modifications post-traductionnelles associées
2 Rôles de SAM68 dans divers processus biologiques
2.1 SAM68 : mitose et régulation du cycle cellulaire
2.2 SAM68 et mortalité cellulaire: apoptose et survie cellulaire
2.3 Régulation des fonctions de SAM68 par les différentes modifications posttraductionnelles affectant la protéine
2.3.1 Régulation des fonctions de SAM68 par tyrosine-phosphorylation
2.3.2 Régulation des fonctions de SAM68 par sérine et thréonine phosphorylation
2.3.3 Régulation des fonctions de SAM68 par méthylation
2.3.4 Régulation des fonctions de SAM68 par acétylation et sumoylation
3 Implication de SAM68 dans le cancer chez l’Homme
3.1 Rôles de SAM68 dans le cas du cancer de la prostate
3.2 Rôles de SAM68 dans le cancer du sein
3.3 Rôles de SAM68 dans les leucémies et carcinomes thyroïdiens
3.4 Rôles de SAM68 dans le cancer du poumon non-à-petites cellules
CHAPITRE 2 PROBLÉMATIQUE ET HYPOTHÈSE DU MÉMOIRE
CHAPITRE 3 ANTITUMOR ACTIVITY OF HELLEBORUS CAUCASICUS ENRICHED EXTRACT
AGAINST LUNG CANCER AND STUDY OF MECHANISM OF ACTION
RÉSUMÉ:
Antitumor activity of Helleborus caucasicus enriched extract against lung cancer and study of mechanism of action
KEYWORDS
ABSTRACT
INTRODUCTION
MATERIALS AND METHODS
Extraction procedure
Cell culture
Cytotoxicity assay
Cell cycle distribution analysis by flow cytometry
Cell viability assay
Flow cytometric assessment of cell death using Annexin V-FITC assay
Morphological cell assessment by hematoxylin and eosin staining
RNA extraction, total RNA quantification and transcriptome analysis
In vivo drug antitumoral activity and toxicity study
Statistical analysis
RESULTS AND DISCUSSION
Evaluation of cytotoxic activity of H. caucasicus enriched extract against normal and lung
cancer cell lines
Evaluation of the mechanism of action of the H. caucasicus enriched extract on A549
human lung adenocarcinoma cells
Effect of H. caucasicus enriched extract on the cell cycle distribution
A549 cell death assessment
Effect of the H. caucasicus enriched extract on the transcriptome of A549 cells
Antitumor activity of the H. caucasicus enriched extract against Lewis lung cancer bearing
mice
CONCLUSION
REFERENCES
CHAPITRE 4 ÉVALUATION DE L’EFFET DE L’EXTRAIT SUR L’EXPRESSION ET LA
LOCALISATION SUBCELLULAIRE DE SAM68, SOUS SA FORME NATIVE
1 Introduction
2 Matériels et Méthodes
2.1 Anticorps primaires et secondaires
2.2 Lignée utilisée et culture cellulaire
2.3 Stimulation des A549 et évaluation de l’effet de l’extrait sur l’expression de la forme
native de SAM68 par immunobuvardage de type Western:
2.4 Stimulation des A549 et évaluation de l’effet de l’extrait sur la localisation subcellulaire
de la forme native de SAM68 par immunobuvardage de type Western:
2.5 Contrôle des charges par évaluation des niveaux de β-Actine après détachement des
anticorps des membranes
3 Résultats
3.1 Évaluation de l’effet de l’extrait sur l’expression de la forme native de SAM68 par
immunobuvardage de type Western dans un modèle de lignée cellulaire d’adénocarcinome pulmonaire humain
3.2 Évaluation de l’effet de l’extrait sur la localisation subcellulaire de la forme native de
SAM68 par immunobuvardage de type Western dans un modèle de lignée cellulaire
d’adénocarcinome pulmonaire humain
4 Discussion
CHAPITRE 5 DISCUSSION ET PERSPECTIVES GÉNÉRALES DU PROJET
CONCLUSION GÉNÉRALE
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