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Le cancer colorectal
Incidence et mortalité
La France fait partie des pays pour lesquels le risque de cancer du colorectal (CCR) est élevé avec plus de 42 000 nouveaux cas estimés en 2012. En France, le cancer colorectal se situe, tous sexes confondus, au troisième rang des cancers les plus fréquents. Chez l’homme, il se place au troisième rang (derrière celui de la prostate et du poumon) en termes d’incidence et au deuxième rang (derrière le cancer du poumon) en termes de mortalité. Chez la femme, il se situe au deuxième rang (derrière le cancer du sein) en termes d’incidence et au troisième rang (derrière le cancer du sein et du poumon) en termes de mortalité (INCa, 2013 www.ecancer.fr). Il survient en grande majorité chez les personnes âgées de 50 ans et plus. D’après les estimations, le nombre de cancers colorectaux devrait augmenter dans les prochaines années pour atteindre 45 000 nouveaux cas annuels en 2020. Au niveau mondial, le cancer colorectal se situe au troisième rang en termes d’incidence avec 1.4 millions de nouveaux cas par an et au quatrième rang en termes de mortalité avec 800 000 décès par an (Globocan 2012 www.globocan.iarc.fr).
L’incidence ne varie pas de façon significative ces dernières années contrairement à la mortalité qui diminue depuis les années 1980 notamment grâce à un dépistage plus précoce (Mandel et al. 2000) et aux progrès thérapeutiques avec l’arrivée de la chimiothérapie et, plus récemment, des thérapies ciblées (Peeters and Price 2012).
Anatomie du côlon
Le côlon ou gros intestin mesure en moyenne 1,5 m pour un diamètre moyen de 7 cm. Il forme un cadre autour de l’intestin grêle, en bordure de la cavité abdominale. Son rôle est de terminer la digestion, de récupérer l’eau du chyme intestinal et d’évacuer les déchets résiduels vers le rectum. Le côlon se divise en plusieurs segments : le côlon ascendant ou droit ; le côlon transverse ; le côlon descendant ou gauche ; le côlon sigmoïde (Figure 2).
Un cancer peut se développer dans n’importe quelle portion du côlon. Néanmoins, dans plus de la moitié des cas, le cancer touche le côlon sigmoïde. La paroi du côlon est constituée de quatre couches différentes qui se superposent (figure 3) :
➤ La muqueuse (couche la plus interne) : le côlon n’a pas de villosités mais uniquement des cryptes ou glandes dites « de Lieberkuhn » (cellules caliciformes, majoritaires et entérocytes) qui constituent l’unité fonctionnelle du côlon.
➤ La sous-muqueuse : tissu conjonctif vascularisé, réseau de nerfs sympathiques.
➤ La musculeuse (deux couches de muscles) : elle comprend une couche circulaire interne et une couche longitudinale externe, constituées de cellules musculaires lisses. Entre ces deux couches, on observe des plexus nerveux, les plexus d’Auerbach, responsables de l’innervation végétative du tube digestif.
➤ La couche séreuse (couche externe) : au niveau du côlon, la sous-séreuse correspond à un tissu adipeux et vascularisé, bordé de la séreuse (péritoine) en périphérie. Au niveau du moyen et du bas rectum, il n’existe pas à proprement parler de séreuse (pas de péritoine). Le tissu adipeux périrectal audelà de la musculeuse est nommé mésorectum.
L’homéostasie de l’épithélium colique est basée sur un renouvellement rapide et constant de la monocouche épithéliale. A partir des cellules souches, les cellules vont proliférer et se différencier tout en remontant le long de la glande, puis vont être exfoliées en haut. On parle de turn-over cellulaire. La durée du turnover cellulaire intestinal est de 2 à 7 jours (Crosnier et al. 2006). La prolifération anarchique de cellules peut aboutir à la formation d’un cancer colorectal. La première anomalie décelable sera les lésions pré-néoplasiques qui pourront évoluer vers un adénome puis un adénocarcinome qui constituent la plupart de cancers colorectaux.
Facteurs de risque
L’âge
Le cancer colorectal est un cancer dont la fréquence augmente avec l’âge. Il est ainsi rarement diagnostiqué avant 45 ans. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 70 ans.
Les habitudes de vie
Le cancer colorectal semble être associé à un régime alimentaire pauvre en fibres ainsi qu’à une consommation importante de viande rouge, de charcuterie, de graisses animales et de boissons alcoolisées (Shaukat et al. 2017). Le tabagisme augmente modérément mais significativement le risque de cancer colorectal, surtout lorsqu’il est important et dure depuis longtemps (Hooker et al. 2008). Enfin, la sédentarité et le surpoids sont deux facteurs de risque identifiés ; à l’inverse, une activité physique régulière est un facteur protecteur. Les risques de développer un cancer du côlon auxquels sont exposés des sujets ayant une forte activité physique sont de 18 % et 20 % inférieurs, respectivement chez l’homme et la femme, à ceux dont l’activité physique est minimale. Cette corrélation n’est pas retrouvée dans le cas du cancer du rectum (Samad et al. 2005).
L’exposition à des polluants et à des substances chimiques
Une corrélation a été observée entre l’exposition prolongée à l’amiante et la survenue de cancer colorectal (Paris et al. 2017).
Les facteurs individuels
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), comme la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, augmentent le risque de cancer, notamment lorsqu’elles évoluent depuis plus de 10 ans (Bernstein et al. 2001). Les femmes ayant été atteintes d’un cancer du sein, de l’ovaire ou de l’utérus ont également un sur-risque modéré de développer un nouveau cancer au niveau du côlon ou du rectum (Lu et al. 2001).
Les facteurs familiaux et génétiques
Le risque d’avoir un cancer colorectal est plus élevé lorsqu’un ou plusieurs parents du premier degré ont déjà été atteints par la maladie, notamment avant l’âge de 50 ans (Jasperson et al. 2010). Selon l’Institut de veille sanitaire (InVS), les cancers colorectaux héréditaires représentent moins de 5 % des cas, et surviennent principalement avant 40 ans, plus particulièrement au niveau du côlon droit (Steinke et al. 2013).
Deux formes familiales, liées à des mutations génétiques spécifiques, sont identifiées :
• La polypose recto-colique familiale (Familial adenomatous polyposis), maladie associée à la mutation du gène APC, gène suppresseur de tumeur, sur le bras long du chromosome 5. Cette mutation est responsable de l’apparition de centaines de polypes à l’âge adulte (Powell et al. 1993).
• Le syndrome de Lynch, ou cancer héréditaire du côlon sans polypose (HNPCC, Hereditary non polyposis colon cancer), caractérisé par des mutations dans les gènes impliqués dans le système de réparation des mésappariements de l’ADN (famille des gènes MMR). Ces mutations entraînent des accumulations d’insertions/délétions qui peuvent être sur des gènes pro-oncogéniques ou suppresseurs de tumeurs. Cette maladie se caractérise par des tumeurs colorectales précoces mais aussi moins fréquemment par des cancers de l’intestin grêle, de l’endomètre, de l’ovaire, des voies urinaires, de l’estomac et des voies biliaires (Lynch and Smyrk 1996).
Symptômes, dépistage et diagnostic
Les cancers colorectaux se développent souvent en silence, sans provoquer de symptôme particulier. Ils peuvent rester longtemps imperceptibles. Néanmoins, certains signes peuvent être révélateurs d’un cancer :
• Les troubles persistants ou soudains du transit intestinal : constipation soudaine ou qui s’aggrave, diarrhée sui se prolonge, augmentation du volume abdominal, selles plus étroites que d’habitude, des vomissements etc…
• Des saignements et douleurs, crampes
• Les symptômes plus rares : glaires émises par l’anus, anémie .
Depuis mai 2015, le dépistage organisé du cancer colorectal consiste en la réalisation d’un test immunologique appelé FIT (faecal immunology test), rapide et indolore à effectuer chez soi. Le prélèvement sera ensuite envoyé en laboratoire pour être analysé. Le test immunologique repose sur la détection de l’hémoglobine humaine grâce à l’utilisation d’anticorps mono ou poly-clonaux spécifiques de la globine (Barrows 1978). La méthode présente un certain nombre d’avantages : elle est sélective d’un saignement d’origine colorectale et humaine, s’affranchit de contraintes alimentaires et permet une lecture automatisée. Si le résultat de ce test est positif, une coloscopie sera alors prescrite. La coloscopie constitue l’examen de référence pour visualiser l’intérieur de l’intestin. Il permet aussi de déceler et retirer d’éventuels polypes avant qu’ils n’évoluent en cancer. Si la paroi du côlon présente des irrégularités, une biopsie sera effectuée. Seul l’examen anatomopathologique permet de conclure de façon définitive si les lésions prélevées sont cancéreuses ou non. Dans le cas où un cancer est diagnostiqué, l’examen des cellules et des tissus prélevés aura pour objectif de préciser le type de cancer dont il s’agit ainsi que de déterminer l’atteinte des couches de la paroi du côlon ou du rectum où les cellules cancéreuses se sont développées. Cela donne une première indication sur l’étendue de la maladie et contribue à définir le stade du cancer.
La carcinogénèse colorectale
Les cellules de la muqueuse digestive, et en particulier les cellules de la muqueuse colorectale, ont un taux de prolifération élevé aboutissant au renouvellement de l’épithélium en 3 à 6 jours. Plusieurs milliards de cellules sont ainsi renouvelées, ce qui représente autant de divisions cellulaires, de réplication de l’ADN, et donc d’erreurs de réplications réparées, ou non, par des systèmes multiples en général très efficaces. Ces anomalies de réplication sont en général sans conséquences. Cependant, lorsqu’elles touchent des gènes importants dans le contrôle du fonctionnement cellulaire, elles peuvent être le point de départ d’un processus de carcinogénèse. La carcinogenèse colorectale résulte de l’acquisition par les cellules de l’épithélium colorectal d’anomalies génétiques aboutissant à une dérégulation de la prolifération et de la mobilité/invasivité des cellules (Kinzler et Vogelstein 1996; Jones et Baylin 2002). Ces anomalies génétiques sont acquises de façon progressive, ce qui a permis de définir des séquences d’apparition de mutations.
Génétique et cancer du côlon
Classiquement, il a été identifié trois voies initiatrices de la cancérogénèse colorectale.
L’instabilité chromosomique : cancers LOH+
C’est le mécanisme moléculaire de cancérogenèse le plus fréquent dans le cancer colorectal : il concerne 80 à 85% des cancers colorectaux sporadiques et il est observé de façon prononcée au cours de la PAF (Lengauer et al. 1998). Ces cancers sont appelés LOH+ (Loss of Heterozygoty) ou MSS (Microsatellite Stability) ou CIN (Chromosomal Instability). Les cellules cancéreuses ont un contenu anormalement élevé en ADN (hyperploïdie), des pertes chromosomiques fréquentes (17p, 18q et 5q) et des mutations fréquentes des gènes APC, p53 et K-RAS (Fearon et Vogelstein 1990 ; Baker et al. 1989). Plus récemment, plusieurs études ont décrit des mutations dans le domaine exonucléase de l’ADN ploymérase ε (The Cancer Genome Atlas Network 2012). Le gène APC est un gène suppresseur de tumeur garde barrière (Aoki et Taketo 2007). Sa mutation constitutionnelle est responsable de la PAF (Kinzler et Vogelstein 1996). La mutation de ce gène est précoce dans le développement du cancer colorectal : son inactivation entraîne une prolifération accrue des cellules de l’épithélium colique (Otori et al. 1998). La mutation du gène KRAS est elle aussi précoce dans la séquence adénomecancer. Il s’agit d’un oncogène et sa mutation activatrice entraîne une augmentation de l’activité cellulaire avec transformation d’une hyperprolifération des cellules épithéliales en adénome (Santini et al. 2008). Le gène suppresseur de tumeur TP53 code pour la protéine p53 dont le rôle est celui de « gardien du génome ». Elle bloque le cycle cellulaire, permettant la réparation des lésions de l’ADN, et induisant la mort cellulaire si les lésions n’ont pu être réparées (Lane 1992). Sa mutation inactivatrice est plus tardive dans le développement du cancer colorectal autorisant la survenue d’altérations génétiques multiples (Leslie et al. 2002).
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Table des matières
INTRODUCTION
CHAPITRE I : LE CANCER COLORECTAL
I. Incidence et mortalité
II. Anatomie du côlon
III. Facteurs de risque
1. L’âge
2. Les habitudes de vie
3. L’exposition à des polluants et à des substances chimiques
4. Les facteurs individuels
5. Les facteurs familiaux et génétiques
IV. Symptômes, dépistage et diagnostic
V. La carcinogénèse colorectale
1. Génétique et cancer du côlon
a. L’instabilité chromosomique : cancers LOH+
b. L’instabilité microsatellitaire
c. L’hyperméthylation des îlots CpG
2. Les voies moléculaires impliquées
a. Le gène APC ou la voie Wnt/β-caténine
b. Voie du TGF-β
c. Voie TP53
VI. Classification de la progression tumorale
CHAPITRE II : LES TRAITEMENTS DU CANCER COLORECTAL
I. La chirurgie
II. La chimiothérapie
1. 5-fluorouracile
2. Oxaliplatine
3. Irinotécan
III. Les thérapies ciblées
1. Les inhibiteurs du VEGF
2. Les inhibiteurs de l’EGFR
3. Combinaison anti-EGFR et anti-VEGF
IV. Immunothérapie
CHAPITRE III. L’ANGIOGENESE
I. Définition
II. L’angiogénèse tumorale
1. Découverte du lien angiogénèse/cancer
2. Croissance tumorale et transition angiogénique
3. Réseau vasculaire tumoral
4. Régulateurs de l’angiogénèse
CHAPITRE IV. LA REGULATION DE L’ANGIOGENESE
I. Le VEGF
II. Les récepteurs du VEGF
1. VEGFR-1
2. VEGFR-2
3. VEGFR-3
4. NRP-1 et NRP-2
III. Les autres médiateurs de l’angiogénèse
1. FGFR
2. PDGFR
3. Angiopoïetine et Tie-2
IV. Signalisation et régulation du VEGF
V. Thérapies anti-angiogéniques
1. Bevacizumab
2. Aflibercept
3. Régorafénib
4. Ramucirumab
5. Les marqueurs prédictifs de l’efficacité
CHAPITRE V. LA TRANSITION EPITHELIO-MESENCHYMATEUSE
I. Définition
II. EMT et cancers
III. Hétérogénéité tumorale
IV. Les facteurs de transcription impliqués
OBJECTIFS DES TRAVAUX
ARTICLE
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXES
