Soutenance mémoire
L’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
L’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
La glande thyroïde
La thyroïde est une glande exclusivement endocrine qui sécrète principalement les hormones thyroïdiennes iodées mais également la calcitonine, hormone anti-hypercalcémiante. D’un point de vue anatomique, la thyroïde est située dans la région cervicale crâniale. Elle est formée de deux lobes reliés entre eux par un isthme, ventralement aux premiers anneaux cartilagineux de la trachée. Chez la brebis adulte, la taille des lobes est d’environ quatre centimètres de long sur deux centimètres de large (28). La thyroïde possède une très riche vascularisation. D’un point de vue histologique (Cf. figure 1), elle est composée d’une capsule et d’un parenchyme glandulaire. Le parenchyme thyroïdien renferme de nombreuses vésicules. Elles sont sphériques et formées d’une assise de cellules limitant une cavité centrale remplie de colloïde formant l’espace vésiculaire, lieu de stockage des hormones thyroïdiennes (23). L’épithélium des vésicules comporte deux types de cellules. Les plus nombreuses, les cellules vésiculaires, cellules thyroïdiennes ou thyréocytes, participent activement à la synthèse des hormones thyroïdiennes. Les cellules paravésiculaires ou cellules claires ou cellules C, moins nombreuses, sécrètent la calcitonine.
Les hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes iodées, représentées par la figure 2, sont des hormones apolaires, synthétisées à partir de résidus tyrosine de la thyroglobuline (cf. Chap.1.3. Synthèse des hormones thyroïdiennes).La thyroïde sécrète principalement T4 (27). La conversion de T4 en T3 se produit dans de nombreux organes notamment le foie, grâce à une enzyme, la thyroxine-5’-désiodase qui réalise la 5’-monodésiodation de T4. Ainsi, 80 % de la T3 provient de la désiodation de la T4 et seulement 20 % provient de la synthèse thyroïdienne (25). Le fait que T3 soit la forme la plus active et que son origine soit principalement la conversion de T4 en T3 au niveau des tissus amène, à considérer T4 comme une pro-hormone (36). C’est ainsi que T4 est considérée comme la « forme circulante » et T3 comme la « forme active ».
La synthèse des hormones thyroïdiennes
La biosynthèse des hormones iodées thyroïdiennes s’effectue selon un processus particulier. Elle s’opère grâce à un support macromoléculaire représenté par une glycoprotéine : la thyroglobuline, qui joue à la fois un rôle dans l’utilisation des iodures et dans le stockage intra-vésiculaire des hormones thyroïdiennes. La synthèse de ces hormones implique une succession de phénomènes, dont le déroulement est complexe. De façon schématique, on peut dégager les étapes suivantes : – Concentration de l’iodure plasmatique : la thyroïde se comporte comme une véritable pompe à iodure concentrant dans la colloïde l’iodure plasmatique provenant de l’absorption intestinale de l’iode alimentaire. Les iodures du sang sont captés par les cellules folliculaires de la thyroïde par un mécanisme de transport actif qui met en jeu un cotransporteur Na+/I-. Ce cotransporteur fonctionne grâce à un gradient de Na+ entretenu par une pompe Na+/K+ ATP-ase. – Oxydation de l’iodure : elle s’effectue grâce à une enzyme, la péroxydase qui catalyse la formation de I+ ou I0 à partir d’iodure. – Organification de l’iode : elle correspond à l’incorporation de l’iode inorganique sur les radicaux tyrosyl de la thyroglobuline. Il y a formation d’iodothyronines , MIT et DIT (Mono-Iodothyrosine et Di-Iodothyrosine). Il se produit ensuite un couplage intramoléculaire des résidus de MIT et DIT, aboutissant à la formation de T3 et de T4 encore fixées à la thyroglobuline. – Protéolyse de la thyroglobuline : la stimulation physiologique ou expérimentale par la TSH provoque une endocytose de la colloïde par le pôle apical des cellules vésiculaires. Puis, sous l’influence d’enzymes diverses (protéases et peptidases) d’origine lysosomiale, se produit une « digestion » de la thyroglobuline. Il en résulte une libération intra cellulaire des iodothyrosines, d’iodopeptides et d’hormones thyroïdiennes iodées. T3 et T4 passent alors dans les capillaires sanguins et lymphatiques péri-vésiculaires et se lient aux protéines plasmatiques. Les autres sous-produits de la synthèse des hormones thyroïdiennes sont en majorité déshalogénés. L’iode libéré est réabsorbé par les cellules vésiculaires pour être réutilisé dans la colloïde.
1.4. Le catabolisme et l’élimination des hormones thyroïdiennes
Le catabolisme des hormones thyroïdiennes se déroule principalement dans le foie. Il se déroule en deux phases : la première dénature l’hormone et la prépare pour la deuxième phase, à savoir sa conjugaison avec des groupements glucuronate ou sulfate. Cette conjugaison, en augmentant l’hydrosolubilité des hormones thyroïdiennes, facilite l’élimination biliaire ou urinaire. Après l’élimination biliaire, les hormones thyroïdiennes conjuguées se retrouvent dans l’intestin pour être éliminées par voie fécale. Dans le tube digestif, une hydrolyse les libère des groupements glucuronate ou sulfate, 10 à 30 % des hormones éliminées peuvent ainsi être réabsorbés chez l’homme. Il existe d’autres voies métaboliques du catabolisme des hormones thyroïdiennes. La désamination oxydative puis la décarboxylation aboutit à l’élimination fécale et urinaire de dérivés acétiques (acide tri-iodoacétique (Triac) et tétra-iodoacétique (Tétrac)) d’une part, et de tri-iodothyronamine et de tétra-iodothyronamine d’autre part. Ces déchets du catabolisme peuvent subir une désiodation permettant à l’organisme de recycler l’iode. Il est important de souligner que ces mécanismes de catabolisme et d’élimination ne concernent que la forme libre des hormones, c’est-à-dire non liée aux protéines plasmatiques
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Le transport plasmatique des hormones thyroïdiennes |
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Table des matières
Table des matières
Table des illustrations
Liste des abréviations
INTRODUCTION
1. Les perturbateurs endocriniens
2. Les insecticides : un exemple de perturbateur de la fonction thyroïdienne
3. Les lacunes des études réglementaires
4. Les objectifs du programme de recherche sur l’étude de l’impact du fipronil sur la fonction thyroïdienne
CHAPITRE 1 : la fonction thyroïdienne
1. L’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien
1.1. La glande thyroïde
1.2. Les hormones thyroïdiennes
1.3. La synthèse des hormones thyroïdiennes
1.4. Le catabolisme et l’élimination des hormones thyroïdiennes
1.5. Les effets des hormones thyroïdiennes
1.6. La régulation de la sécrétion des hormones thyroïdiennes par l’axe hypothalamohypophysaire
2. Le transport plasmatique des hormones thyroïdiennes
2.1. Les protéines de transport
2.1.1. La Thyroxine-Binding Globulin (TBG)
2.1.2. La Transthyrétine ou Thyroxine Binding Prealbumin (TTR ou TBPA)
2.1.3. L’Albumine (Alb)
2.1.4. Les variations interspécifiques
2.2. Les paramètres de liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines plasmatiques
2.3. Manipulations pharmacologiques de la liaison des hormones thyroïdiennes aux protéines plasmatiques
2.4. Fraction libre et concentration en hormone libre : les bases de la confusion
2.4.1. Dans les conditions in vitro
2.4.2. Dans les conditions in vivo
CHAPITRE 2 : Réalisations expérimentales
1. Identification d’un inhibiteur compétitif
1.1. Matériels et méthodes
1.1.1. Méthodes analytiques
1.1.2. Protocole expérimental
1.1.2.1. Premier essai pilote : brebis non thyroïdectomisées
1.1.2.2. Deuxième essai pilote : brebis thyroïdectomisées
1.2. Résultats
1.2.1. Effets des inhibiteurs chez les brebis non thyroïdectomisées
1.2.2. Effets de la phénylbutazone chez les brebis thyroïdectomisées
1.3. Discussion
2. Approche in vitro : évaluation de la capacité de la phénylbutazone à déplacer les hormones thyroïdiennes de leurs sites de liaison aux protéines plasmatique
2.1. Protocole expérimental
2.2. Procédure expérimentale
2.2.1. Prélèvements sanguins et traitement des plasmas
2.2.2. Préparations des solutions plasmatiques de T3 avec ou sans phénylbutazone
2.2.3. Dialyse à l’équilibre
2.2.3.1. Procédure de dialyse à l’équilibre
2.2.3.2. Traitement des solutions de plasma et de tampon dialysés
2.2.3.3. Analyse des données
2.3. Résultats
2.4. Discussion
3. Approche in vivo : effet de l’administration phénylbutazone à des brebis thyroïdectomisées et supplémentées en hormones thyroïdiennes sur les concentrations hormonales plasmatiques
3.1. Matériels et méthodes
3.1.1. Animaux
3.1.2. Protocole expérimental
3.1.2.1. Profil nycthéméral des concentrations plasmatiques en hormones thyroïdiennes
3.1.2.2. Profil de décroissance des concentrations plasmatiques en hormones thyroïdiennes après la thyroïdectomie
3.1.2.3. Etude de compétition in vivo
3.1.3. Procédure expérimentale
3.1.3.1. Thyroïdectomie
3.1.3.2. Prélèvements sanguins, traitement des échantillons
3.1.3.3. Supplémentation et administration
3.1.3.4. Méthodes analytiques
3.1.3.5. Détermination de la clairance et du taux de production des hormones thyroïdiennes
3.1.3.6. Analyses statistiques des données
3.2. Résultats
3.2.1. Profil nycthéméral des concentrations en hormones thyroïdiennes
3.2.2. Clairance et taux de production des hormones thyroïdiennes
3.2.3. Profil de décroissance des concentrations en hormones thyroïdiennes après la thyroïdectomie
3.2.4. Etude de compétition in vivo
DISCUSSION
Références bibliographiques
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