L'APPLICATION DE L'OUTIL DE SYNTHÈSE À LA PRÉPARATION DE LA XÉNOVÉNINE

Xénovénine: intérêt et synthèse

La xénovénine possède des propriétés pharmacologiques intéressantes tel que décrit plus haut. La forme naturelle est cependant peu biodisponible et la forme non naturelle ne peut tout simplement pas être obtenue par extraction. Plusieurs méthodes ont donc été développées pour les synthétiser. Les méthodes diffèrent le plus souvent quant à la façon de contrôler les centres chiraux et d’installer les groupements méthyle et n-heptyle en position 3 et 5.
Par contre, on retrouve peu de variété pour la construction du squelette pyrrolizidine qui se fait souvent à la dernière étape. La cyclisation se fait soit par amination réductrice , soit par hydroamination . Il peut y avoir une mono- ou une bi-cyclisation selon la nature du substrat.

Xénovénine: synthèse par hydroamination

Il existe aussi des méthodes pour préparer la xénovénine qui n’utilisent pas l’amination réductrice pour former le cœur bicyclique. Certaines de ces méthodes ont recours à l’hydroamination pour l’étape de la cyclisation. Ces méthodes ont des avantages en commun avec celles qui utilisent l’amination réductrice, soit la possibilité d’utiliser des composés linéaires ou monocycliques plutôt que bicycliques et une haute sélectivité lors de la cyclisation pour obtenir des substituants cis. Les conditions de réactions sont cependant très différentes. Pour effectuer l’hydroamination, on utilise généralement un complexe organométallique contenant un métal du groupe des lanthanides comme catalyseur, Lors de certaines synthèses de la (+)-xénovénine (9a), l’hydroamination est suivie d’une hydrogénation catalytique pour réduire les groupements restants (i.e. les oléfines). Par exemple, Arredondo utilise l’hydroamination sur un allène (plutôt qu’un alcène) pour faciliter la cyclisation . La réaction génère le produit de cyclisation avec une oléfine en trop qui est ensuite réduite par hydrogénation catalytique. Jiang, quant à lui, utilise l’hydroamination sur un alcène conjugué avec un groupement thiényle pour faciliter la cyclisation . Cette réaction génère le produit de cyclisation avec un groupement thiényle qui est réduit par hydrogénation catalytique. Dans la méthode d’Arredondo (utilisation d’un allène), l’amine 25 est mise en ‘ présence du catalyseur 28 qui se complexe à l’azote et à l’allène. Il y a hydroamination et formation d’une amine cyclique à 5 membres. Le catalyseur 28 se complexe alors à cette nouvelle amine et à l’alcène restant pour former la pyrrolizidine 26 via une seconde hydroamination.

Couplages catalysés par le cuivre

Les couplages catalysés par le cuivre se retrouvent dans notre outil de synthèse et donc dans la méthode que nous proposons pour la préparation de la (-)-xénovénine. Le premier couplage permet de créer une liaison C-N de façon intramoléculaire et le second permet de créer une liaison C-Q de façon intermoléculaire. De nombreux travaux sont présentés ici dans le domaine des couplages catalysés par le cuivre. L’outil de synthèse est basé sur ces différents travaux. Il est cependant innovateur par sa combinaison de deux couplages au cuivre suivi d’un réarrangement de Claisen et par la nature de ses couplages (i.e. type de substrat).

Réarrangement de Claisen

Le réarrangement de Claisen a été découvert par Rainer Ludwig Claisen en 1912 . Il s’agit d’un réarrangement sigmatropique d’un allyvinyléther pour former un composé carbonylé y,c-insaturé . Le delta (~) représente une source d’énergie comme le chauffage conventionnel ou le chauffage par micro-ondes. Le réarrangement de Claisen est une réaction exothermique, mais l’énergie à fournir correspond à l’énergie d’activation nécessaire à l’alignement des orbitales impliquées . La force motrice de la réaction est la formation d’un carbonyle à partir d’un composé contenant seulement des oléfines. Un réarrangement sigmatropique consiste en une migration des électrons d’une liaison sigma dans un système TT. La numérotation de ce type de réarrangements se fait à partir du lien sigma qui est brisé, tel qu’illustré sur l’allyvinyléther . Il existe plusieurs variations du réarrangement de Claisen : l’aza-Claisen, le thio-Claisen et le Claisen aromatique .

Approche envisagée pour la synthèse optiquement pure de la (-)-xénovénine

Pour la synthèse optiquement pure de la (-)-xénovénine, nous proposons d’utiliser l’acide (S)-pyroglutamique comme substrat chiral . C’est de ce centre chiral que dépendront les autres centres chiraux créés. Nous proposons donc de réduire le groupement acide carboxylique en alcool primaire pour former la lactame hydroxyméthylée . La substitution de l’alcool primaire par un groupement iodure permettrait de former un seul énantiomère de la lactame iodométhylée . Nous avons déjà démontré la stratégie racémique par laquelle la lactame iodométhylée serait transformée en lactame propargylée et ultimement en diiodure vinylique . Nous comptons appliquer cette méthode à la synthèse énantiopure du diiodure vinylique . Par contre, la méthode devra être retravaillée puisqu’elle ne permet pas d’obtenir la lactame propargylée .

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Table des matières

CHAPITRE 1 :INTRODUCTION
1.1 Généralités sur les alcaloïdes
1.2 Xénovénine: intérêt et synthèse
1.2.1 Xénovénine: synthèse par amination réductrice
1.2.2 Xénovénine: synthèse par hydroamination
1.2.3 Xénovénine: retour sur les méthodes de synthèse
1.3 But du projet
CHAPITRE Il :GÉNÉRALITÉS SUR LA CHIMIE DU CUIVRE ET LE RÉARRANGEMENT DE CLAISEN
2.1 Généralités sur les réactions de couplage
2.2 Couplages catalysés par le cuivre
2.2.1 Formation de liens C-N
2.2.2 Formation de liens C-O
2.3 Réarrangement de Claisen
CHAPITRE III :L’APPLICATION DE L’OUTIL DE SYNTHÈSE À LA PRÉPARATION DE LA (-)-XÉNOVÉNINE
3.1 Préparation du diiodure vinylique 51
3.1.1 Préparation de la lactame propargylée 118 à partir du succin imide (120)
3.1.2 Préparation de la lactame propargylée 118 à partir de l’acide pent-4-énoïque (123)
3.1 .3 Préparation du diiodure vinylique 51 à partir de la lactame propargylée 118
3.1.4 Approche envisagée pour la synthèse optiquement pure de la (-)-xénovénine
3.2 lodovinylation intramoléculaire du diiodure vinylique 51 catalysée par le cuivre
3.3 Allyloxylation intermoléculaire du ~-iodoénamide 52 catalysée par le cuivre
CHAPITRE IV :CONCLUSIONS ET PROPOSITIONS À PROPOS DU PRÉSENT
PROJET
CHAPITRE V :PARTIE EXPÉRIMENTALE
5.1 Remarques générales
5.2 Modes opératoires
APPENDICE
SPECTRES RMN 1H ET 13C
RÉFÉRENCES