Soutenance mémoire
L’Angio-œdème bradykinique
L’Angio-œdème héréditaire de type I et II
Définitions L’angio-œdème héréditaire est une maladie rare et orpheline.
Définition d’une maladie rare et orpheline [25]: Une maladie rare est une affection touchant moins d’une personne sur 2000 selon le seuil admis en Europe. Pour la France, cela représente moins de 30 000 personnes atteintes d’une même maladie. On estime que 6 % à 8 % de la population mondiale serait concernée par ces maladies : 3 à 4 millions de personnes en France (soit une personne sur 20), près de 24 millions d’Européens et près de 27 millions d’Américains du Nord. On dénombre environ 7000 maladies rares dont 80 % sont d’origine génétique. Un grand nombre de ces pathologies sont aussi orphelines. Une maladie est dite orpheline quand il n’existe pas de traitement curatif adaptée pour soigner la maladie.Définition de l’angio-œdème héréditaire [4], [5]: Il s’agit d’une maladie d’origine génétique d’où le terme héréditaire : elle est associée à une anomalie sur le gène du C1-inhibiteur qui entraîne un déficit en C1-inhibiteur.Au départ, les chercheurs pensaient que le médiateur responsable de la formation de l’œdème était le C2 à activité kinine-like, mais aujourd’hui la plupart des chercheurs pensent que la bradykinine est le médiateur principal de l’œdème. Ces deux molécules augmentent la perméabilité vasculaire et favorisent ainsi la formation de l’œdème.
La pathologie touche aussi bien les filles que les garçons.
L’angio-œdème héréditaire de type I est plus fréquent, il représente environ 85 % des cas, alors que le type II représente environ 15 % des cas.
Le C1-inhibiteur
Le C1-inhibiteur ou inhibiteur de la fraction C1 du complément, est une protéine plasmatique appartenant à la famille des serpines. Les serpines ont pour fonction d’inhiber certaines enzymes appelées les sérines protéases (exemples : la kallicréine, la plasmine…). Il s’agit d’une glycoprotéine de 105 kDa7, et est formée d’une seule chaîne polypeptidique de 478 acides aminés. Il est synthétisé par le foie, les monocytes, les fibroblastes, les cellules endothéliales. Le C1-inhibiteur est une protéine clé dans l’organisme car il permet de contrôler plusieurs systèmes (Figure n°5):
la voie classique du complément : inactivation des protéines C1s et C1r avec C1q. Le C1-inhibiteur est le seul inhibiteur connu à ce jour de la fraction C1 du complément. la voie des kinines (système kallicréine-kinine) : inactivation du facteur Hageman, de la kallicréine plasmatique et de la plasmine. les systèmes de coagulation (le système contact ou la voie intrinsèque) et fibrinolyse : inactivation du facteur Hageman et de la plasmine.
Il inhibe fortement le facteur Hageman ainsi que modérément la kallicréine et la plasmine : il contrôle à 90% le facteur Hageman, entre 50-80% la kallicréine et à 20% la plasmine.
Le système du complément
la voie classique et rôle du C1-inhibiteur
La voie classique du complément : Le système du complément est un système multi-protéique faisant intervenir une trentaine de protéines appelées des composants. Le complément joue un rôle majeur dans la formation des réactions inflammatoires et constitue un des systèmes immunitaires majeurs de l’organisme. Il existe trois voies qui aboutissent à l’activation du complément: la voie classique, la voie alternative et la voie des lectines. Elles se rejoignent au niveau du composant C3 en un tronc commun terminal dont l’activation aboutit à la formation du complexe d’attaque membranaire (MAC) à action cytolytique.
Seule la voie classique est impliquée dans l’angio-œdème héréditaire.
La voie classique met en jeu des activateurs (complexes immuns : anticorps IgM ou IgG liés à un antigène, micro-organismes tels que les rétrovirus, polyanions liés à des cations, la plasmine) qui activent le système du complément en impliquant les composants C1, C2, C3 et C4. Le composant C1 est capable de s’activer spontanément. Ces composants sont présents dans le plasma sous formes inactives.
La première étape est initiée par la liaison du C1 à un activateur, ce qui active C1. Le C1 sérique ou C1qr2s2 est un complexe macromoléculaire constitué de C1q et de deux enzymes : les sérines protéases C1r et C1s. La fixation de C1q sur l’activateur induit un changement de forme du C1r provoquant son activation. Le C1r activé clive le C1s en une enzyme active, le C1s activé. Cette enzyme a deux substrats, les composants C4 et C2. C1s clive alors C4 en deux, libérant ainsi C4a et C4b. C4b se fixe sur C2 pour former C4b2 puis, l’enzyme C1s clive C4b2 en deux dissociant ainsi C2b à C4b2a. Le C4b2a est appelé aussi C3 convertase car il permet de transformer le C3 en une enzyme active le C3b par clivage du C3 en C3b et C3a. Une partie des C3b se fixe au C4b2a pour former le complexe tri-moléculaire : le C4b2a3b appelé également C5 convertase. Cette enzyme clive C5 provoquant la libération de C5a et C5b.
Les petits fragments C4a, C2b, C3a et C5a s’éloignent par diffusion. Le fragment C2b est clivé par la plasmine (voie de la fibrinolyse) en un peptide, la C2 kinine que l’on appelle également le C2 à activité kinine-like.
La séquence terminale de l’activation du complément implique le C5b, le C6, le C7, le C8 et le C9 qui interagissent de façon séquentielle (cascade enzymatique) pour aboutir à la formation du complexe d’attaque membranaire. Le complexe d’attaque membranaire est un pore cylindrique qui traverse la membrane cellulaire de la cellule cible de façon à la détruire par éclatement.
Le rôle du C1-inhibiteur : Dans la voie classique du complément, le C1-inhibiteur joue un rôle majeur puisqu’il inactive le premier composant de cette voie. Il se lie à C1r et C1s et les détache de C1q. Il limite ainsi le temps durant lequel C1s est capable de cliver C4 et C2. Il limite également l’auto-activation du C1 dans le plasma.
Le système kallicréine-kinine : la voie des kinines et rôle du C1-inhibiteur
La voie des kinines : Ce système a un rôle physiologique important car il est situé à la croisée de nombreux systèmes peptidiques et voies de signalisation : la cascade de la coagulation, les voies de la fibrinolyse, les voies du système du complément, les voies du système rénine-angiotensine.
Le système kallicréine-kinine est constitué de substrats (les kininogènes), d’enzymes (les kallicréines, les kininases) et de peptides vaso-actifs (les kinines).
Les kallicréines : Les kallicréines sont des sérines protéases, qui existent sous deux formes : la kallicréine plasmatique et les kallicréines tissulaires ou glandulaires.
La kallicréine plasmatique est synthétisée par le foie sous forme d’un précurseur inactif la pré-kallicréine. La pré-kallicréine est transformé en kallicréine plasmatique (forme active) par le facteur Hageman (appelé aussi facteur XII, facteur de la phase contact de la coagulation), par la plasmine (voie de la fibrinolyse) ou par des protéases endothéliales en présence de zinc. Puis, la kallicréine plasmatique hydrolyse le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) et libère ainsi la bradykinine.
Il existe quinze formes différentes de kallicréines tissulaires ou glandulaires. Elles sont synthétisées par différents organes ou glandes : le pancréas, les reins, l’intestin, le cerveau, les glandes sous-maxillaires et sudoripares. Comme la kallicréine plasmatique, elles sont synthétisées sous forme de précurseurs inactifs : les prokallicréines. Elles sont ensuite transformées en kallicréines tissulaires ou glandulaires (formes actives) par deux enzymes : la trypsine et la thermolysine. Puis, les kallicréines tissulaires ou glandulaires hydrolysent le kininogène de bas poids moléculaire (KBPM) et libère ainsi la LysBradykinine (ou appelée également kallidine). Elles hydrolysent également le KHPM.
La kallicréine plasmatique est inhibée par plusieurs molécules : le C1-inhibiteur (voies du complément), l’antithrombine III (voies de la coagulation) et l’α2-macroglobuline (voies de l’inflammation). Les kallicréines tissulaires ou glandulaires sont inhibées par une serpine : la kallistatine.
Les kininogènes :
Les kininogènes (KHPM et KBPM) sont des globulines d’origine hépatique. Elles sont composées de plusieurs centaines d’acides aminés, le KHPM contient 626 acides aminés et le KBPM en contient 409. Elles sont hydrolysées en kinines : la bradykinine (à partir du KHPM) et la kallidine (à partir du KBPM).
Les kininases : Les kinines (la bradykinine, la kallidine…) sont dégradées rapidement dans la circulation sanguine par des enzymes : les kininases. Il s’agit de métallo-protéases à zinc. Ces enzymes sont dites ubiquitaires car elles sont présentes dans les différents organes et liquides biologiques du corps humain. Elles permettent de réguler les concentrations de kinines. Les principales kininases sont :
l’enzyme de conversion de l’angiotensine (clive de nombreuses molécules dont la Bradykinine et transforme l’Angiotensine I inactive en Angiotensine II active), l’aminopeptidase P (clive la bradykinine), la carboxypeptidase N (dégrade 90% de la bradykinine), la carboxypeptidase M (clive la bradykinine et la LysBradykinine en DesARG9Bradykinine et en LysDesARG9Bradykinine qui sont de puissants agonistes du récepteur B1
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Classification des différents angio-œdèmes |
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Table des matières
Introduction
Partie 1 : la maladie
A. Généralités
I. Définition d’un angio-œdème
II. Classification des différents angio-œdèmes
1) L’angio-œdème histaminique
a) L’angio-œdème allergique
b) L’angio-œdème récurrent idiopathique
2) L’Angio-œdème bradykinique
3) L’angio-œdème sous anti-inflammatoires non stéroïdiens
4) L’Angio-œdème physique et cholinergique
5) Le syndrome de Gleich
6) La vascularite urticarienne hypocomplémentémique de MacDuffie ou syndrome de MacDuffi 20 B. L’Angio-œdème bradykinique
I. Définition
II. Historique
III. La bradykinine
1) Définition
2) La biosynthèse et la dégradation de la bradykinine
3) Les récepteurs de la bradykinine
4) Les effets biologiques de la bradykinine
IV. Classification
V. L’Angio-œdème héréditaire de type I et II
1) Définitions
2) Le C1-inhibiteur
a) Définition
b) Le système du complément : la voie classique et rôle du C1-inhibiteur
c) Le système kallicréine-kinine : la voie des kinines et rôle du C1-inhibiteur
d) Les systèmes de la coagulation (le système contact) et de la fibrinolyse et rôle du C1inhibiteur
3) La prévalence
4) La physiopathologie
5) Une origine génétique
6) Les symptômes
7) Au niveau biologique
7) Les facteurs déclenchants
8) Le traitement
VI. L’Angio-œdème héréditaire de type III
1) Définition
2) Au niveau biologique
3) Le traitement
VII. L’Angio-œdème acquis
1) Définition
2) Les symptômes
3) Au niveau biologique
4) Le traitement
VIII. L’Angio-œdème médicamenteux
1) Définition
2) Les symptômes
3) Le système Rénine-Angiotensine
4) Mode d’action des IEC
5) Mode d’action des SARTANS
6) Epidémiologie
7) Au niveau biologique
8) Le traitement
IX. La démarche diagnostique
Partie 2: les traitements et protocoles de soins pour l’angio-œdème héréditaire
A. Les médicaments
I. Historique
II. Les médicaments utilisés pour le traitement des crises aiguës
1) Le Bérinert®
a) Présentation
b) Indication
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Précaution d’emploi
f) Contre-indications
g) Grossesse et allaitement
h) Effets secondaires
2) Cinryze®
a) Présentation
b) Indication
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Précaution d’emploi
f) Contre-indications
g) Grossesse et allaitement
h) Effets secondaires
3) Le Ruconest®
a) Présentation
b) Indication
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Précaution d’emploi
f) Contre-indications
g) Grossesse et allaitement
h) Effets secondaires
4) Le Firazyr®
a) Présentation
b) Indication
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Contre-indications
f) Grossesse et allaitement
g) Effets secondaires
III. Les médicaments utilisés pour le traitement des crises modérées et en traitement de fond
1) L’Exacyl®
a) Présentation
b) Indications
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Précaution d’emploi
f) Contre-indications
g) Grossesse et allaitement
h) Effets secondaires
2) Le Danatrol®
a) Présentation
b) Indications
c) Propriétés pharmacologiques
d) Administration
e) Précaution d’emploi
f) Contre-indications
g) Interaction médicamenteuse
h) Grossesse et allaitement
i) Effets secondaires
IV. Les nouvelles molécules
1) Ecallantide
2) Cetor®
B. Les protocoles de soins
I. Traitement des crises chez l’adulte
1) Traitement des crises modérées
2) Traitement des crises sévères
3) Traitement de fond
II. Traitement des crises chez l’enfant
1) Traitement des crises modérées
2) Traitement des crises sévères
3) Traitement de fond
III. Traitement chez la femme enceinte
1) Traitement des crises modérées
2) Traitement des crises sévères
3) Traitement de fond
4) Traitement préventif pour l’accouchement
IV. Traitement prophylactique
1) Chez l’adulte
a) En cas d’intervention en urgence
b) En cas d’intervention programmée (non urgente) et soins dentaires
2) Chez l’enfant
a) En cas d’intervention urgente
b) En cas d’intervention programmée (non urgente) et soins dentaires
Partie 3 : les améliorations dans la prise en charge des patients atteints d’angio-œdèmes héréditaires
A. Au niveau national
I. Le plan national maladies rares 2011-2014
II. Le CREAK
III. Les associations de malades
1) AMSAO
2) HAEI
B. Au niveau du centre hospitalier du Mans (CHM)
I. Protocole thérapeutique et liste des patients traités au CHM
1) Le protocole thérapeutique
2) Le listing des patients traités au CHM
II. Questionnaire pour les patients
1) Le questionnaire destiné aux patients
a) Matériel et méthode
b) Résultats et discussion
2) L’éducation thérapeutique du patient (ETP)
III. Questionnaire pharmaciens
1) Le questionnaire destiné aux pharmaciens
a) Matériel et méthode
b) Résultats et discussion
2) La plaquette destinée aux pharmaciens
Conclusion
Annexes
Bibliographie
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