L’ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOÏETIQUES

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Principe et étapes de l’allo-CSH

L’allo-CSH consiste en une chimiothérapie dite de « conditionnement » qui précède la réinjection de CSH d’un donneur compatible, dont l’origine peut être triple : moelle osseuse (MO), cellules souches issues du sang périphérique (CSP), sang de cordon ombilical. Le principe est d’assurer une immunosuppression importante (grâce au conditionnement) puis de restaurer l’hématopoïèse en injectant des CSH.
La procédure d’allogreffe comporte plusieurs étapes, résumées dans la figure 4.
Ainsi, après réalisation d’un bilan de faisabilité tenant compte de l’état général du patient, de l’âge et/ou de l’existence de comorbidités (Score de Sorror ou HCT-CI « hematopoietic cell transplantation comorbidity index »)21,22, et de l’identification d’un donneur, vient l’étape du conditionnement précédant l’infusion du greffon, à J0. S’en suit une période d’aplasie (environ 3 à 5 semaines) puis la phase de prise de greffe. Cette dernière s’objective généralement dès J30, par la réalisation d’un chimérisme lymphocytaire, l’objectif étant l’obtention d’un chimérisme total donneur.
La dernière phase correspond à la reconstitution immunitaire post-greffe, qui peut également durer de quelques mois à plusieurs années en fonction du type de greffe et de donneur.

Aspects immunologiques de l’allogreffe

Le système HLA ou CMH

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), ou système HLA (en anglais : « Human Leukocyte Antigen ») chez l’homme, est le système de reconnaissance du « soi » et du « non soi ». Il a été découvert par le Pr Jean Dausset en 1958 6, qui a permis d’introduire la notion de « compatibilité HLA » entre donneur et receveur, cette dernière étant indispensable au succès d’une allogreffe 23. Le système HLA est contrôlé par un ensemble de gènes situés sur le bras court du chromosome 6 24,25, codant pour des molécules de surface impliquées dans la présentation des antigènes peptidiques aux lymphocytes T, via le récepteur de surface de ces derniers, le TCR. La région génique HLA contient environ 260 gènes, divisés en 3 groupes distincts :
– Les gènes de Classe I : classiques (HLA-A, HLA-B, HLA-C), non classiques (HLA-E, -F, -G).
– Les gènes de classe II : HLA- DRB1, 3, 4, 5, HLA-DQA1 et HLA-DP.
– Les gènes de classe III codant pour des protéines du complément et autres facteurs impliqués dans les mécanismes de l’inflammation (Facteur B, TNF…) (figure 5).

Allo réactivité et effet « GvL » ou « GvT »

La capacité des lymphocytes T à reconnaitre spécifiquement le « non-soi » est appelé le phénomène d’allo réactivité. L’effet du greffon contre la maladie, effet GvL, est l’objectif ultime de l’allo-CSH9. Il repose sur l’éradication des cellules leucémiques résiduelles du receveur par le système immunitaire du donneur médié par les lymphocytes T dits alloréactifs30. Ces derniers sont connus pour être aussi les principaux effecteurs de la GvHD. En effet, il a été démontré que l’inactivation ou la déplétion des lymphocytes T du greffon ou les greffes syngéniques31 s’accompagnait d’une diminution du taux de GvHD, mais aussi d’une diminution de la prise de greffe et d’une augmentation importante du taux de rechute32.
A l’inverse, la réinjection de lymphocytes du donneur (Donor Lymphocyte Infusion, DLI) chez des patients en rechute post-greffe a démontré un effet allogénique anti-leucémique en amplifiant ou déclenchant cet effet GvL, avec l’obtention de rémissions durables33.
Ainsi, les patients développant une GvH après une allogreffe de CSH présentent moins de rechute31,32. Néanmoins, l’effet GvL et la GvHD, bien qu’intimement liés, restent deux entités distinctes. En effet, la survenue de l’effet GvL n’est pas toujours corrélée à une GvHD, et des rémissions complètes ont pu être observées en l’absence de GvH 31,34. Cela laisse supposer l’existence de cibles antigéniques spécifiques des cellules tumorales non partagées avec les cellules saines ciblées par la GvHD35. Toutefois, cette distinction GvT/GvL- GvH reste encore débattue36 (Cf. Annexe 2).
Par ailleurs, certaines études ont porté leur intérêt sur le rôle des cellules NK (Natural killer) et le système KIR (Killer immunoglobulin-like receptor) 37, notamment en situation d’histo-compatibilité partielle38. A la différence des cellules T, l’alloréactivité médiée par les cellules NK repose sur la présence d’une incompatibilité mismatch entre les KIR du donneur et ses ligands, les molécules du CMH-I du receveur. Ces études ont ainsi montré que les lymphocytes NK du donneur, qui émergent après la prise de greffe, permettraient de délivrer un effet anti tumoral alloréactif puissant, notamment dans le cadre des LAM, de promouvoir la prise de greffe, tout en prévenant la survenue d’une GvHD38,39 (Cf. Annexe 3).

Complications les plus fréquentes de l’Allo-CSH

La greffe allogénique est à l’origine de nombreuses complications, précoces et tardives, associées à une morbi-mortalité importante.

Déficit immunitaire induit et infections

Le conditionnement induit chez le receveur un déficit immunitaire cellulaire et humoral transitoire (quelques mois) pouvant être responsable de complications infectieuses opportunistes (virales, fongiques, bactériennes multi-résistantes), suivant généralement 3 phases, décrites dans la figure 8. La reconstitution immunitaire, à partir des cellules souches du donneur peut être longue et se réaliser sur plusieurs années, exposant de manière prolongée le receveur à ce type de complications.
Des méthodes de prévention sont ainsi appliquées de manière systématique et peuvent dépendre des pratiques hospitalières locales (e.g antiviraux de type acyclovir, prévention de l’infection à pneumocystiis par BACTRIM, perfusion d’ig polyvalentes…). De nouvelles approches de thérapie cellulaires sont en cours de développement.

Les conflits immunologiques post-greffe (Cf. Annexe 4)

Le principe de la greffe allogénique, en dehors des greffes syngéniques, est basé sur une réaction immunologique, ou allo réactivité, entre certains effecteurs du greffon et les cellules ou tissus du receveur, même en situation de compatibilité HLA. Le degré d’allo réactivité varie principalement en fonction du degré d’histocompatibilité entre le receveur et le donneur. Cette interaction immunologique entre donneur et receveur peut se traduire par : (1) le rejet de greffe ou réaction de l’hôte contre le greffon, (2) la GvHD, et enfin par (3) l’effet « GvL » (décrit ci-dessus). L’objectif étant d’optimiser au maximum l’effet GvL, en limitant la GvHD.

Le rejet

Le rejet de greffe est rare (incidence entre 1 et 10%) en raison d’une importante immunosuppression induite par le conditionnement. Il survient lorsqu’il persiste des lymphocytes T du receveur après le conditionnement, capables de s’activer contre les cellules du donneur/greffon. Il se traduit par une absence de prise de greffe c’est-à-dire l’absence d’une reconstitution hématologique après allogreffe. Cet échec de prise de greffe peut être alors primaire (non prise de greffe initiale) ou secondaire (perte du greffon, initialement fonctionnel).Les facteurs de risque du rejet de greffe sont multiples, comprenant principalement le degré d’incompatibilités HLA, les greffes à partir d’USP (surtout si le nombre de cellules injectées est insuffisant) ou après conditionnement d’intensité réduite, les greffes T-déplétées, une infection virale intercurrente (par exemple, le CMV) et l’utilisation de traitements hémato-toxiques.

La maladie du greffon contre l’hôte

La GvHD (aigüe/chronique) est une complication majeure, responsable en grande partie de la morbi-mortalité associée à l’allogreffe de CSH. Elle survient chez environ 70% des patients. La GvHD résulte d’une réaction immunitaire allogénique médiée par les lymphocytes T alloréactifs du donneur qui sont dirigés contre les antigènes exprimés par les tissus et cellules du receveur. Selon Billingham41 , plusieurs critères sont requis pour que survienne une GvHD et cela pour tout type de greffe :
(1) Le greffon doit contenir des cellules immunocompétentes.
(2) Le receveur doit exprimer des ag tissulaires non retrouvés chez le donneur .
(3) Le receveur doit être dans l’impossibilité de produire une réponse immunitaire Capable d’éliminer les cellules du donneur.
Le facteur de risque majeur de la GvHD est le degré d’incompatibilités HLA. Il existe 2 types de GvHD décrites en fonction de leurs manifestations cliniques : la GvHD aigüe (aGvHD) et la GvHD chronique (cGvHD).

La GvHD aigüe

Elle survient classiquement dans les 100 premiers jours mais peut survenir plus tard après la greffe. Les organes cibles sont principalement la peau, le tube digestif, le foie.
Elle survient dans près de 30 à 40% des cas après une allogreffe HLA-identique intrafamiliale et dans environ 80% des cas après une allogreffe à partir d’un donneur non apparenté et avec une incompatibilité HLA. Elle est responsable d’environ 15 à 20% des décès après allogreffe42. La GvHD aigüe est la conséquence d’une réaction immunitaire allogénique dirigée contre les antigènes du receveur. Le conditionnement induit des dommages tissulaires non spécifiques entrainant la sécrétion de cytokines pro inflammatoires. Cela favorise alors la libération des antigènes du receveur et leur présentation par les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) dans les tissus périphériques, activant les lymphocytes T allo réactifs du Donneur.
Ces derniers vont alors proliférer et se différencier avant de migrer et détruire les tissus sains du receveur (Figure 9). La sévérité de l’aGvHD est évaluée selon les critères modifiés de Seattle Glucksberg et classée du grade I à IV (légère à très sévère)43–45 (Cf. Annexe 5 et 6).
La prophylaxie de la GvHD aiguë est primordiale et repose sur l’association de plusieurs immunosuppresseurs comme par exemple l’association d’un inhibiteur de la calcineurine au methotrexate (MTX), reconnue comme le Gold standard46. D’autres molécules sont actuellement en cours d’évaluation (maraviroc, cyclophosphamide post-tranplantation…). En cas de aGvHD de grade supérieur à 1, le traitement spécifique repose en 1ère ligne sur l’administration d’une corticothérapie systémique entre 1 et 2mg/kg47,48 +/- associée à un photothérapie extracorporelle. En cas de aGVHD cortico résitante, plusieurs options ont été étudiées (SAL, MTX faible dose, Mycophénolate Mofétil (MMF), anticorps anti-TNF alpha…), mais aucune n’a encore montré sa supériorité.

La GvHD chronique

La cGvHD survient classiquement au-delà des 100 premiers jours après la greffe et peut être précédée ou non par une aGvHD. Elle concerne 30-70% des survivants à long terme des allogreffes de CSH. La cGvHD est la principale cause de morbi-mortalité dans le suivi à long terme des allogreffés et peut affecter de manière très importante leur qualité de vie. Elle se complique souvent de manifestations infectieuses.
Plusieurs facteurs de risques ont été identifiés50 notamment : l’âge avancé du receveur, le type de donneur (HLA-non identique et donneur féminin pour un receveur masculin) et la source de CSH (CSP principalement).
La physiopathologie de la cGvHD est complexe, impliquant différents effecteurs immunologiques et des mécanismes d’inflammation chronique51.
Les manifestations cliniques sont très variables et peuvent rappeler celles observées au cours de certaines maladies auto-immunes (comme la sclérodermie, le syndrome de Goujerot-Sjögren, la cirrhose biliaire primitive…). Elle peut toucher tous les organes mais principalement la peau et la muqueuse buccale puis les yeux, le foie et le tractus gastro-intestinal et plus rarement, le poumon. La sévérité de la cGvHD est évaluée selon les critères de consensus du National Institutes of Health (NIH) et classée comme légère, modérée ou grave 52–54 (Cf. Annexe 7).
Le principe du traitement est basé sur l’immunosuppression (corticothérapie en 1ère ligne) et les traitements ciblés sur les atteintes d’organiques spécifiques avec des soins de support.

Autres complications

En dehors même des complications liées au déficit ou conflits immunitaires, la réalisation d’une greffe allogénique induit très fréquemment des complications liées à la « toxicité » propre à la procédure notamment au niveau des muqueuses orales (mucite), du foie (cytolyse et MVO) et du rein (Insuffisance rénale aigüe toxique et SHU). Nous développerons ici deux types de complications aigües, rares et potentiellement graves.

La microangiopathie thrombotique (MAT)

La MAT est une complication grave de l’allogreffe de CSH associé à un pronostic sombre dans les formes sévères (mortalité supérieure à 80%).
Elle est définie par la présence d’une anémie hémolytique mécanique, d’une thrombopénie périphérique et d’une atteinte d’organe(s) : rein, cerveau, cœur, tube digestif ou encore surrénale. Son incidence post greffe varie entre 0.5% et 64% 55.
Dans le cadre de l’allogreffe, les MAT observées s’apparentent généralement à un syndrome hémolytique et urémique (SHU) atypique avec donc, une souffrance rénale (cf. Annexe 8). La MAT est liée à l’activation e la voie alterne du complément mais la physiopathologie reste encore mal connue56.
Les principaux facteurs de risque sont : le type de conditionnement, l’utilisation de l’ICT et des inhibiteurs de calcineurine ou de mTOR, les infections intercurrentes virales (notamment le CMV, Adénovirus, parvovirus et la grippe) mais aussi fongiques57. Il faudra noter que l’incidence d’une MAT post-allogreffe est clairement majorée par la présence d’une GVH aigüe58.
Le principe du traitement repose sur le traitement du facteur déclenchant (GVHD, Infections) ou l’arrêt du ou des traitements en cause. D’autres traitements plus spécifiques peuvent être utilisés : les échanges plasmatiques et l’Eculizumab, un anticorps monoclonal, anti-C5.

La maladie veino-occlusive (MVO) du foie

La MVO ou Le syndrome d’obstruction sinusoïdale (SOS) est une complication généralement précoce et grave de l’allogreffe, survenant généralement au cours du premier mois après la greffe. Son incidence est de l’ordre de 10 à 15% mais peut être majorée en cas de la présence de facteurs de risque59.
Les facteurs de risque associés à la MVO les plus fréquemment retrouvés sont : le type de greffe (risque majoré en cas de greffe « génoidentique »), l’utilisation de chimiothérapie dont le métabolisme passe par la voie de conjugaison du glutathion (Busulfan seul ou associé au Cy), des antécédents d’atteinte hépatique ou pancréatique, une infection par le CMV mais également l’utilisation d’une nutrition parentérale60.
La MVO est liée à une atteinte au niveau des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques puis au niveau centro-lobulaire, entrainant une obstruction des sinusoïdes, une hypotension de la veine porte et une réduction du débit veineux hépatique.
Son diagnostic est essentiellement clinique. Le pronostic est généralement sombre dans les formes sévères, avec une mortalité de l’ordre de 80%59. (Cf Annexe 9 et 10).
Le Défibrotide61,62est actuellement le seul traitement spécifique approuvé dans le cas des formes sévères.

Les complications tardives

Les complications tardives sont généralement liées à l’intrication de plusieurs facteurs notamment la GVHD chronique, les défauts de reconstitution immunitaire post greffe et les effets à long terme des différents traitements utilisés au cours de l’allogreffe (chimiothérapies cytotoxiques et traitements immunosuppresseurs).
Ces complications sont diverses et peuvent avoir un impact majeur sur la qualité de vie du patient :
(1) le syndrome métabolique et les complications cardio-vasculaires.
(2) les complications pulmonaires non infectieuses de type bronchiolite oblitérante ou pneumopathie interstitielle diffuse.
(3) les complications hépatiques multifactorielles.
(4) les complications endocriniennes avec notamment l’hypothyroidie tardive ou l’insuffisance surrénalienne.
(5) l’hypogonadisme et infertilité.
(6) les complications osseuses comme l’ostéopénie et la nécrose avasculaire, et enfin.
(7) les cancers solides secondaires.
Au total, les progrès réalisés au cours de ces dernières décennies ont permis d’élargir l’accès et la faisabilité de l’allogreffe. Les patients ont donc une espérance de vie prolongée. Il est donc primordial d’optimiser le suivi post-greffe afin de leur assurer une qualité de vie acceptable, notamment par la prévention et la prise en charge spécifique et précoce de ces complications survenant à distance de la greffe.

Choix du donneur :

Le choix du donneur est primordial dans le bon déroulement d’une greffe allogénique de CSH. Il est basé sur la notion d’histocomptabilité entre le système HLA du receveur et du donneur. Le donneur « idéal » reste donc, en théorie, HLA compatible apparenté (frère ou sœur), communément appelé donneur « génoidentique ». Malheureusement, moins de 30% des patients ont un donneur HLA identique apparenté disponible. Depuis ces dernières décennies, des progrès ont été réalisés afin d’élargir l’accès à l’allogreffe et les greffes à partir de donneurs « alternatifs » ont été développées. (1) Les greffes à partir de donneurs volontaires, sains, non apparentés, inscrits sur les registres internationaux, idéalement HLA identiques (10/10) [greffe phénoidentique] ou avec une incompatibilité (9/10). La probabilité de trouver un donneur HLA identique non apparentés est de l’ordre de 70%63. Bien que les taux de survie (survie globale, survie sans rechute et mortalité non liée à la rechute) apparaissent comparables entre donneurs HLA identiques apparentés et non apparentés64,65, il faut noter que l’utilisation de donneurs HLA identiques non apparentés est associée à une morbidité et une incidence de GvHD aigüe et chronique plus élevée65.
(2) Les greffes à partir des unités de sang placentaire (USP), qui seront développées dans le paragraphe 7.3
(3) Et enfin, les greffes dites « haplo-identiques » à partir de donneurs HLA partiellement compatibles (5/10) apparentés (frères et sœurs, parents, enfants…). Ces donneurs ne partagent avec le patient qu’un haplotype et sont disponibles pour presque tous les patients. Cependant, l’utilisation de tels donneurs est associée à une allo réactivité bidirectionnelle importante (risque de rejet et GvHD). Pour éviter cela, de nouvelles stratégies se sont développées rendant possible la réalisation de ce type de greffe : l’utilisation de greffons T-déplétés ex vivo, le protocole GIAC comprenant notamment un traitement immunosuppresseur intense et enfin, l’utilisation du Cyclophosphamide post-greffe (Cy-PT)66.

Sources de greffon de CSH

Jusqu’à la fin des années 1980, la moelle osseuse était la principale source de cellules souches hématopoïétiques dans le cadre des allogreffes. Depuis, les progrès réalisés ont permis d’élargir l’accès à l’allogreffe grâce à de nouvelles sources de greffons, les cellules souches issues du sang périphérique et le sang de cordon ombilical, qui pallient le manque de donneurs intra-familiaux géno-identiques.

Moelle osseuse

Le prélèvement de moelle osseuse (PMO) est réglementé par un arrêté du 16 décembre 1998 du Code de la Santé Publique. Le PMO nécessite de multiples ponctions/aspirations à l’aide d’un trocard au niveau des crêtes iliaques postérieures. Il est réalisé sous anesthésie générale au bloc opératoire, nécessitant une hospitalisation de 48h. La qualité du prélèvement s’estime par la quantité de cellules nucléées totales (CNT) rapportée au poids du receveur (CNT/Kg), qui doit être entre 2 et 4 x 108 CNT/kg correspondant à 2.5-5 x 106 cellules CD34+/kg. Le volume de MO prélevé est limité à 20ml/kg du poids du donneur69. En raison des contraintes techniques de la procédure et des nombreuses limites du prélèvement (qualité parfois insuffisante du greffon, limitation de l’accès au bloc opératoire dans de nombreux centres et du volume de recueil) le PMO a progressivement été remplacé par le prélèvement de cellules souches périphériques par aphérèse.

Cellules souches périphériques

Les cellules souches issues du sang périphérique (CSP) par la technique d’aphérèse représentent à ce jour la source cellulaire la plus utilisée70. Pour cela, le donneur doit bénéficier au préalable d’un traitement de mobilisation par des facteurs de croissance. Ces derniers, comme le G-CSF (Granulocyte-Colony Stimuling Factor), permettent en effet de mobiliser les cellules souches résidant dans les « niches » hématopoïétiques de la moelle osseuse vers la circulation périphérique71. Les CSP peuvent ainsi être recueillies par une technique de cytaphérèse sur un appareil de tri cellulaire. Cette procédure permet une séparation des différents éléments figurés du sang sur la base de leurs propriétés physiques (taille, densité) dans un circuit extra-corporel72. Tout cela permet alors de collecter, chez la majorité des donneurs, une quantité de cellules CD34+ suffisante pour une allogreffe c’est-à-dire 4-8 x106 CD34+/kg à l’issue d’une ou deux aphérèses.

Sang de cordon ombilical ou unité de sang placentaire

Plus récemment, les unités de sang placentaire (USP) ont été utilisées comme source de CSH. Le sang placentaire circule dans les vaisseaux reliant le placenta à l’enfant. Il contient une faible proportion de CSH circulantes. Il peut être prélevé par ponction de la veine ombilicale chez une femme ayant accouché d’un enfant en bonne santé. La quantité minimale requise de CNT prélevée est de 3 x 107 cellules nucléées totales/kg. Le produit est ensuite « qualifié » et inscrit sur le registre national correspondant géré par l’agence de biomédecine.
Les avantages de leur utilisation sont leur disponibilité plus rapide et la possibilité qu’un plus haut degré de mismatch HLA soit toléré, avec moins de GVHD, en raison de l’immaturité du système immunitaire à la naissance avec des lymphocytes T moins allo-réactifs.
En revanche, l’utilisation de ces USP est associée à une prise de greffe plus lente et donc, par conséquent, une sortie d’aplasie plus tardive et un risque plus élevé d’infections et de mortalité sans rechute (NRM, non-relapse Mortality)73. Elle contre-indique également la réalisation ultérieure de DLI. Les greffes à partir d’USP sont également associées à un plus haut risque de non-prise de greffe voire de rejet. Les deux facteurs prédictifs du succès d’une allogreffe de sang placentaire sont le nombre de cellules nucléées et le degré de compatibilité HLA (au minimum, ≥ 4/6 HLA-A, -B et- DRB1) 74,75.

Evolution des différents types de conditionnements :

Le conditionnement est une étape indispensable dans le cadre de la procédure d’allogreffe et précède l’injection des cellules souches du donneur.
Depuis toujours, les principaux objectifs du conditionnement sont :
(1) de permettre au greffon de prendre sa place dans la moelle osseuse (MO) par son action myéloablative.
(2) d’éradiquer les cellules tumorales résiduelles par son action anti-tumorale .
(3) d’éviter le rejet de greffe en assurant une immunosuppression profonde chez l’hôte.
Le choix du conditionnement est complexe et primordial.
Il varie en fonction de nombreux critères : tout d’abord des critères liés au patient (âge, comorbidités , HCT-CI21,22), à leur maladie (type et statut de la maladie au moment de la greffe ,nombre et type de traitement reçus antérieurement), et puis des critères liés au type du donneur, le degré de compatibilité entre donneur et receveur, ainsi que le type de source cellulaire utilisé. L’une des limitations majeures de cette approche reste toutefois sa toxicité.
Au cours de ces dernières décennies de nombreuses avancées ont été réalisées afin d’élargir l’accessibilité à l’allogreffe, notamment aux patients plus âgés et/ou avec de nombreuses comorbidités, en réduisant l’intensité et la toxicité des régimes de conditionnement, préférant ainsi l’immunoablation à la myéloablation. Ainsi, en fonction de leur pouvoir myélotoxique et leurs propriétés immunomodulatrices, plusieurs types de conditionnements sont actuellement décrits76. On distingue les conditionnements myéloablatifs (MAC), d’intensité réduite (RIC) et non myéloablatifs (NMAC) et plus récemment, les conditionnements MA à toxicité réduite (MA-RTC). (Figure 13).

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Table des matières

L’ALLOGREFFE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOÏETIQUES
1. Définition
2. Historique
2.1. Les premiers essais chez l’Homme
2.2. Les premières séries
2.3. Développement des greffes non apparentées
3. Indications :
4. Principe et étapes de l’allo-CSH
5. Aspects immunologiques de l’allogreffe
5.1. Le système HLA ou CMH
5.2. Allo réactivité et effet « GvL » ou « GvT »
6. Complications les plus fréquentes de l’Allo-CSH
6.1. Déficit immunitaire induit et infections
6.2. Les conflits immunologiques post-greffe (Cf. Annexe 4)
6.2.1. Le rejet
6.2.2. La maladie du greffon contre l’hôte
6.2.2.1. La GvHD aigüe
6.2.2.2. La GvHD chronique
6.3. Autres complications
6.3.1. La microangiopathie thrombotique (MAT)
6.3.2. La maladie veino-occlusive (MVO) du foie
6.4. Les complications tardives
7. Choix du donneur :
8. Sources de greffon de CSH
8.1. Moelle osseuse
8.2. Cellules souches périphériques
8.3. Sang de cordon ombilical ou unité de sang placentaire
9. Evolution des différents types de conditionnements :
9.1. Conditionnement myéloablatif standard
9.2. Conditionnement non myélo-ablatif
9.3. Conditionnement à intensité réduite
9.4. Conditionnement Myéloablatif à toxicité réduite
10. Le Busulfan et pharmacocinétique (PK)
10.1. Structure chimique et mécanisme d’action
10.2. Effets indésirables et Toxicité
10.3. Utilisation du Busulfan en clinique
10.4. Pharmacocinétique
10.4.1. Absorption digestive
10.4.2. Distribution
10.4.3. Métabolisme et Elimination
10.4.4. Variabilité pharmacocinétique inter-individuelle
11. La fludarabine
12. Le Sérum anti-lymphocytaire
PROBLEMATIQUE DE NOTRE ETUDE :
RESULTATS
DISCUSSION et PERSPECTIVES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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