L’alginate de calcium : utilisation d’un hydrogel pour la formation de capsules à cœur liquide

Les hydrogels sont des réseaux à trois dimensions de polymères gonflés d’eau, qui peuvent être réticulés de manière chimique ou physique. Les caractéristiques notables et versatiles de ces gels en font des matériaux largement utilisés pour un grand nombre d’applications dans les secteurs des biotechnologies, du biomédical, de la pharmaceutique, de la cosmétique ou encore de l’agroalimentaire. Après avoir présenté les hydrogels, nous donnerons un aperçu de leurs propriétés remarquables puis présenterons des exemples d’applications biomédicales.

Généralités

Un hydrogel est un réseau à trois dimensions de polymère gonflé par une grande quantité d’eau. Leur classification se fait selon différents critères :
• La source du polymère : hydrogel naturel ou synthétique.
• La nature de la réticulation : hydrogel chimique ou physique.
• La nature du réseau polymérique : réseau homopolymérique ou copolymérique, réseau de polymères enchevêtrés.
• La charge de l’hydrogel.
• Leur durée de vie dans l’organisme : hydrogel dégradable ou non-dégradable.
• Les propriétés physiques : hydrogel conventionnel ou “intelligent”.

Dans les années 50, Wichterle et Lim ont travaillé sur des nouveaux biomatériaux pour une application en ophtalmologie. Les principales caractéristiques attendues de ces matériaux étaient d’être mous et avec une forme stable, avec une stabilité chimique et biochimique et très perméables aux nutriments solubles dans l’eau [Kopeček and Yang, 2007]. Sur la base de ce cahier des charges, Lim synthétisa en 1953 les premiers hydrogels par copolymérisation du 2-hydroxyéthyl méthacrylate (HEMA) avec l’éthylène diméthacrylate (EDMA). Ces polymères sont décrits dans la publication parue en 1960 dans Nature [Wichterle and Lim, 1960]. À la suite de ces travaux, Wichterle mit au point les premières lentilles de contact flexibles à base d’hydrogel, invention brevetée en 1968 [Wichterle, 1968]. C’est à cette même époque qu’ont démarré les recherches sur les hydrogels et leur utilisation dans de nombreuses applications biomédicales [Wichterle, 1978]. Ces différentes applications ont constitué le point de départ d’études poussées sur la relation entre la structure des hydrogels et leur biocompatibilité [Kopeček and Yang, 2007].

Depuis la formation du premier hydrogel synthétique par Wichterle et Lim [1960], la technologie des hydrogels a progressé dans un grand nombre d’applications industrielles, telles que l’industrie agroalimentaire [Chen et al., 1995], la pharmacie ou encore le biomédical [Kashyap et al., 2005]. Ils jouent désormais un rôle majeur dans l’ingénierie tissulaire [Lee and Mooney, 2001], dans les biosenseurs et l’immobilisation cellulaire [Jen et al., 1996] ou encore comme vecteurs de médicaments [Peppas, 2000]. Parmi ces applications, les systèmes de libération contrôlée de médicaments à base d’hydrogels sont devenus une secteur de recherche majeur, avec plusieurs produits commerciaux déjà développés [Peppas, 2000]. De plus, le développement d’un large spectre de monomères fonctionnels continue d’élargir la versatilité des hydrogels.

Qu’est-ce qu’un hydrogel ? 

Un hydrogel est un réseau polymérique hydrophile qui peut absorber en eau jusqu’à plusieurs milliers de fois sa masse sèche. Les hydrogels peuvent être stables chimiquement ou peuvent se dégrader et se dissoudre [Hoffman, 2002]. Les hydrogels sont dits “réversibles” ou “physiques” lorsque le réseau est un enchevêtrement de polymère tenu par des forces secondaires de type liaisons hydrogènes, ioniques ou hydrophobes. Les domaines de réticulation des gels physiques créent des inhomogénéités. Les chaînes de polymères libres représentent un réseau transitoire dans les gels physiques puisque les sites de réticulation ne sont pas permanents. Lorsqu’un polyélectrolyte est combiné à un ion multivalent de charge opposée, cela peut conduire à la formation d’un hydrogel physique dit “ionotropique”. L’alginate de calcium, que nous seront amené à décrire plus spécifiquement par la suite, est un exemple de ce type d’hydrogel. D’autre part, lorsque deux polyélectrolytes de charges opposées sont mélangés, ils peuvent gélifier ou précipiter en fonction de leur concentration, de la force ionique et du pH de la solution. Les produits de ce type de systèmes réticulés “physiquement” sont appelés coacervats complexes ou complexes polyélectrolytes. L’alginate peut par exemple former un coacervat complexe avec la polylysine. Les interactions dans les hydrogels physiques étant réversibles, il est possible de les défaire en jouant sur les conditions physiques telles que la force ionique, le pH, la température, en appliquant une contrainte mécanique ou encore en ajoutant un soluté spécifique qui entre en compétition avec l’agent réticulant [Hoffman, 2002].

Les hydrogels sont dits “permanents” ou “chimiques” lorsque leur réseau est réticulé de manière covalente. Les premiers hydrogels synthétiques de Wichterle and Lim [1960] étaient formés par la copolymérisation du monomère HEMA avec le monomère EGDMA . Comme les hydrogels physiques, les hydrogels chimiques ne sont pas homogènes. Ils contiennent généralement des régions peut gonflées par l’eau où la densité de réticulation est élevée. Ces régions appelées “clusters” sont dispersées parmi des régions à faible densité de réticulation très gonflées en eau. Dans certains cas, en fonction de la composition du solvant, de la température et de la concentration lors de la formation du gel, une séparation de phase peut avoir lieu, formant ainsi des cavités (ou macropores) remplis d’eau dans le gel. Dans les gels chimiques, les chaînes de polymères libres sont des “défauts” dans le réseau et ne contribuent pas à l’élasticité permanente du réseau [Hoffman, 2002].

Il existe un certain nombre de structures macromoléculaires possibles pour les hydrogels physiques et chimiques, incluant les suivantes : un réseau réticulé ou enchevêtré d’homopolymères linéaires, de copolymères linéaires et de copolymères à blocs ou branchés ; un complexe polyionion multivalent, polyion-polyion ou liaisons hydrogènes ; un réseau hydrophile stabilisé par des régions hydrophobes ; des réseaux inter-pénétrés (ou mélanges physiques). D’autres part, les hydrogels peuvent avoir différentes formes physiques, comme par exemple :
• Un solide mou (ex. lentilles de contact).
• Une poudre comprimée (ex. pilules ou capsules pour ingestion orale).
• Des microparticules (ex. vecteurs bioadhésifs ou traitement des plaies).
• Sous forme de revêtement (ex. sur les implants, sur les pilules ou capsules).
• Sous forme de membrane ou de feuille (ex. réservoir dans un patch de libération souscutanée, gels d’électrophorèse à 2D).
• Solide encapsulé (ex. pompe osmotique)
• Liquide (formant un gel par chauffage ou refroidissement).

Propriétés notables des hydrogels

Les hydrogels utilisés comme biomatériaux dans les biotechnologies nécessitent certaines propriétés physico-chimiques que l’on doit pouvoir caractériser et contrôler. Deux caractéristiques importantes sont la biocompatibilité [Augst et al., 2006] et les propriétés mécaniques [Anseth et al., 1996]. La perméabilité dans les hydrogels est également un paramètre nécessaire à étudier aux vues des applications potentielles d’encapsulation et de relargage [Hoffman, 2002; Lin and Metters, 2006]. Enfin, certains hydrogels dits “intelligents” voient leurs caractéristiques modifiées en réponse à un stimulus extérieur [Patel and Mequanint, 2011].

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Table des matières

Introduction générale
I L’alginate de calcium : utilisation d’un hydrogel pour la formation de capsules à cœur liquide
Introduction
1 Les hydrogels
1.1 Généralités
1.2 Qu’est-ce qu’un hydrogel ?
1.3 Propriétés notables des hydrogels
1.4 Exemples d’applications des hydrogels
1.4.1 Libération contrôlée de substances bioactives ou médicaments
1.4.2 Immobilisation cellulaire
1.4.3 Ingénierie tissulaire
1.4.4 Cosmétique
1.5 Conclusion
2 Encapsulation par un hydrogel
2.1 L’encapsulation
2.1.1 Concept et applications
2.1.2 Quelques techniques d’encapsulation
2.2 Technique originale de formation de capsules à membrane fine d’alginate
2.2.1 Capsule simple en régime goutte-à-goutte
a. Formation de la capsule
b. Matériaux
2.2.2 Capsule à double membrane en régime goutte-à-goutte
a. Dispositif expérimental : coextrusion à trois voies
b. Matériaux
c. Contrôle des épaisseurs
2.2.3 Capsules submillimétriques par fragmentation d’un jet composé
2.3 Premières applications des capsules
2.4 Conclusion
3 Transition sol-gel de l’alginate
3.1 La transition sol-gel
3.2 L’alginate : un polysaccharide naturel gélifiant
3.2.1 Présentation de l’alginate
3.2.2 Bref historique de l’alginate
3.2.3 Structure et propriétés de l’alginate
a. Structure chimique
b. Gélification
3.3 Stabilité du gel d’alginate en présence de sel
3.3.1 Dissolution du gel en présence d’un sel chélatant
3.3.2 Stabilité en présence d’un sel non chélatant
3.4 Stabilité d’une membrane d’alginate de calcium
3.4.1 Effet de la force ionique sur le temps de rupture
3.4.2 Effet de la taille de l’ion sur trupture
3.5 Conclusion
Conclusion de la première partie
II Encapsulation par une membrane d’hydrogel et par une double membrane hydrogel + huile
Introduction
4 Diffusion à travers une membrane d’hydrogel
4.1 Description de l’expérience de diffusion dans une capsule d’alginate
4.1.1 Protocole expérimental
4.1.2 Mesure de la fuite par réfractométrie
4.1.3 Résultats expérimentaux
4.2 Diffusion de petites molécules
4.2.1 Modélisation
4.2.2 Diffusion libre
4.3 Diffusion de grosses molécules : détermination d’un rayon de coupure
4.3.1 Fuite partielle
4.3.2 Diffusion gênée
4.3.3 Rayon de coupure
4.4 Conclusion
5 Encapsulation de solutés hydrophiles dans une DuoPearl Inverse
5.1 Introduction
5.2 Le modèle de solubilité-diffusion
5.2.1 Diffusion à travers une membrane : cas linéaire
5.2.2 Introduction du coefficient de partage K
5.2.3 Diffusion à travers une couche huileuse : cas des DPi
5.3 Étude de la fuite de composés modèles
5.3.1 Matériaux
5.3.2 Méthodes expérimentales de mesure de la fuite
a. Flurorescence
b. Absorbance
5.3.3 Résultats expérimentaux
a. Encapsulation totale des composés hydrophiles
b. Fuite de la Rhodamine B
5.4 Transport de l’eau dans la couche hydrophobe
5.4.1 Diminution du volume du cœur aqueux par osmose
5.4.2 Modélisation
5.4.3 Résultats de l’expérience
5.5 Conclusion
Conclusion

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