L'adénocarcinome pancréatiquecanalaire

L’adénocarcinome pancréatiquecanalaire

Le pancréas

Morphologie et localisation

Le pancréas est une glande amphicrine composée de cellules endocrines et de cellules exocrines. C’est un organe localisé profondément dans l’abdomen, long de 15 cm, large de 4 cm et épais de 2 cm (Figure 1). Il se trouve en arrière de l’estomac. Il est solidaire du cadre duodénal et se situe devant la voie biliaire principale. Il est composé de trois parties : la tête au niveau de l’anse duodénale qui se prolonge par le corps et se termine par la queue proche de la rate. Il est traversé par le canal de Wirsung.

Le pancréas a deux fonctions physiologiques majeures. La première est la digestion qui est effectuée par le pancréas exocrine. La seconde est la régulation de la glycémie qui est effectuée par le pancréas endocrine. Ces fonctions s’effectuent par la sécrétion d’hormones et de peptides qui vont se déverser dans le canal de Wirsung qui débouche dans le duodénum par l’ampoule de Vater (Bardeesy & DePinho, 2002; Hezel et al., 2006), (Figure 2).

Le pancréas exocrine

Le pancréas exocrine représente 80% de la masse du pancréas. Il est constitué des cellules acinaires et des cellules canalaires. Les acinis vont produire des enzymes digestives qui vont être sécrétées comme par exemple les enzymes protéolytiques (trypsine), glucolytiques (amylase), ou lipolytique (lipase). Les cellules canalaires vont produire des mucines, des ions (Na+ , K+ ) et du bicarbonate. L’ensemble de ces composés va former le suc pancréatique contenant également 98% d’eau et indispensable à la digestion (Bardeesy & DePinho, 2002; Hezel et al., 2006), (Figure 2).

Le pancréas endocrine

Le pancréas endocrine est constitué de quatre types cellulaires spécialisés. Ces cellules sont organisées en îlots de Langerhans et vont permettre la sécrétion d’hormones pour contrôler la glycémie. Les îlots sont minoritaires dans le pancréas (moins de 2%). Les cellules alpha (α) et beta (β) régulent la glycémie via la sécrétion respective de glucagon et d’insuline (Figure 2). L’insuline est une hormone hypoglycémiante sécrétée quand le taux de glucose est supérieur à 1 g/l et qui va permettre de stocker le glucose dans les adipocytes. Le glucagon est une hormone hyperglycémiante qui va libérer le glucose dans le sang. Les cellules PP vont sécréter le polypeptide pancréatique et les cellules gamma (γ) de la somatostatine qui vont permettre de moduler la sécrétion d’insuline et de glucagon au niveau du pancréas endocrine mais également de réguler la production d’enzymes digestives au niveau du pancréas exocrine (Bardeesy & DePinho, 2002; Hezel et al., 2006).

Les lésions cancéreuses du pancréas exocrine

La majorité des adénocarcinomes pancréatiques canalaires (PDAC) sont issus des cellules canalaires siégeant dans 70% des cas au niveau de la tête du pancréas. Il existe trois types de lésions pancréatiques aboutissant à un cancer du pancréas, dont la plus fréquemment retrouvée est la lésion pancréatique intra-épithéliale (PanIN). Ces lésions sont également les mieux caractérisées et intéressent plus particulièrement le laboratoire. Elles seront donc plus détaillées dans cette partie et les deux autres lésions seront très brièvement citées.

Les lésions néoplasiques PanIN

Caractérisation morphologique
Les lésions PanIN sont des néoplasies pancréatiques intra-épithéliales microscopiques de moins de 5 mm. Elles représentent 90% des lésions retrouvées dans le PDAC. Elles se distinguent par une accumulation de modifications cytologiques, architecturales et par l’accumulation de modifications géniques (Hruban et al., 2000, 2007; Bardeesy & DePinho, 2002; Maitra & Hruban, 2008; Zavoral et al., 2011; Cowan & Maitra, 2014). Les PanIN sont classiquement classées en trois stades reflétant une dysplasie de bas grade, de moyen grade et de haut grade, jusqu’au stade de PDAC (Figure 3).

– Les cellules canalaires pancréatiques forment une monocouche de cellules épithéliales cubiques avec un noyau uniforme rond localisé au pôle basal.
– Les lésions PanIN 1A et 1B représentent une dysplasie de bas grade. Les cellules ont une morphologie plus allongée, sont muci-sécrétantes et développent une architecture papillaire pour le grade PanIN1B alors qu’elles sont planes au grade PanIN1A. La distinction des PanIN1A et 1B est assez difficile et rarement pratiquée en clinique.
– Les lésions PanIN2 correspondent à une dysplasie de moyen grade. Les cellules présentent des anomalies nucléaires comme un noyau plus large et une perte de polarité cellulaire et nucléaire. Le noyau n’est plus restreint au pôle basal.
– Les lésions PanIN3 caractérisent une dysplasie de haut grade. Les cellules présentent des anomalies nucléaires sévères et des mitoses anormales, une perte de polarité cellulaire ainsi qu’un bourgeonnement dans la lumière des canaux. Le stade PanIN3 est un carcinome in situ.

Caractérisation génique

Les lésions PanIN sont également caractérisées par l’accumulation de modifications géniques telles que des mutations ponctuelles activatrices d’oncogènes ou inactivatrices de gènes suppresseurs de tumeurs, des amplifications géniques, des délétions, une altération des programmes de réparation de l’ADN ainsi que des modifications épigénétiques (Figure 4).

On retrouve fréquemment, et dès les stades les plus précoces, une mutation ponctuelle activatrice de l’oncogène Kras (chromosome 12p) qui est une petite GTPase intracellulaire au niveau du codon 12. Les mutations les plus fréquentes sont G12D et G12V. On retrouve dans une proportion moins élevée une mutation des codons 16 et 61. La mutation de Kras est décrite comme l’une des premières mutations de ce cancer et est surtout la plus commune. On la retrouve dans 36% des lésions PanIN1, dans 44% des lésions PanIN2, dans 87% des lésions PanIN3 et dans plus de 95% des PDAC (Bardeesy & DePinho, 2002; Maitra et al., 2005; Maitra & Hruban, 2008; Morris et al., 2010). L’importance de la mutation de l’oncogène Kras dans l’initiation du PDAC a été montrée par l’utilisation de nombreux modèles murins exprimant un Kras constitutivement actif dans le pancréas. Néanmoins il a été montré que l’expression de Kras seule était nécessaire mais non suffisante pour induire un adénocarcinome pancréatique invasif (Hingorani et al., 2003). L’activation de Kras est associée à une activation des voies de signalisation Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) et phosphatidylinositol-3-kinase/v-akt murine thymoma viral oncogene-proteine kinase B (PI3K/AKT-PKB) et permet une augmentation de la prolifération et de la survie cellulaire.

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Table des matières

INTRODUCTION
A- L’ADENOCARCINOME PANCREATIQUE CANALAIRE
I- LE PANCREAS
1- MORPHOLOGIE ET LOCALISATION
2- LE PANCREAS EXOCRINE
3- LE PANCREAS ENDOCRINE
II- LES LESIONS CANCEREUSES DU PANCREAS EXOCRINE
1- LES LESIONS NEOPLASIQUES PANIN
2- AUTRES LESIONS
III- L’ADENOCARCINOME PANCREATIQUE CANALAIRE
1- CARACTERISTIQUES ET EPIDEMIOLOGIE
2- LES FORMES HEREDITAIRES
3- LES FACTEURS DE RISQUE
4- SYMPTOMES ET DIAGNOSTIC
IV- TRAITEMENTS DE L’ADENOCARCINOME PANCREATIQUE CANALAIRE
1- LA PRISE EN CHARGE CHIRURGICALE
2- LA PRISE EN CHARGE MEDICALE
V- CHIMIORESISTANCE DE L’ADENOCARCINOME PANCREATIQUE CANALAIRE
1- LIE AU METABOLISME DE LA GEMCITABINE
2- LE STROMA
3- LA TRANSITION EPITHELIO-MESENCHYMATEUSE
B- LES MUCINES
I- LA FAMILLE DES MUCINES
1- LES MUCINES SECRETEES
2- LES MUCINES MEMBRANAIRES
3- ROLE GENERAL
II- LA STRUCTURE GENERALE DES MUCINES
1- COMPOSITION GENERALE
2- MUCINES SECRETEES
3- MUCINES MEMBRANAIRES
4- GLYCOSYLATION ET CANCER
5- TERRITOIRES D’EXPRESSION DES MUCINES
III- LA MUCINE MUC1
1- LE GENE ET LES VARIANTS DE MUC1
2- LA STRUCTURE ET LOCALISATION DE MUC1
3- FONCTIONS MULTIPLES DE MUC1
IV- LA REGULATION GENIQUE ET EPIGENETIQUE DE MUC1
1- LA REGULATION DU PROMOTEUR DE MUC1
2- LA REGULATION EPIGENETIQUE
V- ROLES DES MUCINES DANS LA CHIMIORESISTANCE
1- ROLE GENERAL
2- LES MUCINES MEMBRANAIRES
3- LES MUCINES SECRETEES
VI- MUC1 ET THERAPIES ANTI-CANCEREUSES
1- ANTICORPS MONOCLONAUX
2- VACCIN ANTI-MUC1
3- PEPTIDES
C- LES MICRO-ARN
I- LES MICRO-ARN
1- LA DECOUVERTE DES MIARN
2- FONCTION
3- LOCALISATION GENIQUE
4- BIOSYNTHESE DES MIARN
5- MODES DE FIXATION
II- EXPRESSION DES MIARN DANS LE PDAC
1- DEREGULATION DE L’EXPRESSION DES MIARN
2- LES MIARN COMME OUTIL THERAPEUTIQUE
3- PROFIL D’EXPRESSION DES MIARN DANS LE PDAC
III- IMPLICATION DES MIARN DANS LA CHIMIORESISTANCE DU PDAC
1- A LA GEMCITABINE
2- DANS LA TEM
OBJECTIFS
RESULTATS
PARTIE I : SELECTION DES MIARN ET ETUDE DE LEUR EXPRESSION DANS LE PDAC
PARTIE II : ETUDE DE LA REGULATION DE MUC1 PAR LES MIARN ET DETERMINATION DE LEURS FONCTIONS DANS LE PDAC
PARTIE III : ROLE DE MUC1 DANS LES PROPRIETES BIOLOGIQUES DES CELLULES DE PDAC
PARTIE IV : IDENTIFICATION DES OFF-TARGETS DE MIR-29A ET MIR-330-5P
PARTIE V : ROLE DE MIR-29A ET MIR-330-5P DANS LA CHIMIOSENSIBILITE A LA GEMCITABINE
CONCLUSION
DISCUSSION