La réactivité des dérives benzimidazoles 

La réactivité des dérives benzimidazoles 

Synthèse des dérives benzimidazoles

En raison du grand nombre de structures biologiquement actives comprenant un motif benzimidazole, plusieurs sont les méthodes ont été décrit dans la littérature concernant la synthèse des dérivés benzimidazolique, cependant, la condensation de l’o-phénylendiamine et ces dérivés avec les aldéhydes et les acides carboxyliques représente la voie la plus efficace pour l’obtention des benzimidazoles.

A partir de l’o-phénylendiamine et ses dérivés

Ainsi Murugulla et al. [1] ont trouvé que l’aluminosilicate nanoporeux s’avère être également un bon catalyseur lors de la synthèse du benzimidazole 5 substitué en position 2 par la condensation de l’o-phenylenediamine avec différents aldéhydes au reflux de l’acétonitrile, grâce à ses caractéristiques excellentes au niveau de la texture (schéma 1). de même Biswanath Das, Harish Holla and Yallamalla Srinivas [2] ont proposé une méthode de synthèse du dérivé benzimidazole substitués en position 2 par condensation de o-phenylendiamine avec une série des aldéhydes aromatiques en présence de bromure de (bromodimethyl)sulfonium comme réactif doux et efficace, ce qui permet la déshydrogénation oxydante des intermédiaires cycliques formés au cours de la réaction; les produits sont obtenus avec des rendements allant de 72 à 91% (schéma 2) [3] De leur côté, Giordano Lesma et al.ont proposé une synthèse de dérives benzimidazole à partir
des acides aminés, dont il a effectué la condensation de o-phenylendiamine avec N-acétyl-L-alanine  d’une part et N-acetyl-L-proline d’autre part pour former successivement les composés 6 et 7 dont la cyclisation par l’acide acétique à 65°C durant 1h permet d’obtenir les dérivés benzimidazoles 8 Le système I2/KI/K2CO3/H2O a été utilisé par Pranjal Gogoi et Dilip Konwar [4] pour oxyder la liaison C-N afin de synthétiser le benzimidazole substitué en position 2 à partir de la condensation des aldéhydes et l’o-phenylendiamine dans des conditions anaérobies avec excellents rendement
(schéma 4).
De même, Chandrappa Siddappa et al. [5] ont aussi proposé une nouvelle synthèse de dérivé benzimidazole à partir de gem-dibromomethylarene 10 et o-diaminoarene avec la pyridine anhydre/DMF (3 :1) comme solvant en présence d’une quantité catalytique de tertiobutylate de potassium (t-BuOK) suivi par l’addition de I2 et de benzoyl peroxyde. La réaction se déroule au reflux durant 2h (schéma 5).
Les mêmes auteurs ont synthétisé le 2-(3-(1H-benzoimidazol-2-yl)phenyl)-1H-benzoimidazole en introduisant un excès de o-phenylendiamine (4eq) (schéma 4). Ainsi John P Mayer et ses coll. [6] ont synthétisé le noyau benzimidazole en phase solide, en premier étape, le matériel de départ (acide 4-fluoro-3-nitrobenzoique) est greffé sur la résine de polystyrène (résine de Wang ou Rink) ou le couplage est effectué partiellement en présence de (DIC) pour la résine de Rink et le DMAP avec le (DIC) pour catalyser l’estérification de résine de Wang. Apres traitement des intermédiaires 11 et 12 par l’amine primaire par une solution de (DIEA) 5% dans DMF pour la résine de Rink ou dans NMP pour la résine de Wang, ils ont obtenu le compose 13; Ce dernier subit une réduction par SnCl2 pour former l’o-phenylendiamine monosubstitué 14. La cyclocondensation de 14 avec l’aldéhyde est effectuée en présence de DDQ  [7] d’une façon similaire, Peyman Salehi et al. ont proposé une synthèse hautement sélective du 2- aryl-1-arylmethyl-1-H-1,3benzimidazole 15 en effectuant la condensation de dérivés ophenylendiamine avec une série des aldéhydes aromatiques dans différents solvants organiques en présence de silica sulfuric acid comme catalyseur hétérogène, les différents résultats obtenus sont regroupés dans le schéma ci-dessous (schéma 8).

partir d’autres dérivés hétérocycliques

[8] Le dérivé benzodiazepinque 16 est transformé en benzimidazole substitué en position 2 par action de l’hydroxylamine au reflux de l’éthanol pendant 2h, après neutralisation par NaHCO3 et recristallisation dans l’acétate d’éthyle, le produit désiré est obtenu sous forme de monocristaux transparents avec un rendement de 70%. Selon le procédé décrit par El Azzaoui et al (Schéma 9).
D’une façon similaire, les mêmes auteurs [9] ont préparé la 2-[(5-méthyl-1-pyridine-2-yl) pyrazol3- yl) méthyle]benzoimidazole par action de la 2-hydrazinopyridine sur la 4-acetoylidène-1,5- Par contre, M. Teresa et al. [10] ont utilisé arylhydrazine 17 comme précurseur puissant dans la synthèse des 2-aminoacylbenzimidazoles. La réaction commence par cyanation du composé 17 par BrCN pour former 1-aryl-2-cyanohydrazine. Ce dernier subit une acylation par chlorure d’acide
(R2COC1; 1 eq) dans Et3N, deux produits sont obtenus 18 et 19. Le chauffage du composé majoritaire 19 permet le clivage de la liaison N-N pour former le composé 20 (Schéma 11).

La réactivité des dérives benzimidazoles

En vue de leur importance pharmacologique, la littérature rapporte plusieurs travaux concernant le développement des dérivés benzimidazoles par des réactions d’alkylation, acylation et nitration. Ainsi, dans le but de synthétiser des nouveaux ligands à base de benzimidazole sélectives aux ions de Zinc, Chris D .Edlin et al. [11] ont effectué la N-alkylation de 4-bromo-2-methylbenzimidazole en utilisant bromure de 4-tert-butylbenzyl dans DMF et carbonate de caesium comme base pour former le composé 21 avec un rendement de 99%. Le couplage de ce dernier avec l’éthyle phenylphosphinate en présence d’une quantité catalytique de tétra (triphenylphosphine) palladium(0) Pd [PPb3]4 permet l’obtention du composé 22 (Rdt=60%) qui se convertit en Ligand 23 par hydrolyse acide en utilisant l’acide chloridrique 6M (Schéma 12). ainsi Giordano Lesma et al. [3] ont réalisé une alkylation sur les dérives benzimidazole 24 on ajoutant l’ester méthylique d’acide bromoacétique suivi par un traitement par le méthylamine ce qui permet d’obtenir le composé 25 avec un rendement de 79% (Schéma13). un nouveau agoniste sélective de CB2 qui a le potentiel d’être une cible thérapeutique prometteuse possédant un noyau benzimidazol-2-one différemment substitué a été synthétisé par Hirofumi Omura [12] selon le schéma réactionnel ci-dessous (Schéma 14): Suite à des recherches effectuées sur la réactivité du benzimidazole, Kumaresh Ghosh et Indrajit Saha [13] ont proposé une N-alkylation sur le noyau benzimidazole en utilisant le  Karen Fahey et Fawaz Aldabbagh [14] ont aussi étudié la réactivité du dérivé benzimidazole vis-àvis de la réaction du nitration, le dérivé benzimidazole 27 est traité par l’acide nitrique fumant en utilisant un bain de glace pendant 7min pour obtenir un mélange de deux isomères 28 et 29 nitrés en position ortho avec un rendement faible de 38%. En outre si l’acide nitrique et l’acide sulfurique sont utilisés dans une période de réaction beaucoup plus long à température ambiante, seulement le produit 30 dinitré en position 5 et 7 est obtenu avec un rendement de 74% (Schéma 16).

Au sein de notre laboratoire, Y. Ouzidan et al. ont synthétisé de nouvelle oxazolidin-2-one 31 [15] à base du benzimidazole par action de chlorhydrate de bis (2chloroethyle)-amine dans les conditions de catalyse par transfert de phase solide/liquide en utilisant le K2CO3 comme base faible.

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Table des matières

Introduction générale 
Référence
Partie bibliographique 
I-Synthèse des dérives benzimidazoles 
I-1- A partir de l’o-phénylendiamine et ses dérivés
I-2- A partir d’autres dérivés hétérocycliques
II-La réactivité des dérives benzimidazoles 
Référence
Partie théorique 
I-Synthèse de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one
II-Réactivité de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one
II-1-Rappel sur l’alkylation
II-2- Réactions d’alkylation
II-2-1- Action de chlorure de benzyle
II-2-2- Action du chlohydrate de la 2-(chloromethyl) pyridine
II-2-3- Action du bromure de propargyle et bromure d’allyle
II-2-3-1-Action du bromure de propargyle
II-2-3-2- Action du bromure d’allyle
II-2-4-action de 1,2-bis(2-chloroethoxy)ethane
II-2-5-Action du bromure de nonyle
Référence
Partie expérimentale
I-synthése de 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one
II- Réactivité de dérivés 5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one

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