Soutenance mémoire
LA REACTION INFLAMMATOIRE
Les néphrites interstitielles aiguës
Elles surviennent généralement plusieurs mois après le début du traitement et s’accompagnent parfois de manifestations d’hypersensibilité. Il ne s’agit cependant pas de néphrites interstitielles aiguës allergiques. L’insuffisance rénale est grave et les séquelles ne sont pas rares. A l’examen histologique on observe des infiltrats lymphocytaires avec parfois des éosinophiles.
La physiopathologie reste obscure : l’inhibition de la cyclo-oxygénase orienterait le métabolisme de l’acide arachidonique vers la voie de la lipo-oxygénase suscitant une réaction d’hypersensibilité retardée avec infiltration lymphocytaire T dans l’interstitium rénal et une augmentation de la perméabilité de la paroi vasculaire glomérulaire (59)(87).Cet effet indésirable a été rapporté en médecine humaine avec le fénoprofène dans plus de la moitié des cas mais également avec le naproxène, le sulindac et l’indométacine. La flunixine méglumine a également été rapportée comme étant à l’origine de néphrite tubulointerstitielle aiguë plus particulièrement en cas d’utilisation sur des animaux anesthésiés (47)(107) surtout en cas d’utilisation du méthoxyflurane comme anesthésique, celui ci se révélant même seul potentiellement néphrotoxique (99).Les néphrites interstitielles aiguës sont cependant d’un diagnostic difficile chez les carnivores puisqu’il nécessite une biopsie rénale et qu’elles ne surviennent le plus souvent qu’après des traitements de longues durées rares en médecine vétérinaire.-Les nécroses tubulaires aiguës :Elles seraient liées à une néphrotoxicité propre des AINS et pour des doses supérieures aux doses thérapeutiques.
Les nécroses papillaires
Une diminution chronique du flux sanguin médullaire ajouté à la baisse du débit sanguin rénal peut aussi entraîner une ischémie médullaire qui s’exprime à long terme par une nécrose papillaire (63)(96). Cette affection apparaît le plus souvent suite à des traitements prolongés et elle semble favorisée par l’existence d’une maladie sous jacente (infection urinaire, lupus érythémateux disséminé) (7)(84)(117).
En médecine vétérinaire elle a plusieurs fois été décrite chez le cheval ayant reçu de la phénylbutazone (32)(55)(58)(87)(129).
Le piroxicam a également été suspecté de provoquer une nécrose papillaire à la posologie de 1 mg/kg/j chez le chien (32)(140).
La rétention hydrosodée
Elle a deux origines :
-L’effet anti-prostaglandine qui est comme nous l’avons vu précédemment diurétique et natriurétique.
-Un effet aldostérone-like des AINS qui a été mis en évidence chez le chat parfois même aux doses thérapeutiques notamment pour la phénylbutazone et l’aspirine (7)(54)(84).
Facteurs de risques
Les facteurs de risque chez l’animal ne sont pas encore déterminés de façon exhaustive. Il est cependant établi que le risque est très significativement augmenté au cours d’hypoperfusion rénale préexistante ou concomitante : déshydratation, état de choc, insuffisance cardiaque, anesthésie, ainsi que lors d’insuffisance rénale préexistante.De plus, le chat apparaît comme beaucoup plus sensible que le chien à ce type de complication. Cela s’explique d’une part grâce à des particularités pharmacocinétiques et métaboliques mais aussi par une physiologie rénale particulière qui le prédispose à l’insuffisance rénale (84)(124).La phénylbutazone semble être l’AINS le plus néphrotoxique mais des atteintes rénales ont également été observées avec le nimésulide, la flunixine méglumine (47).Il faut cependant souligner que les effets indésirables rénaux sont beaucoup moins fréquents que les effets indésirables digestifs, mais beaucoup plus graves : on estime qu’une érosion digestive est fatale dans 5% des cas alors qu’elle est mortelle dans 48% des cas lors d’insuffisance rénale aiguë (63).
Traitement
Un certain nombre d’insuffisances rénales aiguës sont réversibles à l’arrêt du traitement. D’autres, comme la nécrose papillaire, sont généralement irréversibles.
Le traitement est celui de l’insuffisance rénale aiguë associant perfusion, correction des déséquilibres hydroélectriques. L’emploi de la dopamine et/ou de la dobutamine peut réduire la gravité de l’insuffisance rénale. La dialyse péritonéale peut s’avérer nécessaire si une insuffisance rénale oligurique ou anurique apparaît (87).
TROUBLES HEMATOLOGIQUES
-Inhibition de l’agrégation plaquettaire.
Les AINS en inhibant la biosynthèse de la thromboxane A2, agent agrégant plaquettaire, peuvent être responsables d’un allongement du temps de saignement, même aux doses thérapeutiques. Ceci peut présenter un risque surtout sur des animaux prédisposés comme par exemple ceux atteints de la maladie de Von Willebrand ou d’autres pathologies de la coagulation ainsi que ceux atteints d’ulcères gastro-intestinaux.
Salicylés:
L’acide acétyl salicylique est un des AINS qui présente l’activité anti-agrégante la plus marquée. Cependant, à forte dose, l’acide acétyl salicylique inhibe aussi la synthèse des prostacyclines, facteurs anti-agrégants et dans ce cas, il n’y a pas d’effet global anti-agrégant (cf. Tableau VIII).
La concentration nécessaire pour inhiber la formation de thromboxane A2 est de dix fois inférieure à celle diminuant la synthèse de prostacycline (7).
Chez les carnivores, l’acide acétyl salicylique possède des propriétés anti-agrégantes aux posologies de 10 mg/kg/j chez le chien et de 30 mg/kg deux fois par semaine chez le chat (33).
L’effet anti-agrégant persiste plus de quatre jours après arrêt du traitement, ce qui est nettement plus important que pour les autres AINS (moins de 24 heures) (7).
Pyrazolés:
La phénylbutazone est anti-agrégante à la posologie de 30 mg/kg chez le chien en une seule prise et peut persister pendant 12 heures (cf. Tableau IX) (78).
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Guide du mémoire de fin d’études avec la catégorie Médecine Vétérinaire |
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Table des matières
INTRODUCTION
PARTIE I : ETUDE GENERALE
I – CLASSIFICATION
A – SALICYLES
B – FENAMATES
C – LES ACIDES ARYL PROPIONIQUES ET APPARENTES
D – LE NIMESULIDE
E – LES PYRAZOLES ET DERIVES
F – LES DERIVES INDOLIQUES
G – LES DERIVES PHENOTHIAZINIQUES ET OXICAM
H – LES DERIVES DE L’ANILINE
I – LES INHIBITEURS SELECTIFS COX2
II – MECANISMES D’ACTION
A – RAPPEL SUR LA REACTION INFLAMMATOIRE
B – MECANISME D’ACTION MAJEUR : L’INHIBITION DE LA SYNTHESE DES PROSTAGLANDINES
1 – Biosynthèse des prostaglandines
2 – Rôles des prostaglandines et du thromboxane
3 – Rôles des leucotriènes
C – AUTRES MECANISMES D’ACTION
1 – Inhibition des autres enzymes
2 – Antagonisme compétitif des prostaglandines
3 – Inhibition de la migration des leucocytes
4 – Stabilisation des membranes
5 – Interférence avec le système des kinines
6 – Interférence avec la sécrétion de cortisol
7 – Captation des radicaux libres oxygénés
D – NOUVEAUTES DANS LA COMPREHENSION DU MECANISME D’ACTION : CONSEQUENCES
1 – La cyclo-oxygénase 1
2 – La cyclo-oxygénase 2
3 – La 5 lipo-oxygénase
4 – Conséquences
E – ACTIVITES PHARMACOLOGIQUES
1 – Activité anti-inflammatoire
2 – Activité analgésique
3 – Activité antipyrétique
4 – Pouvoir anticoagulant
5 – Intérêt dans le traitement des états de choc
F – FACTEURS DE VARIATION
1 – Liés à l’espèce
2 – Liés à la molécule
3 – Liés à la dose et aux modalités d’administration
III – INDICATIONS THERAPEUTIQUES
A – INDICATIONS EN RHUMATOLOGIE
1 – Arthrose
2 – Arthrites
3 – Affections aiguës de l’appareil locomoteur et du rachis
B – INDICATIONS EN OPHTALMOLOGIE
C – PNEUMOLOGIE – ORL
D – CHOCS ENDOTOXINIQUES ET SEPTICEMIE
E – CHIRURGIE
F – AFFECTIONS GENITO-URINAIRE
G – ANGIOPHLEBOLOGIE
PARTIE II : TOXICITE ET EFFETS INDÉSIRABLES
I – EFFETS INDESIRABLES
A – EFFETS DIGESTIFS
1 – Physiopathologie
2 – Facteurs de risques
3 – Prévention et traitement
B – EFFETS RENAUX
1 – Rôle des prostaglandines dans la fonction rénale
a) Contrôle de la filtration glomérulaire et du flux sanguin rénal
b) Prostaglandines et libération de rénine
c) Prostaglandines et excrétion rénale de chlorure de sodium et d’eau
2 – Classification des effets indésirables rénaux et mécanismes d’apparition
a) Les insuffisances rénales aiguës
b) Les nécroses papillaires
c) La rétention hydrosodée
3 – Facteurs de risques
4 – Traitement
C – TROUBLES HEMATOLOGIQUES
1 – Inhibition de l’agrégation plaquettaire
a) Salicylés
b) Pyrazolés
c) Autres AINS
2 – Hypoplasie médullaire
a) Salicylés
b) Phénylbutazone
c) Autres AINS
D – TROUBLES DIVERS
1 – Hépatiques
2 – Effets cutanéo-muqueux et allergiques
3 – Effets sur la reproduction
a) Gestation et mise bas
b) Fertilité des mâles
4 – Tolérance locale
II – TOXICITE AIGUË
A – ETUDE GENERALE
1 – Circonstances d’apparition
2 – Toxicité expérimentale : la DL50
3 – Particularité chez le chat
4 – Traitement
B – ETUDE SPECIFIQUE DES INTOXICATIONS
1 – Intoxication par les salicylés
a) Pathogénie
b) Symptômes et lésions
c) Traitement
2 – Intoxication par le paracétamol
a) Pathogénie
b) Symptômes et lésions
c) Particularité du chat
d) Traitement spécifique
3 – Autres AINS
a) Cas de l’acide flufénamique
b) Autres AINS
PARTIE III : RAPPORT TOLERANCE ET EFFICACITE : CONSEQUENCES SUR L’UTILISATION PRATIQUE
I – TOLERANCE ET EFFICACIT
A – IMPORTANCE DU MECANISME D’ACTION DES AINS
1 – Inhibition des cyclo-oxygénases (COX)
a) Rappel du rôle des COX
b) Mesure de l’inhibition des COX2
c) Conséquences
2 – Inhibition de la 5-lipo-oxygénase (5-LOX)
a) Rappel du rôle de la 5-LOX
b) Mesure de l’inhibition de la lipo-oxygénase
3 – Conclusion
B – METHODES D’EVALUATION
1 – Evaluation de l’efficacité
a) Méthodes d’appréciation de l’activité anti-inflammatoire
b) Appréciation de l’activité antalgique
c) Appréciation de l’activité antipyrétique
d) Autres méthodes
2 – Evaluation des effets indésirables
a) Chez l’homme
b) Chez l’animal
C – RESULTATS
1 – Efficacité des AINS
a) Résultats expérimentaux
b) Etudes de terrain
2 – Tolérance des AINS
a) Résultats expérimentaux
b) Etudes de terrain
D – DISCUSSION
1 – Les inhibiteurs préférentiels COX2
2 – Les doubles inhibiteurs
II – CHOIX D’UN ANTI-INFLAMMATOIRE
A – UTILISATION DES PROPRIETES ANTI-INFLAMMATOIRES ET ANTALGIQUE
1 – Affections ostéo-articulaires et musculo-squelettiques
a) Arthrose
b) Arthrite
c) Autres affections aiguës de l’appareil locomoteur ou du rachis
2 – Affections respiratoires et ORL
3 – Ophtalmologie
4 – Affections génito-urinaire
5 – Utilisation en chirurgie
B – UTILISATION EN PATHOLOGIE INFECTIEUSE : EFFET ANTIPYRETIQUE
1 – Cas particulier de la fièvre d’origine inconnue (FOI) du chat
2 – Discussion : intérêt de la lutte contre la fièvre
C – UTILISATION LORS DE CHOC ENDOTOXINIQUE
D – UTILISATION DES PROPRIETES ANTI-AGREGATION PLAQUETTAIRES
1 – Cas de la thrombose aortique féline
2 – Autres maladies
III – UTILISATION PRATIQUE
A – POSOLOGIES ET ADMINISTRATIONS
1 – Salycilés
a) Chez le chien : posologies de l’aspirine
b) Chez le chat : posologies de l’aspirine
2 – Fénamates
3 – Acides arylpropioniques
4 – Le nimésulide
5 – Les pyrazolés et dérivés
6 – Les dérivés indolés
7 – Les oxicams
8 – Les dérivés de l’aniline : le paracétamol
9 – Formes galéniques
B – CONTRE-INDICATIONS ET PRECAUTIONS D’EMPLOI
1 – Contre-indications
2 – Précautions d’emploi
C – INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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