Soutenance mémoire
LA PHYSIOLOGIE DE LA GESTATION CHEZ LA JUMENT
Les échanges foeto-maternels
Le placenta est l’unique moyen par lequel le foetus va recevoir les nutriments dont il a besoin pour se nourrir. Il permet aussi l’apport en oxygène et l’élimination du dioxyde de carbone et des métabolites. De par le type de placentation, les échanges sanguins directs ne sont pas possibles chez la jument. Ils se produisent donc à travers les membranes. Le passage des médicaments est plus limité, car la barrière foeto-placentaire est épaisse. Le transfert des médicaments au poulain est donc régi par des lois purement physico-chimiques et tout médicament passant par voie systémique chez la jument est susceptible de se retrouver dans le placenta et de le traverser, si les concentrations plasmatiques chez la mère sont assez élevées. Pourtant malgré cette possibilité, certains facteurs limitent ce passage, facteurs qui seront abordés par la suite (BOUDZOUMOU-NGANGA, 1989).
Les gaz et les petites molécules diffusent bien à travers les micro-cotylédons. Il est admis que les molécules non anioniques, liposolubles, de poids moléculaire inférieurs à 600 kDa traversent la barrière foeto-placentaire par diffusion passive. Cette diffusion passive se fait en fonction des gradients de concentration. En plus de la diffusion simple, il existe des enzymes facilitant le passage des molécules, telles que les enzymes du cytochrome P450 (par exemple CYP19 (aromatase) ou CYP11B (enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol)) et des peptidases. La présence de ces enzymes dans le placenta explique que le métabolisme soit modifié chez la femme enceinte. Le fonctionnement enzymatique adéquat des cytochromes placentaires est donc important pour le bon développement du foetus. Par exemple, la présence d’hydrocarbures polycycliques aromatiques (composés présents dans tous les milieux environnementaux présentant une forte toxicité), qui sont des substrats de CYP1A1, est corrélée avec une diminution de la taille à la naissance dans différentes espèces, dont l’Homme. De plus, la compétition entre ces hydrocarbures et le ligand naturel de cette enzyme modifie le transfert des nutriments (AUDUS, 1999). Les protéines de haut poids moléculaire telles que la plupart des immunoglobulines, ne passent pas la barrière foeto-placentaire. Pour les autres molécules, il existe des transporteurs plus ou moins spécifiques, membranaires ou solubles qui permettent leur transport. Différents mécanismes permettent aux molécules non désirées de ne pas atteindre le compartiment foetal ou d’en être plus facilement éliminées. Quelques exemples sont ici présentés.
Parmi les transporteurs placentaires, les transporteurs à ATP Binding Cassette (ABC) peuvent être cités, formant un vaste ensemble de protéines transmembranaires, dont le rôle est le transport unidirectionnel, de part et d’autre de la membrane cytoplasmique de diverses substances (ions, stérols, macromolécules…), en utilisant l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP. La présence de ces transporteurs dans le placenta peut limiter le transfert de substances médicamenteuses depuis le compartiment maternel ou faciliter leur transfert depuis le compartiment foetal. Ils permettent donc de protéger le foetus. Chez la femme, il a été décrit différents types de transporteurs ABC sur le trophoblaste : P-gP (P-glycoprotein) et MRP1, MRP2, MRP3 (Multidrug Resistance Proteins). Ces glycoprotéines, associées à un mécanisme ATP-dépendant, permettent le transport cellulaire de nombreux médicaments depuis le compartiment foetal vers le compartiment maternel à travers le syncytio-trophoblaste (figure 2). L’expression de ces transporteurs évolue chez la femme et la ratte lors de la gestation (COLES et al., 2009). Alors que la quantité de P-gP est augmentée en début de gestation chez la femme et en milieu de gestation chez la souris, elle diminue par la suite. Au contraire, la présence de MRP-2 augmente au cours de la gestation. A l’heure actuelle, les conséquences de cette évolution du nombre de transporteurs sur le passage transplacentaire des médicaments ne sont pas connues (COLES et al., 2009). Il a été montré que, chez la souris, le passage placentaire était limité grâce à la présence de ces transporteurs (AUDUS, 1999). En revanche, chez la femme, ces glycoprotéines semblent diminuer l’exposition du foetus aux médicaments, mais ne l’empêchent pas.
Ces transporteurs sont également présents dans d’autres organes, tels que le foie, le rein, les intestins, dans différentes espèces, dont le cheval. Ces transporteurs permettent le passage des xénobiotiques et sont importants dans la biodisponibilité des molécules. Les opioïdes, les antihistaminiques, les molécules utilisées pour les affections cardiaques, les béta-lactamines, les lactones macrocycliques et l’oméprazole font partie des molécules utilisant ces transporteurs. Même si chez le cheval leur présence dans le placenta n’a pas été décrite, l’hypothèse que c’est le cas peut être émise, par analogie avec les études effectuées chez la ratte et la femme. En effet, il existe une forte homologie entre les séquences génétiques codant ces transporteurs entre les différentes espèces. Par contre, ces séquences génétiques sont portées par des chromosomes différents selon les espèces. De plus, en prenant comme exemple l’appareil digestif, il est constaté que même si les transporteurs ne sont pas répartis de façon homogène dans tout le tube digestif, leur répartition est similaire entre les espèces (TYDEN et al., 2010).
La métabolisation des molécules par le foetus
Le terme de métabolisation fait référence à la transformation, par une réaction enzymatique, d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique. Malgré l’immaturité des organes foetaux, ceux-ci (le foie surtout, mais aussi les reins) peuvent avoir une certaine activité de métabolisation des molécules ayant traversé la barrière placentaire, bien qu’elle soit plus lente que chez l’adulte (RING et al., 1999). Chez l’adulte, l’organe essentiel de la métabolisation des médicaments est le foie, du fait de son important débit sanguin. Les hépatocytes contiennent un grand nombre d’enzymes impliquées dans la transformation des médicaments, en particulier les nombreuses isoenzymes du cytochrome P450 (réactions d’oxydoréduction, hydroxylations ou rupture oxydative des liaisons N-C et O-C, appelées réactions de phase I). Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués (réaction de phase II). Les mécanismes de conjugaison font généralement appel à l’acide glucuronique (le plus fréquemment), au glutathion, au sulfate ou à l’acétyl (RING et al., 1999).
Chez le foetus, 70% du sang de la veine porte passe dans la veine ombilicale, de par la présence du ductus veineux, qui est un shunt large qui connecte directement la veine ombilicale à la veine cave caudale. De ce fait, les médicaments dont la métabolisation est hépatique, vont être moins métabolisés par le foie foetal. En effet, celui-ci est immature et ne reçoit qu’une partie du sang (RING et al., 1999). Enfin, cette métabolisation chez le foetus n’est pas toujours bénéfique à celui-ci. En effet, la plupart des métabolites sont plus hydrosolubles que la molécule d’origine, ce qui les oriente vers une élimination biliaire et rénale. L’exposition du foetus aux métabolites est alors augmentée car ces voies ne sont pas performantes. De plus, l’hydrosolubilité des métabolites limite leur traversée de la barrière placentaire. Ils s’accumulent donc dans le liquide amniotique et le foetus les ingère de nouveau, ce qui conduit à une nouvelle circulation de ceux-ci dans l’organisme du foetus. Les principaux facteurs influençant le passage transplacentaire des médicaments sont répertoriés dans le tableau 1.
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Table des matières
LISTE DES FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
ABREVIATIONS
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE : LA PHYSIOLOGIE DE LA GESTATION CHEZ LA JUMENT
La placentation de la jument
Les échanges foeto-maternels
Les différentes modalités de passage transplacentaire
Les transporteurs ABC placentaires
La répartition hétérogène des transporteurs
Les paramètres pharmacocinétiques
Influence de la gestation sur la physiologie maternelle
Influence de la gestation sur l’appareil cardiovasculaire
Influence de la gestation sur l’appareil respiratoire
Influence de la gestation sur le système hépatique
Influence de la gestation sur l’appareil urinaire
Influence de la gestation sur l’utérus
Influence de la gestation sur l’appareil digestif
Influence de la gestation sur le système nerveux
Synthèse
DEUXIEME PARTIE : LES GRANDES FAMILLES DE MEDICAMENTS, LES MOLECULES UTILISEES CHEZ LA JUMENT ET L’IMPACT SUR LE FOETUS
Les antibiotiques
Les pénicillines (les benzylpénicillines)
Les céphalosporines
Les aminoglycosides (gentamicine, amikacine, dihydrostreptomycine
Les sulfonamides potentialisés
Les quinolones (enrofloxacine, marbofloxacine)
Les tétracyclines
Le métronidazole
Synthèse
Les anti-inflammatoires
Les anti-inflammatoires stéroïdiens
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens
Récapitulatif sur les anti-inflammatoires
Les antiparasitaires
Les antiparasitaires internes
Les antiparasitaires externes
L’imidocarbe
Les anesthésiques
La prémédication
L’induction
L’anesthésie gazeuse
L’anesthésie local
L’anesthésie chez la jument gestante
Les spasmolytiques
La noramidopyrine ou métamizole
L’association noramidopyrine/butylscopolamine
Les vaccins
L’Herpès Virus Equin de type 1 (EHV-1)
L’Artérite Virale Equine (AVE)
La Rage
Le Tétanos
La Grippe
Maladie de West Nile
La Gourme
Récapitulatif des conseils de vaccination chez la jument gestante en France
Les diurétiques
Le furosémide
Le mannitol
Les anticonvulsivants : le phénobarbital
Les topiques, les antiseptiques
Les corticoïdes
L’énilconazole
Les antiseptiques
Les collyres
Les médicaments administrés en cas de troubles gastro-intestinaux
Les anti-acides
Les prokinétiques
Les médicaments administrés en cas de troubles respiratoires
Les bronchodilatateurs
Les corticoïdes inhalatoires
L’antibiothérapie par inhalation
Les médicaments utilisés en cas de troubles cardiovasculaires
La quinidine
La lidocaïne
Les agents cholinergiques
Les glycosides cardiaques
Les inotropes et les vasoconstricteurs
Le tiludronate
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
ANNEXE
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