Soutenance mémoire
Le déficit en TTC7A est une maladie rare autosomique récessive dont le spectre clinique associe une entéropathie congénitale (VEO IBD), des atrésies intestinales multiples et un déficit immunitaire de divers sévérité. Cette entité n’a été décrite que récemment (OMIM: 243150) suite à la découverte de mutations de ce gène entrainant une perte de fonction du domaine TPR, comme l’ont montré Chen et Al [1], Samuel et Al [3] et Avitzur et Al [5] à partir de 2013. Outre le phénotype initiale, il existe une grande variabilité dans les atteintes cliniques pouvant aussi associer des atteintes auto immunes [ 5,9,11,12,14,19] et des alopécies, retrouvées dans le ELA syndrome [9,13]. Certains pronostics sont extrêmement sévères, avec une mortalité précoce avant un mois de vie [1,3,6,7,10], et d’autres le sont moins avec une survie plus importante [1,4,5,6,9,12,14,15,16]. Les mutations hypomorphes sont décrites comme donnant un tableau moins sévère [1,5], bien que d’autres études comme celle de Kammermeier et Al. [12] n’ont pas confirmé cette hypothèse.
Le gène TTC7A code pour une protéine TPR impliquée dans l’homéostasie du cycle cellulaire et dans la polarisation apico-basal des cellules épithéliales de l’intestin d’après White et Al. [6] par la régulation inactivatrice de la voie de signalisation RhoA. D’autre part d’après Lemoine et Al. [9], elle est aussi impliquée dans les capacités de prolifération, d’adhésion et de migration des lymphocytes T au départ du thymus.
Comme toutes les maladies rares, il est difficile d’avoir une vision claire de l’ensemble des atteintes cliniques, ainsi que de leur évolution en fonction des thérapeutiques encore à l’étude. Nous proposons de ce fait de faire une analyse systématique des phénotypes des patients publiés afin de mieux décrire ce syndrome, de recueillir l’ensemble des mutations, d’étudier la corrélation génotype/phénotype ainsi que la morbimortalité.
Matériel et méthodes
Schéma de l’étude
Nous avons effectué une analyse bibliographique systématique par une recherche sur Pubmed.
Cadre de l’étude
Concernant le début et fin du recueil : cette étude est composée d’articles du monde entier, le premier cas rapporté a été publié en 2013 et le dernier en juillet 2019. Concernant le début et fin du suivi : commencé en fonction de la date des premiers signes décrits pour chaque individus (en anténatal soit en post natal), et s’est continué jusqu’à la date du dernier évènement (mort, complication ou dernière donnée informative).
Description de la population étudiée
En utilisant le mot clés TTC7A, cela nous a permis de trouver 31 articles publiés. Nous en avons exclus 10 ne comprenant pas d’analyse génotypique ou phénotypique. Sur les 21 articles restants, il a été inclus dans ce mémoire : les études comportant au moins un patient présentant une mutation du gène TTC7A, ainsi que plusieurs études comportant en tout, 7 patients n’ayant pas eu d’analyse génétique mais qui étaient issus de fratrie d’un patient ayant une mutation de ce gène, et qui associaient un tableau clinique très évocateur [1,9,10,12,18].Le nombre de patient en moyenne par étude était de 2 (minimum 1 et maximum 14 patients [9]).
Variables étudiées
Pour chaque patient décrit, nous avons relevé :
– Le nom de l’auteur principal et l’année de publication de l’étude, l’origine ethnique, la présence d’une consanguinité, le sexe, le moment du début et fin du suivi, son statut vivant ou décédé à la fin du suivi ainsi que l’éventuelle cause du décès. D’autre part, le poids, la taille et le périmètre crânien tout au long du suivi.
– La présence de signes anténataux, ainsi que le moment de leurs apparitions
– Le génotype (homozygote ou hétérozygote), ainsi que le type de mutation, c’est-à dire la conséquence sur la protéine formée: non sens (perte de fonction par arrêt de gain, insertion ou suppression, décalage du cadre, site d’épissage, longue délétion) ou faux sens.
– Le phénotype, qui se composait d’atteintes digestives ainsi que d’un déficit immunitaire. Les atteintes digestives comprenaient l’entéropathie et les atrésies intestinales, et étaient précisées par la clinique, l’imagerie et l’histologie. Le déficit immunitaire était définit par un DICV (Déficit immunitaire commun variable), un CID (Déficit immunitaire combiné) ou un « SCID like » (CID sévère) grâce à la classification de W. T. Shearer [21], ainsi que par l’analyse de la numération formule sanguine, du nombre de lymphocyte T ( CD3, CD4, CD8) et de leurs réponses au test de prolifération type PHA, du nombre de lymphocyte B (CD19/CD20+) et du dosage pondérale des immunoglobulines en fonction des normes pour l’âge défini par Yves Bertranda et al.[22]. Pour effectuer une classification plus précise dans notre étude, nous avons préféré employer le terme de « like SCID » au terme de « SCID » pour le distinguer du SCID primaire qui est un déficit immunitaire congénital primaire et monogénique, non associé à une entéropathie digestive. Le nombre de lymphocyte NK (CD16/56+) a aussi été relevé. L’exploration du déficit immunitaire est aussi faite par scanner ou biopsie thymique. Ainsi, trois phénotypes se distinguaient : Multiples Atrésie Intestinales (MIA), Entéropathie (E) et Déficit Immunitaire (DI).
– L’évolution de la maladie : atrésies secondaires, insuffisance intestinale, retard de croissance, sepsis ou autres complications du déficit immunitaire, apparition d’autres atteintes digestives, de maladies auto immunes, de signes cliniques évoquant un ELA syndrome (Entéropathie Lymphopénie Alopécie).
– Les thérapeutiques médico-chirurgicales et leurs conséquences sur la morbi-mortalité, ainsi qu’un retard et éventuel rattrapage staturo-pondérale.
Résultats clés faisant référence aux objectifs de l’étude
Concernant l’analyse épidémiologique : le déficit en TTC7A est une maladie présente dans le monde entier, il semble y avoir un effet fondateur au Canada [1]. Cependant, nous suspectons une autre source de mutation: il existe 30 sujets hétérozygotes sans consanguinité précisée, d’origine Italienne, Serbe ou Sri lankaise [1,6]. Le sexe ratio est de 1. La présence d’une consanguinité est confirmée dans 39% des cas et l’homozygotie est présente dans 58,6% des cas. Concernant l’analyse génotypique : L’ensemble des mutations est répertoriée en annexe avec le type de mutation protéique que cela produit. De nouvelles mutations sont décrites, comme le cas de Langlois et Al. [25] : dernière mutation à être découverte, en 2019, mutation responsable de p.Gly173Asp qui n’avait jamais été signalé auparavant. Concernant l’analyse clinique et biologique : Le terme médian est de 35 SA (23-41). Des signes prénataux sont décrits chez 28 patients (10 calcifications intestinales, 11 atrésies intestinales et 8 polyhydramnios). Le poids de naissance médian est au 39ème percentile (1- 50) et la taille médiane au 8.25 percentile (0.7- 50).
Le tableau clinique se compose principalement de trois atteintes distinctes :
– Une ou plusieurs atrésies intestinales (MIA) sont décrites chez 72.4% des patients et sont majoritairement situées au niveau du colon et iléon/jéjunum, elles s’associent pour la moitié d’entre elles à une entérocolite apoptotique à l’histologie.
– Une entéropathie digestive (E) est présente chez 78% des patients et provoque principalement des diarrhées sanglantes à une médiane d’un mois de vie. De plus, des atteintes hépatiques et pancréatiques peuvent être associées, avant la mise sous NP.
– Un déficit immunitaire (DI) à type de like-SCID, DIC ou DICV est présent chez 98% à une médiane de 6 mois de vie, et la majorité soit 88% des cas présentaient une hypoplasie thymique. Par ailleurs, une monocytose à une médiane de 1700 10^6/L est présent dans 13,4% des cas.
Les principales associations phénotypiques sont 35% pour (MAI-DI-E), 30% (DI-E) et 27.5 % (DI-MAI). Presque 5% des cas présentaient un DI seul. L’évolution des atteintes se fait au cours du temps, en fonction des 3 grands phénotypes de départ. Le déficit immunitaire est souvent révélé par des sepsis autour de l’âge de 1 mois. La récidive d’atrésie intestinale se fait à une médiane de 51 jours de vie. Les diarrhées chroniques aggravent le retard de croissance staturo-pondérale, une NPT est nécessaire avant l’âge de 5 mois et signe l’insuffisance intestinale. Enfin, la constitution de syndrome ELA à l’âge médian de 24 mois et la survenue de maladies auto immunes à l’âge médian de 120 mois peuvent survenir dans le cas de survie prolongée. Concernant le syndrome ELA, la mutation homozygotie c.211Gly>Asp est retrouvée dans 73% des cas. Il est à noter que la même mutation est retrouvée à 36% dans les phénotypes atteints de maladies auto immunes.
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Table des matières
1 Résumé de l’étude
2 Introduction
3 Matériel et méthodes
3.1 Schéma de l’étude
3.2 Cadre de l’étude
3.3 Description de la population étudiée
3.4 Variables étudiées
3.5 Source des données
3.6 Description des procédures mises en place pour réduire les biais
3.7 Calcul de l’effectif nécessaire de l’étude
3.8 Description et justification des modalités de variables quantitatives
3.9 Aspects éthiques et réglementaires
3.10 Analyse statistique
4 Résultats
4.1 Participants à l’étude : (nombre, raison de non inclusion)
4.2 Données descriptives des participants
4.3 Données concernant le critère principal d’évaluation et les autres critères d’évaluation
4.3.1 Données démographiques : (Référence : tous articles)
4.3.2 Génotypes
4.3.3 Phénotypes
4.3.4 Traitements
5 Discussion
5.1 Résultats clés faisant référence aux objectifs de l’étude
5.2 Limites et biais potentiels
5.3 Interprétation
5.4 Généralisation des résultats : discussion de cette possibilité
5.5 Conclusion avec perspectives de travail
6 Références bibliographiques
