Soutenance mémoire
LA MARBOFLOXACINE
Paramètres prédictifs de l’efficacité des fluoroquinolones
L’efficacité d’un antibiotique sur une bactérie dépend de la sensibilité et de l’exposition de la souche à cet antibiotique. Des paramètres pharmacodynamiques indiquent la sensibilité de la souche et des paramètres pharmacocinétiques décrivant les concentrations d’antibiotique au contact des bactéries permettent d’évaluer l’exposition des bactéries.
Sensibilité d’une souche à l’antibiotique
En pratique, l’évaluation de la sensibilité d’une souche pour le choix de l’antibiothérapie repose sur un antibiogramme. La technique consiste à imbiber plusieurs antibiotiques sur des pastilles et à les déposer sur une gélose ensemencée avec la souche à tester. Après 24 à 48 heures d’incubation, le diamètre de la zone autour de la pastille où les bactéries ont été tuées (diamètre d’inhibition) est mesuré. Il permet alors de classer les bactéries comme sensibles, intermédiaires ou résistantes à l’antibiotique. Les valeurs de diamètres qui définissent les limites entre les trois classes ont été déterminées à partir d’une relation entre le diamètre d’inhibition et la CMI de la souche pour chaque antibiotique. La CMI est donc indirectement le paramètre de référence pour évaluer la sensibilité d’une souche bactérienne. Il faut cependant remarquer que la CMI est toujours déterminée après une exposition des bactéries à des concentrations constantes en antibiotiques ce qui diffère des expositions in vivo. D’autres paramètres ont donc été choisis pour prendre en compte l’évolution des concentrations en antibiotique au niveau d’un site infectieux. Trois paramètres pharmacocinétiques (PK) sont généralement utilisés pour décrire l’exposition d’un organisme à un xénobiotique (figure 13): – T>C : le temps au-dessus d’une concentration, – AUC : l’aire sous la courbe des concentrations, – Cmax : la concentration plasmatique maximale. Les paramètres pharmacocinétiques sont notés en gras. Des indices pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD), qui tiennent compte de la sensibilité et de l’exposition de la souche à l’antibiotique, sont obtenus en couplant les trois paramètres PK à la CMI de l’antibiotique : – T>CMI le temps au-dessus de la CMI – AUC/CMI : l’aire sous la courbe des concentrations divisée par la CMI – Cmax/CMI : la concentration plasmatique maximale divisée par la CMI.
La pertinence de ces indices pour prédire l’efficacité des fluoroquinolones a ensuite été testée in vitro, sur des modèles animaux et lors d’études cliniques.
Lors d’infections expérimentales de souris traitées avec une fluoroquinolone, la gatifloxacine, les indices AUC/CMI et Cmax/CMI ont montré une forte corrélation avec la guérison microbiologique [5]. Des études plus approfondies ont ensuite été menées pour déterminer des valeurs de ces indices capables de garantir une bonne efficacité des fluoroquinolones.
Pertinence et valeurs seuils de l’indice AUC/CMI
Etudes sur modèles animaux Une valeur d’AUC/CMI de 100 heures a été nécessaire pour obtenir 100% de survie chez des souris infectées par Klebsiella pneumoniae traitées avec de la gatifloxacine . Lors d’infections de cuisses ou de poumons de souris immunodéprimées, le nombre de bactéries a été maintenu constant (bactériostase) avec des AUC/CMI comprises entre 16 et 70 heures. Le système immunitaire a une influence sur cette valeur puisque l’AUC/CMI nécessaire pour obtenir le même effet sur des souris immunocompétentes était 2 fois plus faible [5].
Etudes cliniques Chez l’homme, lors du traitement d’infections bactériennes par des fluoroquinolones, il a été montré que l’indice AUC/CMI était corrélé positivement à la guérison microbiologique . La guérison clinique des patients, quant à elle, semble dépendre de nombreux autres facteurs dont l’âge et le site d’infection. Une valeur seuil d’AUC/CMI de 125 heures a été déterminée pour obtenir la guérison microbiologique de patients sérieusement infectés [24]. Une autre valeur d’AUC/CMI de 87 heures a permis la guérison microbiologique de patients atteints d’infections nosocomiales à Streptococcus pneumoniae . De manière comparable aux données obtenues sur modèles animaux, il semble que les valeurs seuils d’AUC/CMI soient inférieures lorsque le système immunitaire est fonctionnel. En effet, la guérison de patients immunocompétents infectés par Streptococcus pneumoniae a été obtenue avec des AUC/CMI de seulement 34 heures.
Expériences in vitro In vitro, les AUC/CMI sont également corrélées aux effets des fluoroquinolones sur les inoculums bactériens . Lors de l’exposition in vitro de Streptococcus pneumoniae à des fluoroquinolones autres que la ciprofloxacine, qui est moins efficace, les AUC/CMI nécessaires pour éradiquer des inoculums bactériens de 106 à 108 CFU/mL étaient comprises entre 30 et 60 heures [33, 36, 38, 52]. Bien que ces valeurs d’AUC/CMI soient inférieures à celles recommandées pour la guérison microbiologique de patients, les modèles in vitro restent pertinents pour étudier les relations entre les AUC/CMI et l’efficacité des fluoroquinolones. De plus, il a été montré que ces relations étaient identiques pour différentes bactéries exposées à un même antibiotique mais variaient en fonction de l’antibiotique. Par conséquent, le paramètre AUC/CMI est aussi utilisé pour comparer différentes fluoroquinolones in vitro.
D’après les résultats obtenus in vitro et in vivo, la corrélation entre les AUC/CMI et les effets des fluoroquinolones semble être bien établie. Cependant, il a été décrit que l’indice Cmax/CMI pouvait être dans certains cas plus prédictif de l’activité des fluoroquinolones.
Pertinence et valeurs seuils de l’indice Cmax/CMI
Etude sur modèles animaux Une étude sur des rats atteints de septicémies a montré que l’indice Cmax/CMI était plus prédictif de la survie que l’indice AUC/CMI lorsque la valeur de Cmax/CMI était supérieure à 10 . Une autre valeur de Cmax/CMI égale à 10.6 a également permis d’obtenir 100% de survie sur des souris infectées par Streptococcus pneumoniae et traitées avec de la ciprofloxacine .Etudes cliniques Une étude prospective sur les effets de différentes doses de lévofloxacine a montré qu’une valeur de Cmax/CMI supérieure à 12.2 permettait de prédire une guérison clinique et microbiologique . Dans cette étude, 82 % des patients étaient exposés à des Cmax/CMI supérieures à 10.
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Table des matières
TABLE DES ILLUSTRATIONS
GLOSSAIRE
INTRODUCTION
1 PREMIERE PARTIE : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
1.1 METHODES D’ETUDE IN VITRO DE L’ACTIVITE DES ANTIBIOTIQUES
1.1.1 Détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice
1.1.2 Courbes de bactéricidie avec des concentrations constantes
1.1.3 Courbes de bactéricidie avec des concentrations variables
1.1.3.1 Différentes structures de systèmes in vitro dynamiques
1.1.3.2 Débit d’élimination des antibiotiques
1.1.4 Modélisation de l’action d’un antibiotique sur une population bactérienne
1.1.4.1 Croissance d’une population bactérienne sans antibiotique
1.1.4.2 Evolution d’une population bactérienne sensible en présence d’antibiotiques
1.1.4.3 Evolution parallèle de populations sensibles et résistantes aux antibiotiques
1.2 LA MARBOFLOXACINE
1.2.1 Spectre d’activité
1.2.2 Propriétés chimique
1.2.3 Propriétés pharmacodynamiques
1.2.3.1 Passage membranaire
1.2.3.2 Cibles pharmacologiques
1.2.4 Propriétés pharmacocinétiques
1.2.4.1 Biodisponibilité
1.2.4.2 Distribution
1.2.4.3 Elimination
1.2.5 Effets indésirables
1.2.6 Formulations
1.3 PARAMETRES PREDICTIFS DE L’EFFICACITE DES FLUOROQUINOLONES
1.3.1 Sensibilité d’une souche à l’antibiotique
1.3.2 Pertinence et valeurs seuils de l’indice AUC/CMI
1.3.2.1 Etudes sur modèles animaux
1.3.2.2 Etudes cliniques
1.3.2.3 Expériences in vitro
1.3.3 Pertinence et valeurs seuils de l’indice Cmax/CMI
1.3.3.1 Etude sur modèles animaux
1.3.3.2 Etudes cliniques
1.4 RESISTANCES AUX FLUOROQUINOLONES
1.4.1 Mécanismes de résistances
1.4.2 Paramètres prédictifs de l’émergence de résistance corrélés à la CMI
1.4.2.1 AUC/CMI
1.4.2.2 Cmax/CMI
1.4.3 Paramètres prédictifs de l’émergence de résistance corrélés à la MPC
1.4.3.1 Définitions
1.4.3.1.1 Concentration Prévenant les premiers Mutants (MPC)
1.4.3.1.2 Fenêtre de sélection des premiers mutants
1.4.3.2 Temps dans la fenêtre de sélection.
1.4.3.3 AUC/MPC
1.4.3.4 Applications pratiques
1.5 INFLUENCE DE LA TAILLE DE L’INOCULUM
1.5.1 Sur l’activité bactéricide
1.5.2 Sur l’émergence de mutants résistants
1.6 CONCLUSION ET PROJET DE THESE
2 DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
2.1 MATERIELS ET METHODES
2.1.1 Souche bactérienne et antibiotiques
2.1.2 Evaluation de la sensibilité
2.1.2.1 Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
2.1.2.2 Concentration Prévenant les premiers Mutants (MPC)
2.1.3 Courbes de bactéricidie
2.1.3.1 En présence de concentrations constantes
2.1.3.1.1 Comparaison de 3 inoculums de tailles différentes
2.1.3.1.2 Comparaison de 2 inoculums contenant des bactéries à différents stades de croissance
2.1.3.2 En présence de concentrations variables
2.1.4 Méthodes de dénombrements
2.1.4.1 Dénombrements de bactéries vivantes dans une suspension
2.1.4.2 Dénombrements de bactéries résistantes dans une suspension
2.1.5 Analyses des courbes de bactéricidie
2.1.5.1 Effet bactéricide
2.1.5.2 Vitesse de bactéricidie
2.2 RESULTATS
2.2.1 Sensibilité de la souche ATCC 25922 à la marbofloxacine
2.2.1.1 Concentration Minimale Inhibitrice (CMI)
2.2.1.2 Concentration Prévenant les premiers Mutants (MPC)
2.2.1.3 Fenêtre de sélection
2.2.2 Influence de la taille de l’inoculum sur l’activité bactéricide de la marbofloxacine
2.2.2.1 Evolution de la population bactérienne sans antibiotique
2.2.2.2 Evolution de la population bactérienne avec antibiotiques
2.2.3 Influence de la taille de l’inoculum sur la sélection de sous-populations résistantes
2.2.3.1 Evolution de la population bactérienne sans antibiotique
2.2.3.2 Evolution de la population bactérienne avec antibiotiques
2.3 DISCUSSION
2.3.1 Influence de la taille de l’inoculum sur l’activité bactéricide de la marbofloxacine
2.3.2 Influence de la taille de l’inoculum sur la sélection de sous-populations résistantes
CONCLUSION
RÉFÉRENCES
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