Soutenance mémoire
La maladie de Parkinson
Définition clinique
Décrite par James Parkinson en 1817, la maladie de Parkinson (MP) est une maladie chronique neurodégénérative. Les principaux symptômes de la maladie sont des symptômes moteurs : tremblement de repos, bradykinésie (lenteur du mouvement), hypertonie extrapyramidale (raideur), instabilité posturale. Les symptômes non moteurs sont également fréquents mais plus variables en fonction des patients et de la durée d’évolution : symptômes neuropsychiatriques (dépression, troubles cognitifs et démence, hallucinations), troubles du sommeil paradoxal, symptômes neurovégétatifs (troubles sphinctériens, hypotension orthostatique), symptômes gastro-intestinaux (constipation, hypersalivation), symptômes sensoriels (douleurs, anosmie).
La MP est la cause la plus fréquente de syndrome parkinsonien. D’autres pathologies neurodégénératives, comme l’atrophie multisystématisée ou la paralysie supranucléaire progressive, sont également caractérisées par la présence d’un syndrome parkinsonien ; elles se distinguent de la MP par la présence de symptômes associés et la mauvaise réponse au traitement. Ces pathologies sont rares et leurs facteurs de risque ont été rarement étudiés. La prise de neuroleptiques représente une autre cause fréquente de syndrome parkinsonien et doit toujours être recherchée. Bien que le terme « maladie de Parkinson » réfère à une seule maladie, une hétérogénéité clinique est souvent évoquée et pourrait être expliquée par des mécanismes physiopathologiques différents. On distingue habituellement la MP à début précoce des formes à début plus tardif et les formes avec tremblement prédominant des formes à tremblement non prédominant (encore appelées avec instabilité posturale et troubles de la marche).
Mécanismes biologiques
Les symptômes de la maladie résultent principalement de la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire entrainant une diminution du niveau de dopamine dans le striatum et une perturbation du contrôle de la motricité. Différents mécanismes physiopathologiques sont impliqués dans la perte des neurones dopaminergiques ; les principaux sont, très sommairement, une diminution de l’activité du complexe I mitochondrial, le stress oxydant auquel les neurones dopaminergiques sont particulièrement sensibles, un dysfonctionnement du protéasome et des mécanismes inflammatoires. Dans les neurones restants, des inclusions neuronales intracytoplasmiques, ou corps de Lewy, riches en α synucléine, sont observées et représentent l’une des principales caractéristiques anatomopathologiques de la MP.
Diagnostic
En dehors de l’examen anatomo-pathologique du cerveau, il n’existe actuellement aucun examen complémentaire permettant d’établir le diagnostic de MP avec certitude. Ce dernier est donc uniquement clinique et repose sur l’histoire médicale du patient et une évaluation neurologique détaillée. Des examens complémentaires, comme la résonance magnétique cérébrale ou un bilan du cuivre, peuvent être utilisés au cas par cas, le plus souvent pour éliminer d’autres causes de syndrome parkinsonien. Des méthodes d’imagerie sophistiquées, comme la tomographie par émission de positons ou la tomographie d’émission monophotonique, permettent de mettre en évidence la dénervation striatale mais ne permettent pas d’en identifier la cause. De nombreuses recherches ont pour objectif d’identifier des biomarqueurs ; même si certains résultats semblent prometteurs, comme le dosage d’oligomères de l’α-synucléine dans le liquide cérébro-spinal, leur utilisation comme test diagnostique est débattue.
Histoire naturelle
La MP est une maladie chronique d’évolution progressive. Au cours de l’évolution, les symptômes moteurs s’aggravent et sont responsables d’une perte d’autonomie ; différentes complications peuvent apparaître : déclin cognitif et démence, psychose et hallucinations, chutes.
Malgré le traitement symptomatique, les patients parkinsoniens ont un risque de décès 1,5 à 2,0 fois plus élevé que des personnes indemnes, de même âge et sexe. Les principales caractéristiques cliniques associées à une plus grande mortalité incluent la sévérité des symptômes moteurs et la présence d’une démence. D’après certains auteurs, la progression de la maladie serait influencée par les caractéristiques cliniques des patients : les patients du sous-type clinique avec tremblement non prédominant présenteraient un déclin moteur plus rapide que les patients avec tremblement prédominant ; cette hétérogénéité pourrait traduire des mécanismes physiopathologiques différents.
L’apparition des signes moteurs est précédée par une période pré-clinique. L’imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons montre que les signes moteurs n’apparaissent que lorsque la perte neuronale dopaminergique au niveau de la substance noire est déjà importante (~ 70 %) ; elle débuterait entre trois et sept années avant l’apparition des signes moteurs. Des études de cohorte montrent également que certains symptômes prémoteurs (anosmie, constipation, troubles du sommeil paradoxal) qui traduisent une atteinte d’autres structures (respectivement : bulbe olfactif, tube digestif, locus coeruleus) peuvent exister 20 ans avant l’apparition des signes moteurs.
Traitement antiparkinsonien
Traitement médical symptomatique
Le traitement de la MP est avant tout médical et symptomatique. Il vise à améliorer les symptômes de la maladie, mais ne permet pas de ralentir son évolution. Des médicaments appartenant à différentes classes thérapeutiques peuvent être utilisés, souvent en association (Tableau 1). Aucun d’entre eux n’est spécifique de la MP et ils peuvent être utilisés pour traiter d’autres pathologies ; dans ce cas, la dose utilisée est généralement inférieure et les traitements sont prescrits moins régulièrement. L’ensemble des médicaments cités dans ce paragraphe sont regroupés sous le terme « médicaments antiparkinsoniens » et ne peuvent pas être obtenus sans prescription médicale en France.
La lévodopa est le traitement de référence car le plus efficace. Son utilisation prolongée s’accompagne d’un risque de complications motrices (dyskinésies, fluctuations) qui peuvent être très gênantes. La lévodopa peut, plus rarement, être utilisée pour traiter d’autres maladies, comme certaines formes rares de dystonie sensible à la levodopa. De plus, les autres syndromes parkinsoniens neurodégénératifs peuvent, parfois et pendant une période de temps limitée, être améliorés partiellement par la levodopa, ce qui explique que ce médicament est très souvent utilisé pour traiter ces pathologies puisqu’aucun autre traitement n’est efficace.
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Table des matières
1. INTRODUCTION
1.1. La maladie de Parkinson
1.1.1. Définition clinique
1.1.2. Mécanismes biologiques
1.1.3. Diagnostic
1.1.4. Histoire naturelle
1.1.5. Traitement antiparkinsonien
1.1.5.1. Traitement médical symptomatique
1.1.5.2. Traitement neuroprotecteur
1.1.5.3. Traitement chirurgical
1.1.5.4. Prise en charge
1.2. Epidémiologie de la maladie de Parkinson
1.2.1. Aspects méthodologiques
1.2.1.1. Diagnostic et identification des patients
1.2.1.2. Evaluation des expositions
1.2.2. Epidémiologie descriptive
1.2.3. Facteurs de risque ou protecteurs de la maladie de Parkinson
1.2.3.1. Maladie de Parkinson : une maladie multifactorielle
1.2.3.2. Exposition aux pesticides
1.2.3.2.1. Déterminants des niveaux d’exposition aux pesticides
1.2.3.2.2. Méthodes d’évaluation des expositions
1.2.3.2.3. Etudes écologiques
1.2.3.2.4. Etudes cas-témoins
1.2.3.2.5. Etudes de cohorte
1.2.3.2.6. Exposition non-professionnelle
1.2.3.2.7. Etudes toxicologiques
1.2.3.3. Autres variables agricoles
1.2.3.4. Autres facteurs environnementaux
1.2.3.4.1. Tabagisme
1.2.3.4.2. Consommation de café
2. OBJECTIFS
3. ETUDE PARTAGE
3.1. La Mutualité Sociale Agricole
3.2. Objectifs généraux
3.3. Bases de données médico-administratives de la MSA
4. DEVELOPPEMENT DES MODELES PREDICITFS
4.1. Matériels et méthodes
4.1.1. Validation du diagnostic de maladie de Parkinson
4.1.2. Définition des prédicteurs
4.1.3. Démarche pour développer les modèles prédictifs
4.1.3.1. Inspection des données
4.1.3.2. Codage des prédicteurs et spécification du modèle
4.1.3.3. Estimation des coefficients du modèle
4.1.3.4. Evaluation des performances du modèle
4.1.3.5. Validation interne du modèle
4.1.4. Description des différents modèles prédictifs
4.2. Résultats
4.2.1. Inclusion des participants
4.2.2. Caractéristiques des participants
4.2.3. Modèles prédictifs
4.2.1. Performances des modèles prédictifs
4.2.2. Description des faux-négatifs et des faux-positifs
4.2.3. Influence de la durée
4.3. Discussion
4.3.1. Facteurs influençant les performances du modèle prédictif
4.3.2. Erreurs de classement
4.3.3. Estimation de la prévalence de la MP à partir du modèle prédictif
4.3.4. Autres applications possibles des modèles prédictifs
4.3.5. Limites des modèles prédictifs
5. ETUDE DE PREVALENCE
6. CONCLUSION
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