La maladie de Parkinson

EPIDEMIOLOGIE

La maladie de Parkinson (MP) est la seconde maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Le taux d’incidence est estimé à 17 cas/100000 habitants/an, avec un pic entre 70 et 79 ans (Twelves et al., 2003). La prévalence de la MP dans les pays industrialisés est estimée à 0,3 % de la population générale, 1 % chez les plus de 60 ans (Nussbaum et Ellis, 2003) et 1,7 % chez les plus de 65 ans (de Rijk et al., 2000). En France, elle atteint 1,9 % des plus de 65 ans (Tison et al., 1994). Une prévalence plus importante est retrouvée chez les hommes (Taylor et al., 2007).

CARACTERISTIQUES CLINIQUES DE LA MALADIE DE PARKINSON

Les signes cardinaux moteurs de la MP sont représentés par le tremblement de repos (fréquence de 4 à 6 Hz), l’akinésie (ou bradykinésie), la rigidité musculaire et l’instabilité posturale (non causée par une atteinte primitive visuelle, vestibulaire, cérébelleuse ou proprioceptive). Après quelques années, surviennent les complications motrices de la MP, à savoir des fluctuations au cours de la journée de la symptomatologie motrice et des mouvements anormaux (dyskinésies). A un stade avancé, la MP se caractérise également par la présence de signes axiaux invalidants à savoir les épisodes d’enrayages cinétiques (freezing), de festination, de dysarthrie avec troubles de la déglutition et de l’équilibre. Ces signes axiaux ont un retentissement négatif dans la vie quotidienne (Bloem et al., 2004; Moore et al., 2007). Des signes non moteurs sont présents dès le début de la MP, chez quasiment la totalité des patients parkinsoniens (Barone et al., 2009). Ils sont polymorphes et se manifestent par des troubles de l’odorat, une dysautonomie (touchant les fonctions digestives, cardiovasculaires, vésico-sphinctériennes et respiratoires), des douleurs, des troubles sensitifs ainsi que des troubles du sommeil et de la vigilance (troubles du comportement en sommeil paradoxal, insomnie, fragmentation du sommeil, syndrome d’apnées du sommeil, syndrome des jambes sans repos, somnolence diurne excessive). Les patients parkinsoniens peuvent également présenter des troubles psychiques et comportementaux à savoir dépression, anxiété, hallucinations, apathie, troubles du contrôle des impulsions et comportements répétitifs (Defebvre et Vérin, 2011). Enfin, les troubles cognitifs participent aussi au tableau clinique de la MP. Ils sont assez variés et touchent la vitesse de traitement de l’information, le traitement des informations visuo-spatiales, les capacités attentionnelles, la mémoire ainsi que les fonctions exécutives (Barone et al., 2011). Ils seront présentés en détail dans un paragraphe spécifique de ce chapitre. Certains troubles non moteurs (les troubles de l’odorat, la constipation, l’anxiété, les troubles de l’humeur et les troubles du comportement en sommeil paradoxal) peuvent précéder de plusieurs années le diagnostic clinique de la MP (Wolters et Braak, 2006).

PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE DE PARKINSON

La MP se caractérise par une dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte (SNc) avec la présence dans les neurones survivants d’inclusions intracytoplasmiques appelées corps de Lewy. Ces inclusions sont faites d’agrégats protéiques anormaux, dont le principal composant est l’α-synucléine (Spillantini et al., 1997). Selon la classification de Braak et al. (2006), la distribution des corps de Lewy dans le système nerveux central suit une progression ascendante, avec une atteinte initiale du noyau dorsal du vague et du bulbe olfactif (stade 1), le néocortex étant atteint par le processus dégénératif aux derniers stades (stades 5-6). Selon ce modèle, les lésions de la SNc ne sont présentes qu’à partir du stade 3. La dépopulation neuronale de la SNc est hétérogène, elle touche très majoritairement la région ventrolatérale, puis la région médiane et enfin la région dorsale (Fearnley et Lees, 1991). Cette dépopulation neuronale entraine une dénervation dopaminergique du striatum (composé du noyau caudé et du putamen). Au gradient de perte neuronale observé au niveau mésencéphalique correspond un gradient dorso-ventral de dénervation dopaminergique striatale (figure 1). Celle-ci est la plus marquée dans la partie dorsolatérale du putamen et diminue progressivement en allant vers le noyau caudé, puis vers le striatum ventral ou noyau accumbens (Kish et al., 1988; Leenders et al., 1990). Au moment du diagnostic, la déplétion dopaminergique striatale est estimée à 70 % et peut atteindre 90 % au niveau du putamen postérieur (Whone et al., 2003).

Le striatum appartient au système des ganglions de la base (ou noyaux gris centraux) qui comprend différentes structures sous-corticales interagissant entre elles. Ces structures se composent donc du striatum (noyau caudé et putamen) dorsal et ventral, mais aussi du globus pallidus interne (GPi) et externe (GPe), du noyau subthalamique (NST) et de la substance noire compacte (SNc) et réticulée (SNr). Les ganglions de la base forment un ensemble hautement structuré. En plus d’être interconnectés entre eux, ils sont connectés au cortex. Le striatum et le NST représentent les structures d’entrée du système des ganglions de la base. Elles reçoivent les afférences corticales. D’après le modèle classique de DeLong (1990), des voies descendantes unidirectionnelles partent ensuite du striatum et convergent sur les structures de sortie des ganglions de la base, à savoir le GPi/SNr. On distingue à ce niveau une voie directe et indirecte (figure 2).
– la voie directe connecte sans intermédiaire le striatum au complexe GPi/SNr par le biais de neurones inhibiteurs GABAergiques (acide gamma-amino butyrique). Cette voie est facilitée par les projections nigro-striées excitatrices mettant en jeu les récepteurs dopaminergiques de type D1.
– la voie indirecte connecte le striatum aux noyaux de sortie en passant par le GPe et le NST. Plus précisément, des projections inhibitrices GABAergiques partent du striatum vers le GPe puis le NST. Ce dernier projette sur la voie de sortie GPI/SNr par des fibres excitatrices glutamatergiques. Cette voie est inhibée par les projections nigrostriées inhibitrices mettant en jeu les récepteurs dopaminergiques de type D2.

Les structures de sortie projettent ensuite sur le cortex d’origine, après un relais par le thalamus. On parle ainsi de boucles cortico-striato-pallido-thalamo-corticales.

Ces boucles cortico-striato-pallido-thalamo-corticales sont topographiquement organisées et relient des aires corticales spécifiques à des territoires indépendants des noyaux gris centraux qui projettent en retour sur les mêmes aires corticales. Cette organisation traduit des spécialisations fonctionnelles. Ainsi, trois types de circuits sont classiquement décrits : le circuit moteur, associatif et limbique (figure 3) (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Alexander et al., 1990; Parent et Hazrati, 1995; Temel et al., 2005).

Le circuit moteur relie les régions motrices du cortex (cortex moteur primaire, aires prémotrices, aire motrice supplémentaire, cortex sensori-moteur) au putamen postéro-latéral qui projette alors au niveau de la partie motrice (postéro et ventrolatérale) du GPe et du GPi et au niveau de la SNr (région postéro-latérale). A partir du GPe, des projections sont envoyées sur le NST. Le NST projette alors sur la voie de sortie des ganglions de la base, à savoir le GPi et la SNr. Le circuit moteur se termine par des projections du thalamus (noyau ventrolatéral, ventral antérieur et centromédian) vers le cortex d’origine. Ce circuit intervient dans le contrôle moteur et la programmation motrice de l’action (Temel et al., 2005). Le circuit associatif prend son origine au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral, ventrolatéral et des cortex associatifs pariétal et temporal. Il projette ensuite vers le noyau caudé dorsolatéral puis vers le GPi dorsomédian et la SNr latérale. Le GPi et la SNr envoient à leur tour des projections aux noyaux ventral antérieur et médiodorsal du thalamus, le circuit se termine par des projections du thalamus vers le cortex préfrontal. Le striatum associatif intègre des informations venant des régions corticales d’origine et des régions corticales impliquées dans le traitement des informations sensorielles. Ainsi, ce circuit intervient dans le contrôle cognitif de l’action (fonctions exécutives), la mémoire de travail et l’attention (Temel et al., 2005). Le circuit limbique implique le cortex cingulaire antérieur, orbitofrontal et l’amygdale, d’où partent les projections vers le striatum ventral (noyau accumbens), qui projette sur le GPi ventral postérieur et la SNr. Après un relais par le thalamus médiodorsal, le circuit se termine par des projections sur la région cingulaire antérieure. Il intervient dans la régulation des émotions, la motivation, et les apprentissages renforcés (Temel et al., 2005). Bien que topographiquement séparés, il semblerait que ces 3 circuits interagissent entre eux, si bien que l’information pourrait être véhiculée par la voie limbique, cognitive puis motrice pour que la prise de décision puisse intégrer ces différentes composantes, permettant alors une réponse adéquate (Haber et Calzavara, 2009). A côté de ces circuits est décrite une voie dopaminergique méso-limbique, constituée de projections depuis les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale jusqu’au striatum ventral, l’amygdale et l’hippocampe. La voie dopaminergique méso-corticale relie quant à elle l’aire tegmentale ventrale au cortex préfrontal, entorhinal et cingulaire antérieur (figure 4).

La MP entraine donc un dysfonctionnement du système des ganglions de la base. En effet, la dégénérescence de la voie dopaminergique nigro-striée est responsable d’une augmentation de l’activité neuronale au sein de la voie indirecte et d’une diminution au sein de la voie directe du circuit des ganglions de la base. Ces modifications sont responsables d’une hypoactivité du GPe et d’une hyperactivité du NST, du GPi et de la SNr. Il en résulte une réduction des influx thalamo-corticaux et une diminution de l’activité des zones corticales de projection (figure 5). On observe également dans la MP une atteinte plus tardive des voies dopaminergiques mésocorticale et méso-limbique.

Le processus dégénératif est également observé au niveau des neurones noradrénergiques du locus coeruleus (Zweig et al., 1993), des neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert (Whitehouse, 1987), du noyau pédonculopontin (Hirsch et al., 1987) et du noyau subcoeruleus (German et al., 1992). Le système sérotoninergique est également touché par le processus dégénératif via l’atteinte des noyaux du raphé (Halliday et al., 1990).

TROUBLES COGNITIFS DANS LA MALADIE DE PARKINSON

Présentation clinique

Les troubles cognitifs dans la MP touchent des domaines variés. Dès les stades précoces de la MP, la vitesse de traitement de l’information est ralentie. Ce ralentissement va progressivement s’aggraver au cours de l’évolution de la MP. Il se traduit par une augmentation du temps de réaction lors des épreuves attentionnelles. L’importance du ralentissement varie avec la complexité cognitive de la tâche, il pourrait être secondaire à un défaut d’identification des caractéristiques du stimulus et de la prise de décision (Cooper et al., 1994). D’autre part, il pourrait contribuer aux difficultés de compréhension syntaxique et d’imagerie mentale (Lee et al., 2003). Les patients parkinsoniens présentent également des troubles visuo-spatiaux avec une altération des composantes sensorielles, perceptives et cognitives du traitement des informations visuo-spatiales, même lorsque la MP est peu évoluée (Uc et al., 2005; Archibald et al., 2013). Des troubles mnésiques sont rapportés dans la MP. Concernant la mémoire épisodique, les capacités d’encodage, de stockage et de consolidation sont préservées. Par contre, les patients sont en difficulté lorsqu’il s’agit de récupérer l’information encodée. Ils auraient perdu leurs capacités à générer spontanément des stratégies d’encodage et de recherche des informations en mémoire. Le simple fait de leur fournir des indices permet généralement d’améliorer les performances (Dujardin et Defebvre, 2007). Les patients parkinsoniens présentent également des déficits de la mémoire de travail, mais selon Owen et al. (1997) les difficultés présentées sont variables en fonction du degré d’évolution de la MP. En effet, les auteurs ont montré que les patients avec des symptômes sévères présentaient des difficultés à manipuler l’information verbale, visuelle et spatiale, alors que les patients avec des symptômes modérés étaient déficients uniquement dans la manipulation de l’information spatiale. Les performances chez les patients de novo étaient comparables à celles des témoins contrôles. Dujardin et al. (1999) ont néanmoins montré une altération de la mémoire de travail chez les patients de novo, par une atteinte des capacités de l’administrateur central. Pour ces auteurs, les patients présentent des difficultés à établir et maintenir un schéma de réponse inhabituel, ainsi qu’à inhiber une réponse non pertinente, alors que les capacités de partage des ressources attentionnelles étaient comparables aux sujets contrôles. Pour Lee et al. (2010), le déficit de la mémoire de travail est également secondaire à une réduction des capacités de stockage. Le déclin des capacités de la mémoire de travail est proportionnel avec la complexité de la tâche (Bublak et al., 2002). De nombreux travaux ont mis en évidence chez les parkinsoniens la présence d’un trouble de l’apprentissage procédural (Saint-Cyr et al., 1988; Knowlton et al., 1996; Swainson et al., 2000; Shohamy et al., 2004). En situation de tests, les patients présentent une préservation des capacités d’apprentissage de règles, mais ils ont des difficultés à tenir compte spontanément de leurs erreurs afin d’adapter leurs réponses (Dominey et al., 1997). Les fonctions exécutives sont touchées précocement dans la MP et chez près de la moitié des parkinsoniens non déments (Kulisevsky et al., 2008). Les fonctions exécutives regroupent l’ensemble des opérations impliquées dans le contrôle cognitif des activités non routinières et dans la réalisation de comportements dirigés vers un but. Le syndrome dysexécutif se traduit dans la vie quotidienne, par une plus grande sensibilité à l’interférence, des difficultés à s’adapter au changement, à intégrer plusieurs sources d’information et à alterner entre des schémas d’action (Dujardin et Defebvre, 2007). Le syndrome dysexécutif est au cœur des troubles cognitifs de la MP. De très nombreux travaux ont objectivé une altération des performances lors de l’évaluation des fonctions exécutives par divers tests cliniques, mais l’atteinte est hétérogène, avec des perturbations qui touchent préférentiellement certains aspects des fonctions exécutives selon l’évolution de la MP (pour une revue, voir Dirnberger et Jahanshahi (2013)). Les capacités attentionnelles sont également perturbées précocement dans la MP. Les parkinsoniens présentent une baisse des capacités d’attention focalisée, avec des difficultés à sélectionner les informations pertinentes pour la tâche en cours et à inhiber des stimuli distracteurs. En situation de tests, ceci se traduit chez les patients  par un allongement des temps de réponse lors des épreuves de temps de réaction de choix (Dujardin et Defebvre, 2007). Plusieurs travaux ont montré également des performances perturbées dans des épreuves de double tâche chez les parkinsoniens comparativement aux contrôles sains (Brown et Marsden, 1991; Malapani et al., 1994; Robertson et al., 1996), évoquant ainsi une perturbation de l’attention divisée. Contrairement aux témoins sains qui traitent les informations de manière simultanée, les patients parkinsoniens traitent les informations de manière séquentielle, suggérant ainsi des difficultés pour les patients à partager leurs ressources attentionnelles (Koerts et al., 2011). Par contre, les capacités d’attention soutenue sont relativement préservées dans la MP (Dujardin et Defebvre, 2007). L’altération des capacités attentionnelles joue un rôle majeur dans les troubles cognitifs associés à la MP. Les patients présentent des difficultés à allouer les ressources attentionnelles lorsqu’une tâche nécessite un contrôle attentionnel volontaire (Brown et Marsden, 1988), or ce processus est indispensable pour la réalisation des tâches non routinières dans la vie quotidienne (Baddeley et Hitch, 1974 ; Norman et Shallice, 1986). Leurs capacités d’intégration des informations visuo-spatiales, d’organisation spontanée du contenu de la mémoire, de mise en place de stratégies, de résistance à l’interférence, de planification et de coordination de l’action sont ainsi réduites (Dujardin et Defebvre, 2007). En plus d’être à l’origine d’autres troubles cognitifs, les troubles attentionnels participent aussi aux troubles moteurs axiaux (Tard et al., 2014). La présentation clinique des troubles cognitifs dans la MP est cependant hétérogène (Troster, 2011). Certains patients ne présentent aucun trouble, alors que d’autres ont une plainte, en rapport avec l’atteinte d’un ou plusieurs domaines cognitifs, sans pour autant que leur autonomie soit altérée (Dujardin et al., 2013). On parle alors de troubles cognitifs légers (mild cognitif impairment – MCI). Entre 18,9 et 52,8 % des parkinsoniens sont concernés (Janvin et al., 2006; Aarsland et Kurz, 2010), cette fréquence augmentant avec l’âge et la durée d’évolution de la MP (Litvan et al., 2011). Aarsland et al (2009) ont montré que les patients parkinsoniens avaient deux fois plus de risque que les sujets sains de développer un MCI. La présence d’un MCI est associée à un âge élevé au début de la MP, au genre  masculin, à la dépression, à des symptômes moteurs sévères et à stade avancé de la MP (Aarsland et al., 2010; Sollinger et al., 2010). Cependant, le MCI peut survenir chez des parkinsoniens de novo (Aarsland et al., 2009). Récemment, un groupe d’experts mandaté par la Movement Disorder Society a proposé des critères adaptés pour définir le MCI dans la MP (Litvan et al., 2012). Selon ces critères, on évoquera ce trouble chez un patient avec une plainte cognitive, sans retentissement notable dans la vie quotidienne et chez qui est mise en évidence une altération (performance inférieure aux normes de 1 à 2 écarts types) des performances touchant au moins un des domaines cognitifs suivants : attention et mémoire de travail, fonctions exécutives, langage, mémoire, fonctions visuo-spatiales lors d’un bilan neuropsychologique ou lors de l’administration d’une échelle courte d’efficience globale, validée dans la MP. Lorsque le diagnostic repose sur une échelle globale ou une batterie incluant moins de deux tests évaluant les  cinq domaines cognitifs, comme c’est le cas dans la pratique courante, on parlera alors de diagnostic de niveau I. Un diagnostic de niveau II est recommandé pour la recherche et exige qu’au moins deux tests évaluant les cinq domaines cognitifs précédemment décrits soient administrés. Seul ce niveau II permet de qualifier le sous-type de MCI (domaine unique ou multiple, amnésique ou non amnésique) en fonction des déficits constatés (Litvan et al., 2012).

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre 1 : La maladie de Parkinson
I. Epidémiologie
II. Caractéristiques cliniques de la maladie de Parkinson
III. Physiopathologie de la maladie de Parkinson
IV. Troubles cognitifs dans la maladie de Parkinson
A. Présentation clinique
B. Physiopathologie des troubles cognitifs
Chapitre 2 : L’attention : un processus cognitif fondamental
I. Définition de l’attention
II. Composantes de l’attention
III. Bases neurobiologiques
IV. Exploration de l’attention
Chapitre 3 : Méthodes d’exploration de l’attention en neurophysiologie
I. Généralités concernant les méthodes d’exploration en neurophysiologie
A. Bases physiologiques de l’enregistrement de l’activité électrique cérébrale
B. Analyse de l’activité évoquée
C. Analyse de l’activité induite
1. Analyse de la puissance du signal
2. Analyse du niveau de cohérence
D. Rôles des rythmes corticaux dans les processus cognitifs
1. Le rythme delta
2. Le rythme thêta
3. Le rythme alpha
4. Le rythme bêta
5. Le rythme gamma
II. Exploration neurophysiologique des processus attentionnels
A. Les potentiels évoqués cognitifs
1. L’onde N200
2. L’onde P300
B. L’inhibition par le prepulse
1. Généralités
2. Facteurs influençant le PPI
a. Intervalle prepulse-pulse
b. Intensité du prepulse et du pulse
c. L’attention
d. Modulation pharmacologique
e. Modulation hormonale
3. Bases neurobiologiques du PPI
a. Etudes chez l’animal
b. Etudes chez l’Homme
III. Exploration neurophysiologique de l’attention dans la maladie de Parkinson
Chapitre 4 : Objectifs
Chapitre 5 : Méthodologie commune aux trois études
I. Sujets
II. Procédure et tâche
A. La tâche contrôle
B. La tâche attentionnelle de CPT
III. Acquisition des signaux électrophysiologiques
IV. Analyse des signaux
A. Potentiels évoqués : PEA et P300
B. Analyse temps-fréquence
1. ERSP
2. ITC
V. Analyse statistique
A. Données comportementales
B. %PPI des composantes N100 et P200 du PEA
C. Onde P300
D. %PPI de la puissance spectrale et valeurs de l’ITC selon la bande de fréquence
Chapitre 6 : Etude de l’influence de la sélectivité attentionnelle sur l’inhibition de la réponse corticale évoquée (étude 1)
I. Introduction
II. Eléments méthodologiques spécifiques à cette étude
A. swLORETA et localisation des sources du PEA
B. Analyses statistiques
1. Sources de N100 et P200 du PEA
2. Modulation attentionnelle des générateurs
a. Tâche contrôle versus tâche attentionnelle de CPT
b. Comparaison entre les conditions de mobilisation de l’attention dans la tâche attentionnelle de CPT
III. Manuscrit
IV. Conclusion
Chapitre 7 : Etude des effets de la sélectivité attentionnelle sur l’inhibition des rythmes corticaux (étude 1bis)
I. Introduction
II. Eléments méthodologiques spécifiques à cette étude
III. Manuscrit
IV. Conclusion
Chapitre 8 : Effet du vieillissement sur le processus de filtrage sensoriel (étude 2)
I. Introduction
II. Eléments méthodologiques spécifiques à cette étude
III. Manuscrit
IV. Conclusion
Chapitre 9 : Etude du filtrage sensoriel dans la maladie de Parkinson (étude 3)
I. Introduction
II. Eléments méthodologiques spécifiques à cette étude
III. Manuscrit
IV. Conclusion
Conclusion générale

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