La maladie de Crohn : maladie inflammatoire chronique de l’intestin

La maladie de Crohn : maladie inflammatoire chronique de l’intestin

La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont deux formes de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Les données épidémiologiques mettent en évidence un gradient nord-sud avec une prévalence et une incidence nettement supérieures dans les pays industrialisés du Nord de l’Europe et des Etats-Unis (Cosnes et al. 2011) (Fig.1).

Ces deux maladies touchent principalement les populations jeunes puisque l’âge au diagnostic moyen est de 15-30 ans pour la RCH et 15-25 ans pour la MC. Leurs évolutions diffèrent avec un risque de mortalité élevé pour les patients atteints de MC dont le diagnostic date de plus de 10 ans, majoritairement lorsque la maladie est survenue tardivement avec une première localisation au niveau du côlon (Wolters et  al. 2006). Le risque de mortalité ne varie pas en fonction de la durée de la maladie lors de RCH (Höie et al. 2007). Les MICI sont principalement différenciées par la localisation de l’inflammation. La RCH est caractérisée par une inflammation continue de la muqueuse intestinale qui démarre au niveau du rectum puis se généralise dans le côlon (Vatn and Sandvik 2015). Les lésions inflammatoires liées à la MC sont discontinues et localisées tout au long du tube digestif avec une généralisation de l’atteinte inflammatoire à l’ensemble de la paroi intestinale (Fig.2).

Dans le cadre de notre étude, nous nous sommes particulièrement intéressés à la MC, en raison de plusieurs travaux cliniques confirmant une fréquence élevée de patients MC colonisés par Candida albicans (Standaert-Vitse et al. 2009). Nous souhaitions continuer à explorer l’interaction entre cette levure et la MC et notamment l’implication des PRR dans cette interaction.

La maladie de Crohn, une maladie multifactorielle

Une étude sur la MC parue en 2010 a montré que les formes localisées spécifiquement dans l’iléum ou dans le côlon étaient plus fréquentes que les formes iléo-coliques (Thia et al. 2010). Cette maladie est fréquemment associée à des douleurs abdominales, de la fièvre ainsi qu’à des signes d’occlusions intestinales ou des diarrhées. Le consensus actuel pour la classification des formes de MC et leur sévérité intègre l’âge au diagnostic, la localisation de l’inflammation et le phénotype clinique de la maladie .

L’étiologie de la MC demeure inconnue, néanmoins, l’hypothèse la plus communément admise est qu’elle serait liée à une dérégulation de la réaction immunitaire muqueuse vis-à-vis d’un microbiote intestinal déséquilibré (dysbiose) sous l’influence de facteurs environnementaux et génétiques.

Les facteurs génétiques de la MC
La MC est une maladie multifactorielle avec des facteurs génétiques et environnementaux. La génétique est un facteur de risque prépondérant dans l’apparition de la MC. En effet, environ 35% des jumeaux monozygotes sont concordants pour la MC et seulement 3% des jumeaux dizygotes. L’agrégation de cas familiaux a été également rapportée (Baumgart and Sandborn 2012).

Une méta-analyse du génome a mis en évidence 71 loci situés sur 17 chromosomes différents, susceptibles d’être impliqués dans la MC (Franke et al. 2010). Parmi les gènes impliqués, on retrouve des gènes de l’inflammation (IL-10, CARD9, NOD2) et de l’immunité innée (TLR4).

Les récepteurs de type NOD (Nucleotide Oligomerization Domain) sont des récepteurs cytoplasmiques nécessaires à la reconnaissance des micro-organismes et à l’activation de l’inflammasome (Shaw et al. 2010). Le récepteur NOD2 est un récepteur reconnaissant les pathogène (PRR), de la famille des NLR, qui reconnait une structure spécifique à la surface de certaines bactéries, le muramyl dipeptide. Les méta-analyses génétiques ont mis en évidence le lien entre le gène NOD2 et la MC (Franke et al. 2010, Hugot et al. 2001). Plus de 15% des patients MC seraient mutés sur les deux allèles du gène NOD2 (van Heel et al. 2005). Plusieurs polymorphismes du gène NOD2 sont associés à la MC dont R702W (rs2066844), G908R (rs2066845) et l1007fs (rs2066847). Ces trois polymorphismes sont indépendants les uns des autres (Vermeire et al. 2002). Ils entrainent une modification du domaine de liaison du récepteur NOD2, qui perd sa capacité à reconnaitre le lipopolysaccharide (Hoefkens et al. 2013). La mutation l1007fs entraine une diminution de l’expression des défensines par les cellules de Paneth (Wehkamp et al. 2005). Les phénotypes sévères sont plus fréquents chez les patients possédant plusieurs de ces polymorphismes (Adler et al. 2011). Cette mutation entraine une diminution de la sécrétion d’IL-8 et un défaut de recrutement des neutrophiles. Il y a également un défaut d’induction du phénomène d’autophagie par les cellules dendritiques lorsque le gène NOD2 est muté, empêchant ainsi l’élimination des pathogènes intracellulaires par la cellule infectée (Cooney et al. 2010). Enfin, cette mutation inhibe la transcription de l’IL-10 qui contribue à diminuer la réaction inflammatoire (Noguchi et al. 2009). Les souris déficientes en NOD2 présentent une perméabilité intestinale élevée et une translocation des bactéries au niveau des plaques de Peyer (Barreau et al. 2010). D’autres récepteurs de la famille des NLR peuvent également être impliqués dans le développement de la maladie comme le NLRP3, un composant de l’inflammasome qui active la caspase 1 et permet la maturation de l’IL-1β et de l’IL-18 (Antoni et al. 2014).

Les récepteurs NOD2 et NOD1 peuvent recruter la protéine ATG16L1 (autophagyrelated 16-like 1 protein complex) pour activer le processus d’autophagie. Le processus d’autophagie correspond à une destruction des composants d’une partie du cytoplasme par les propres lysosomes de la cellule. L’autophagie est nécessaire au maintien de l’homéostasie cellulaire et elle est régulée par la protéine mTOR. La protéine ATG16L1 est exprimée au niveau du côlon, de l’intestin grêle, des cellules épithéliales intestinales, des leucocytes et de la rate (Fujita et al. 2008). Les mutants de NOD2 ne peuvent pas activer ATG16L1, ce qui favorise le développement des infections (Travassos et al. 2010). Plusieurs polymorphismes d’ATG16L1 ont également été associés à la maladie. Par exemple, le polymorphisme rs2241880 est associé aux formes iléales de la maladie alors qu’il est indépendant du phénotype et de l’âge au diagnostic (Prescott et al. 2007). Ce polymorphisme entraine une perturbation de la sécrétion des granules des cellules de Paneth (Cadwell et al. 2008). Les souris mutées sur le gène ATG16L1 répondent aux endotoxines bactériennes par une réponse excessive d’IL-1β, favorisant l’inflammation (Saitoh et al. 2008). Des variants du gène IRGM (Immunity related GTPase M), gène de régulation de l’autophagie, sont également associés à la MC (Duerr et al. 2006).

Le gène IL23R a aussi été révélé lors des méta-analyses du génome. Ce gène est impliqué dans la défense antibactérienne et l’inflammation intestinale. Le polymorphisme rs1004819 est associé aux formes iléales de la maladie (Glas et al. 2007). Par contre, la mutation rs11209026 a un rôle protecteur dans la maladie, en diminuant l’expression de l’IL-22 (Schmechel et al. 2008). Ces associations entre les polymorphismes génétiques et la MC sont très souvent dépendant de la population étudiée. En effet, la race et l’ethnie influencent le type de MICI et les marqueurs sérologiques (Basu et al. 2005). Par exemple, les variants NOD2 ne sont retrouvés que chez 50% des patients et ils ne sont pas associés à la maladie dans les populations asiatiques (Cavanaugh 2006). Le polymorphisme du gène TNFS15 est associé à la MC dans une cohorte japonaise mais il ne l’est pas dans une cohorte belge (Yamazaki et al. 2005).

Les facteurs environnementaux
Plusieurs études ont mis en évidence l’importance des facteurs environnementaux sur le développement de la MC et sa sévérité. Ces études ont été menées sur différents facteurs comme l’industrialisation, le régime alimentaire, l’hygiène, la qualité de l’eau du robinet, le mode de vie, la qualité de l’air, etc. Par exemple, une forte concentration en dioxyde d’azote dans l’air favoriserait l’apparition précoce de la maladie (Kaplan et al. 2010). L’influence du tabac sur la maladie est l’un des facteurs environnementaux les plus étudié. Il s’avère que les patients qui arrêtent de fumer pendant plus d’un an, voient leur maladie évoluer comme les non-fumeurs avec moins de récidive et moins de traitements immunosuppresseurs que les patients fumeurs (Cosnes et al. 2001).

L’influence du microbiote intestinal
Des analyses moléculaires ont mis en évidence une grande biodiversité du microbiote intestinal qui diffère selon les parties de l’intestin. La majorité des espèces présentes dans le microbiote sont des bactéries des phylums : Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria et Actinobacteria. Frank et al. ont démontré que les patients atteints des MICI présentent un baisse de niveau de bactéries du phylum des Bacteroidetes et des Firmicutes et un excès des Actinomycètes et des Proteobactéries (Frank et al. 2007).

Plusieurs arguments sont en faveur d’une implication du microbiote intestinal dans la physiopathologie de la MC. Un des arguments est que 50% des patients sont séropositifs pour des anticorps anti-bactériens (OmpC, I2, Cbir1 flagelline) ou anti-fongiques (le mannane de Candida albicans) (Ferrante et al. 2007). Un autre argument montre que le maintien d’une inflammation intestinale chronique est lié à la présence de certaines bactéries commensales dans un modèle murin. L’étude du microbiote intestinal chez les patients atteints de MC a montré que les segments de l’intestin concernés avaient d’importantes densités de bactéries et une composition du microbiote différente de celle des sujets sains. Parmi les espèces bactériennes retrouvées, plusieurs bactéries du genre Mycobactérium et notamment, M. avium sous-espèce paratuberculosis pourraient être impliquées dans le développement de la maladie (Sartor 2005). Les hélicobactéries sont également concernées. Alors qu’Helicobacter cinaedi est fréquemment retrouvée dans la flore intestinale des enfants atteints de MC, les deux bactéries Helicobacter hepaticus et Helicobacter bilis sont capables d’induire une colite chez les rongeurs immunodéprimés et elles entrainent une diminution des organismes commensaux (Cahill et al. 1997, Kullberg et al. 1998, Zhang et al. 2006). Cette espèce de bactérie participerait au développement de la maladie en favorisant le développement d’une dysbiose de la flore intestinale (Fox 2007). Le métabolisme des bactéries semble être aussi impacté puisque les souches d’Escherichia coli, présentes dans les intestins des patients, montrent une plus grande adhérence que les souches présentes chez les sujets sains (Darfeuille-Michaud et al. 1998). Ces bactéries, renommées AIEC (adherente invasive Eschericchia coli), infectent les macrophages et elle ne provoquent pas l’apoptose cellulaire afin de se répliquer dans ces cellules (Glasser et al. 2001). Leur présence entraine une augmentation de l’expression des récepteurs TLR5, qui est associée à une aggravation de la colite (Carvalho et al. 2008). Une augmentation des bactéries AIEC est observée dans les formes iléales de la maladie, par rapport aux autres formes (Baumgart et al. 2007).

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Table des matières

INTRODUCTION GENERALE
I. LA MALADIE DE CROHN : MALADIE INFLAMMATOIRE CHRONIQUE DE L’INTESTIN
1. La maladie de Crohn, une maladie multifactorielle
2. Les dérèglements de l’homéostasie intestinale lors de la maladie de Crohn
3. Le diagnostic sérologique de la maladie de Crohn
II. CANDIDA ALBICANS, COMMENSAL OPPORTUNISTE DU TUBE DIGESTIF
1. Structure de la paroi de C. albicans
2. La transition blastoconide/hyphe
3. Physiopathologie des Candidoses
4. Méthodes d’identification de C. albicans
5. La défense de l’hôte contre C. albicans
III. LE ROLE DES PRR DANS LA RECONNAISSANCE DE C. ALBICANS ET DANS LA MODULATION DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE
1. Les récepteurs Toll-like
2. Le complexe MBL-MASP (MBL- associated serine protease)
OBJECTIFS
TRAVAUX PERSONNELS
ARTICLE 1
ARTICLE 2
ARTICLE 3
DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE

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