La leucémie myéloïde chronique

La leucémie myéloïde chronique 

Les leucémies 

Les leucémies sont des cancers caractérisés par une prolifération maligne des cellules de la moelle osseuse (cellules sanguines ou précurseurs de cellules sanguines) appelé également tumeur liquide, à distinguer des lymphomes qui sont aussi des tumeurs de cellules du sang mais se développant dans les aires lymphoïdes secondaires 8-10. Chaque type de leucémie peut progresser différemment, mais généralement les cellules malignes prennent la place des cellules normales et empêchent leurs fonctions. Sans traitement efficace, les cellules leucémiques envahissent d’autres organes et aboutissent à une conséquence fatale. La leucémie est cliniquement et pathologiquement scindée en deux : leucémie aiguë et chronique. Elle est aussi scindée en fonction de l’origine des cellules tumorales : cellules lymphoïdes et cellules myéloïdes.

Les leucémies aiguës 

Ce sont des leucémies caractérisées par la prolifération rapide de cellules immatures du sang, anormales histologiquement et inefficaces fonctionnellement 8,10,11. Les leucémies aiguës apparaissent chez l’enfant et le jeune adulte. Un traitement immédiat doit être effectué pour éviter la diffusion de ces cellules aux organes.

Les leucémies chroniques

Au contraire des leucémies aigues, les cellules cancéreuses sont plus matures, bien que toujours anormales et passant dans le sang, l’évolution se fait sur des mois à des années 8,12,13. Les cellules tumorales sont créées en plus grand nombre que la normale mais au début suffisamment faiblement pour ne pas entraîner le décès. Les leucémies chroniques arrivent principalement chez les personnes âgées. Ce type de leucémie peut être traité plus tardivement permettant ainsi de voir pendant un laps de temps le mécanisme et l’évolution de la maladie pour mieux la traiter.

La leucémie myéloïde chronique 

Définition 

Appelée également leucémie myélogène, leucose myéloïde, myélose leucémique de Schridde, La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif clonal dû à la transformation d’une cellule souche pluripotente. Elle se caractérise entre autres, par la présence dans le sang du patient d’une augmentation considérable du nombre de globules blancs (hyperleucocytose) pouvant aller de 100 à 300 000. Cette pathologie est liée à une anomalie chromosomique dite chromosome Philadelphie qui correspond à un chromosome 22 raccourci, résultat de la translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs des chromosomes 9 et 22 : t(9;22)(q34;q11) (Figure 1) 14-17. L’étiologie de LMC est inconnue, mais dans 5% des cas elle est secondaire à une exposition chronique au benzène ou aux radiations ionisantes. Le nombre de nouveaux cas par année est estimé d’être entre 600 et 1000 cas en France. L’incidence augmente au fur et à mesure que l’âge avance et on constate, d’autre part, une très légère prédominance masculine.

Evolution
L’évolution de la leucémie myéloïde chronique se fait en trois phases. La première est une phase chronique (PC) suivie d’une phase d’accélération (PA) (10% des patients se présentent d’emblée à ce stade) et la troisième est une phase de transformation en leucémie aiguë ou phase blastique (TA ou PB) 18-20.

1. Phase chronique : C’est habituellement le stade où se fait le diagnostic. Dans cette phase, la cellule granuleuse prédomine dans la moelle osseuse et dans la myélémie (Figure 2). Il existe une augmentation de basophiles et de plaquettes avec moins de 10% de blastes dans le sang. Environ 50% de patients ne présentent que peu ou pas de symptômes pendant cette phase précoce. La phase chronique peut durer de plusieurs mois à quelques années (durée moyenne de 5 à 6 ans), mais évoluera en définitive vers la phase suivante.

2. Phase d’accélération : Cette phase constitue une étape intermédiaire observée dans environ 75 % des cas, entre la phase chronique et la phase blastique. L’hyperleucocytose et la myélémie augmentent malgré le traitement associé avec une augmentation de blastes dans le sang (15 au 20%). L’observation d’une hyper basophilie importante (> 20 %) est un signe de mauvais pronostic. La durée moyenne de cette phase est de 6 à 9 mois.

3. Phase blastique : cette phase est marquée par tous les signes cliniques d’une leucémie aiguë : fièvre, amaigrissement, douleurs osseuses, anémie, thrombopénie, hyperleucocytose avec une population leucoblastique devenant rapidement prédominante, effaçant la polynucléose et la myélémie (Figure 3). Cette phase blastique, dont la survenue est inéluctable (médiane de survenue : 4 ans), ressemble à une leucémie aiguë. Il existe par définition une blastose sanguine ou médullaire supérieure à 30 %. Environ 20 % des acutisations sont de type lymphoïde, 50 % de type myéloïde et 20 à 30 % de type indifférencié ou associant des blastes de plusieurs lignées. L’espérance de vie après apparition des signes de l’acutisation est inférieure à 6 mois. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression sont mal connus : ils font sans doute intervenir une augmentation d’activité oncogénique (duplication du chromosome Ph1) et une instabilité génétique accrue 18,20.

Il existe un score que l’on appelle l’indice de Sokal qui permet d’évaluer la gravité de la maladie. Ce score est basé sur une analyse multivariée qui a fait ressortir quatre facteurs pronostiques indépendants : l’âge, la taille de la rate, le pourcentage de blastes sanguins et la numération plaquettaire. Quand le score est faible (<0.8) la survie globale est d’environ 5 ans. La survie chute quand le score est élevé (>0.8).

Mécanisme moléculaire

Le chromosome Philadelphie est le résultat de la translocation réciproque et équilibrée entre les bras longs des chromosomes 9 et 22 : t(9;22)(q34;q11) 16,21. Sur le bras long du chromosome 9 la région abl (Abelson) se coupe et sa partie télomérique vient se localiser à la place de la partie télomérique du bras long du chromosome 22 dans une région appelée bcr (Breakpoint Cluster Region) 22,23. Cette translocation aboutit à un chromosome 22 très court (Ph1) sur lequel se trouve le gène chimérique BCR-ABL, formé du début de BCR et la fin d’ABL 24. La conservation du cadre de lecture permet la synthèse d’ARN messagers hybrides dits chimériques comportant des séquences BCR en 5′ et ABL en 3′. L’ARN chimérique est traduit en une protéine de fusion BCR-ABL ayant un pouvoir oncogénique avec activité tyrosine kinase constitutive. Les points de cassure sont souvent regroupés sur une seule région d’ABL (souvent entre les régions Ib et a2), alors qu’il existe plusieurs régions de cassure sur BCR dont la majorité surviennent dans les régions introniques (Figure 4) : La région M BCR (pour major BCR) est majoritairement impliquée dans la LMC dont le transcrit est b3a2 (60% des cas) ou b2a2 (35% des cas), qui produisent la protéine p210. La région m BCR (pour minor BCR) est impliquée dans 0.4 % des LMC et environ 65% des LAL Ph+ dont le transcrit est e1a2, qui produit la protéine p190. La région µ BCR (pour micro BCR) est impliquée dans < 0.1 % des LMC dont le transcrit est e19a2, qui produit la protéine p230 .

La région N-terminale comporte un domaine d’interaction SH2, un domaine d’interaction SH3, ainsi que le domaine catalytique SH1 qui présente l’activité tyrosine kinase. Un domaine central riche en prolines (PxxP) permet des interactions avec des protéines possédant des domaines SH3. La région C-terminale présente un domaine de liaison à l’ADN (DNABD), trois signaux de localisation nucléaire (NLS: Nuclear Localisation Signal) et un site de liaison à l’actine. Dans son état normal, ABL se trouve être dans un état fermé (inactif) qui est la résultante d’interactions propres à la kinase (autoinhibition). Cet état inactif, peut être compromis, en faveur d’un état actif, et ce, par l’intervention d’autres protéines, dont d’autres kinases, qui s’associeront à l’ABL, et viseront à la rouvrir, modifiant ainsi sa conformation, de sorte que son substrat et l’ATP puissent avoir un accès au site de phosphorylation. L’autoinhibition d’ABL est assurée principalement par l’action d’un groupe myristoyl qui est rattaché au domaine N terminal de la kinase (le domaine SH3). Ce myristate trouve également un point d’ancrage réversible, au niveau d’une poche hydrophobe du lobe C du domaine kinase formant ainsi un verrou. Ce verrou a pour conséquence de fermer la kinase, en induisant un clamp entre les domaines SH et les deux lobes du domaine kinase ; les domaines SH2 et SH3 se retrouvant alors respectivement très proches des lobes C et N du domaine kinase. Le clamp ainsi créé, prévient la phosphorylation du segment d’activation en le séquestrant, de sorte que la tyrosine 412 de ce segment ne soit pas accessible aux kinases. Ce segment d’activation lorsqu’il est non phosphorylé sur Y412 empêche l’accrochage du substrat d’ABL et de l’ATP au niveau du domaine catalytique, grace à une conformation non adaptée, non reconnue par les deux substrats 27-30. Le maintien de l’état inactif de la kinase, est un aspect primordial de la régulation, puisque si celle-ci se trouvait être active de façon constitutive, cela entraînerait de graves complications, telle la LMC 31. La protéine ABL est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, la réponse au stress génotoxique et la transmission de l’information passant par les intégrines 25,32,33. En plus, La protéine ABL peut induire l’apoptose en stabilisant la protéine p73 et/ou la protéine p53 .

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Table des matières

CHAPITRE I : INTRODUCTION
1.1 Le Cancer
1.2 La leucémie myéloïde chronique
1.2.1 Les leucémies
1.2.1.1 Les leucémies aiguës
1.2.1.2 Les leucémies chroniques
1.2.2 La leucémie myéloïde chronique
1.2.2.1 Définition
1.2.2.2 Evolution
1.2.2.3 Mécanisme moléculaire
1.2.2.4 La signalisation leucémogènique de la protéine BCR-ABL
1.2.2.3 Traitements
1.3 Imatinib
1.3.1 Naissance
1.3.2 Mode d’action
1.3.3 Enfance (Gleevec)
1.3.4 Jeunesse
1.4 Résistance à l’Imatinib
1.4.1 Définition de la résistance à l’Imatinib
1.4.2 Mécanismes de la résistance à l’Imatinib
1.4.2.1 Résistance dépendante de BCR-ABL
1.4.2.2 Résistance indépendante de BCR-ABL
1.4.2.3 Cellules souches leucémiques quiescentes
1.5 Surmonter la résistance à l’Imatinib
1.5.1 Les inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITKs) de seconde génération
1.5.1.1 Les ITKs de BCR-ABL ATP-Compétitifs
1.5.1.2 Les ITKs de SRC/ABL
1.5.1.3 Les ITKs de T315I
1.5.1.4 Les ITKs allostériques
1.5.2 Nouvelles molécules à associer ou pas à l’Imatinib
1.5.2.1 Homoharringtonine
1.5.2.2 Les inhibiteurs de HSP90
1.5.2.3 L’arsenic trioxyde
1.5.2.4 Les inhibiteurs de protéasome
1.5.2.5 Les inhibiteurs de CDK (Cyclin-Dependent Kinase)
1.5.2.6 Les inhibiteurs DNMTs (DNA-Methyltransferase)
1.5.2.7 Les inhibiteurs de HDAC (Histones désacétylases)
1.5.2.8 Les inhibiteurs de Farnesyl transférase
1.5.2.9 Les inhibiteurs de MEK1/2
1.5.2.10 Les inhibiteurs de la voie PI3K/Akt/mTOR
CHAPITRE II : OBJECTIFS
CHAPITRE III : RESULTATS
Partie I
Partie II
Partie III
CHAPITRE IV : DISCUSSION
CHAPITRE V : BIBLIOGRAPHIE

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