La Galanine et le système neuroendocrine et endocrine

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Physiologie cardiaque normale

La fonction première du coeur est une fonction de pompe, permettant l’envoi du sang dans tout l’organisme. Chez l’homme, le débit cardiaque est typiquement de 4 à 8 l/min (Katz, 2011). Ce paramètre est affecté par différents facteurs comme la fréquence cardiaque, la contraction ventriculaire, l’intégrité de la paroi ventriculaire et la compétence valvulaire.
Le volume d’éjection systolique (VES) est la quantité de sang éjecté par le ventricule lors d’une contraction. Au repos, le volume d’éjection est de 60 à 100 ml par battement (Nadir, Beadle and Lim, 2014). Le VES est modulé par trois facteurs principaux: la précharge, qui est le volume qui existe dans le ventricule en fin de diastole; la postcharge correspond à la résistance contre laquelle le ventricule éjecte son contenu; et la contractilité, qui est l’état inotrope du cœur indépendamment de la précharge ou de la postcharge (Nyhan and Blanck, 2006).
Le cœur est un réseau complexe de tissus cellulaires et acellulaires qui est formé principalement de cardiomyocytes et des fibroblastes ainsi que des cellules endothéliales et immunitaires (Wilcken, 2015). Le cardiomyocyte différencié développe la tension en se raccourcissant. La matrice extracellulaire, majoritairement composée de collagènes de type I et III, fournit un réseau viscoélastique tolérant au stress qui couple les myocytes et maintient les relations spatiales entre les myofilaments et leur microcirculation capillaire (Tiyyagura and Pinney, 2006). Les fibroblastes peuvent administrer une force mécanique sur les cardiomyocytes par la contraction de l’unité collagènique qui forment la matrice extracellulaire (Goldsmith et al., 2004).

La dysfonction ventriculaire

Différentes pathologies affectant le fonctionnement cardiaque peuvent conduire à des dysfonctions du ventricule gauche (VG) ou droit. Le dysfonctionnement du VG conduit à la diminution du debit cardiaque, ce qui entraîne une hypoperfusion globale, qui peut être à terme fatale (Yuzefpolskaya, Weinberg and Kukin, 2010). La defaillance VG peut être divisée en deux catégories: le dysfonctionnement systolique ou diastolique. La systole correspond à la phase de contraction ventriculaire et d’éjection du sang par le ventricule gauche. A contrario, la diastole correspond à la phase de relâchement du muscle cardiaque et de remplissage du ventricule (Schunkert et al., 1998). Bien qu’il y ait beaucoup d’étiologies de l’IC, certaines tendent à affecter davantage la fonction systolique: 70% des patients atteints d’IC ont un dysfonctionnement systolique contre 30% avec un dysfonctionnement diastolique (McMurray, 2010). En outre, la plupart des patients souffrant de dysfonctionnement systolique présentent également un dysfonctionnement diastolique.
Il est toutefois important de noter que si les symptômes de l’IC systolique ou diastolique sont les mêmes, la fraction d’éjection (FE) du ventricule gauche peut les différencier. Si la FE est < 40% c’est un dysfonctionnement systolique, et si elle est > 40%, c’est un dysfonctionnement diastolique (Chatterjee, 2012). On parle alors d’IC à fraction d’éjection préservée (Udelson, 2011).
La principale cause de dysfonction systolique du VG est la perte d’un myocarde fonctionnel due à une maladie ischémique et à un infarctus (Chatterjee and Massie, 2007). Une hypertension non contrôlée conduisant à un excès de la surcharge de pression est un autre facteur majeur (Genet et al., 2016). La surcharge de volume en raison d’une’incompétence valvulaire et la défaillance de la contractilité cardiaque due aux cardiotoxines peuvent également y contribuer.
L’insuffisance ventriculaire droite reste assez peu etudier comme cause de l’IC, car dans la majorité des cas, c’est la consequence de l’insuffisance cardiaque gauche (Serdahl, 2008). Comme le ventricule droit échoue, il y a une augmentation de la quantité de sang dans le ventricule qui conduit à une élévation de la pression de l’oreillette droite et une augmentation en conséquence de la pression dans le système de la veine cave qui altère le drainage veineux du corps. Cela entraîne une pression accrue dans le foie, le tractus gastro-intestinal et les extrémités avec l’apparition de signes cliniques: tels que la douleur abdominale, hépatomégalie, dyspnée et œdème périphérique (Krum and Abraham, 2009). D’autres causes de l’IC droite comprennent les cardiomyopathies arythmiques et la dysplasie ventriculaire droite.

REMODELAGE CARDIAQUE

Le terme «remodelage» a été utilisé pour la première fois en 1982 par Hockman et Buckey, dans un modèle d’infarctus myocardique (IM) (Hochman and Bulkley, 1982). Ce terme visait d’abord à caractériser le remplacement du myocarde endommagé après l’infarctus par du tissu cicatriciel. En 1990, Pfeffer et Braunwald ont publié une revue sur le remodelage cardiaque suite à l’IM, et le terme a été adopté pour caractériser les changements morphologiques importants après l’infarctus dans le ventricule gauche (Pfeffer and Braunwald, 1990). En 2000, le remodelage cardiaque est défini comme l’ensemble des changements moléculaires, cellulaires et interstitiels qui se manifestent cliniquement par un changement de taille, de forme et de fonction du cœur suite à un dommage cardiaque (Cohn, Ferrari and Sharpe, 2000).
Un coeur adulte sain consomme l’équivalent de 80kg d’ATP par jour pour assurer les fonctions normales de contraction. La très grande majorité de cette énergie (80%) est produite par l’oxydation des acides gras, le reste provenant de la glycolyse et d’autres métabolites (Doenst, Nguyen and Abel, 2013). Le remodelage du ventricule gauche induit par le stress pathologique se caractérise d’abord par une altération de cette balance énergétique en faveur de la consommation du glucose. Cela entraîne rapidement un déficit en ATP qui induit à son tour des dégâts cellulaires importants, des défauts de contraction des cardiomyocytes et qui conduit, à terme, à une perte massive de cardiomyocytes par apoptose et au développement de la fibrose cardiaque (Gajarsa and Kloner, 2011).
Le remodelage cardiaque peut être physiologique (adaptatif) ou pathologique (Klabunde, 2004). Le remodelage cardiaque physiologique peut être induit par l’entraînement physique, la grossesse ou la croissance postnatale du cœur de la naissance à l’âge adulte (Quattrini and Pelliccia, 2012). Le remodelage du ventricule gauche induit par des stimuli physiologiques conduit à une fonction VG préservée ou même améliorée, une diminution de la fibrose cardiaque, une angiogenèse accrue, un stress oxydant myocardique réduit et une diminution du dysfonctionnement mitochondrial, ce qui réduit la mort cellulaire par apoptose et/ou nécrose des cardiomyocytes (Burchfield, Xie and Hill, 2013).
Le remodelage pathologique peut se produire après un IM comme initialement décrit (Hochman and Bulkley, 1982), une augmentation de la postcharge (sténose aortique, hypertension), une maladie inflammatoire cardiaque (myocardite), une cardiomyopathie idiopathique dilatée ou une surcharge de volume (régurgitation valvulaire) (Cohn, Ferrari and Sharpe, 2000).
La phase précoce de remodelage cardiaque est caractérisée par la dégradation du collagène intermyocytaire par les sérine protéases et activation des métalloprotéines de la matrice (MMPs) libérées principalement par les cellules immunitaires infiltrées (neutrophiles, macrophages et monocytes); la dilatation précoce du ventricule suite à l’infarctus; l’augmentation du stress pariétal suivi par une hypertrophie du ventricule, qui stimule à son tour la libération de l’angiotensine II afin d’augmenter la performance cardiaque (Cleutjens et al., 1995). La réponse adaptative concerne la partie du myocarde sain. L’expansion de l’infarctus provoque la déformation de la zone frontalière du myocarde, qui modifie la loi de Frank/Starling1 et augmente le raccourcissement des cardiomyocytes (Lew et al., 1985). Les perturbations de la circulation hémodynamique déclenchent l’activation du système sympathique adrénergique, qui stimule la synthèse des catécholamines par les surrénales, l’activation du système rénine-angiotensin-aldostérone et la stimulation de la production des peptides natriurétiques: Atrial Natiruretic Peptide (ANP) et Brain Natriuretic Peptide (BNP) (Opie et al., 2006) (Figure 1). L’augmentation du rythme cardiaque et de la stimulation sympathique, entraîne une hyperkinésie du myocarde non infarci et une compensation temporaire de la fonction cardiaque. De plus, les peptides natriurétiques réduisent le volume intravasculaire et la résistance vasculaire systémique, normalisent le remplissage ventriculaire et améliorent la fonction de la pompe (Sutton and Sharpe, 2000).
Le remodelage cardiaque peut également être considéré comme un processus compensatoire, apparaissant suite à une hypertrophie et une dilatation du tissu non ischémique après IM ou comme une réponse cardiaque inadaptée à une hypertrophie secondaire à une hypertension systémique de longue durée. Le processus de remodelage lui-même peut devenir auto-inductif, entraînant une progression de la dysfonction ventriculaire et l’induction de l’apoptose (Konstam et al., 2011). Cependant, le stimulus inducteur, comme l’ischémie ou la myocardite, peut continuer à être actif et conduire à une perte de tissu supplémentaire et à un remodelage progressif. Cette progression peut conduire à une série de réactions neurohormonales et hémodynamiques manifestées par un élargissement de la paroi, une hypertrophie et une dilatation ventriculaire. Ces caractéristiques du remodelage cardiaque vont aboutir finalement à l’apparition clinique de l’IC (Gaballa and Goldman, 2002). En revanche, plusieurs études indiquent que la modification du processus de remodelage peut limiter l’apparition de l’IC dans un certain nombre de pathologies (Gjesdal, Bluemke and Lima, 2011; Azevedo et al., 2016).

LE RECEPTEUR GALR3

Le récepteur GalR3 a été d’abord cloné chez le rat (Smith et al., 1998). L’ADNc du récepteur GalR3  de rat code pour une protéine de 370 résidus, avec une similarité en acides aminés avec les récepteurs GalR1 et GalR2 de rat, respectivement de 36% et 55%. Il existe 83 acides aminés conservés dans les trois sous-types de récepteurs de la galanine de rat, ce qui donne une homologie pour les acides aminés de ~ 23%.
Le récepteur humain GalR3 a été cloné à partir d’une banque génomique humaine basée sur une similarité structurelle avec GalR1 et GalR2 humain. D’ailleurs la présence d’un intron au même endroit (après le TM3) que celui décrit pour GalR2 confirme la similitude observé pour la structure des récepteurs (Smith et al., 1998). La protéine humaine de la GalR3 contient 368 acides aminés et a 90% de homologie avec le GalR3 de rat. Les récepteurs GalR3 de rat et humain contiennent un seul site de consensus pour la N-glycosylation et de multiples sites de consensus intracellulaires de phosphorylation, notamment un pour la PKC dans la partie C-terminale. Le géne du récepteur GalR3 humain est localisé sur le chromosome 22q12.2-13.1 (Kolakowski et al., 1998). Le géne codant pour le récepteur GalR3 de la souris a été cloné et est localisé sur le chromosome 15 (Bailey and Crawley, 2009).
Les premières analyses par transfert d’ARN (Northern Blot) ont détecté la présence de transcrits de GalR3 dans le cœur, la rate et les testicules (Wang et al., 1997). À l’aide de méthodes plus sensibles, Smith et ses collaborateurs ont détecté une expression majoritaire de transcrits de GalR3 de rat dans l’hypothalamus et l’hypophyse; ils ont également trouvé GalR3 réparti dans certaines régions du SNC du rat comme l’ampoule olfactive, le cortex cérébral, la médulla oblongata, le noyau caudé, le cervelet et la moelle épinière, mais pas dans l’hippocampe ou la substance noire (Smith et al., 1998). Les transcrits du GalR3 de rat ont également été détectés dans les tissus périphériques, y compris le foie, le rein, l’estomac, les testicules, le cortex surrénal, le poumon, la glande surrénale, la rate et le pancréas, mais pas dans le cœur, l’utérus, le canal déférent, le plexus choroïde ou les ganglions dorsaux.
La localisation de l’ARNm du GalR3 dans des régions telles que le noyau caudé, l’hypothalamus, l’hypophyse, la moelle épinière, le pancréas, le foie, le rein, l’estomac et la glande surrénale suggère que GalR3 pourrait être impliqué dans la modulation de l’émotion, la régulation de l’alimentation, la libération d’hormones hypophysaires, la nociception et le métabolisme.

LES AGONISTES ET ANTAGONISTES DE LA GALANINE

L’extrémité N-terminale de la galanine est fortement conservée entre différentes espèces et les 15 premiers acides aminés sont suffisants pour la liaison de l’agoniste à son récepteur dans le cerveau et dans la moelle épinière chez le rat (Fisone et al., 1989; Xu et al., 1990). Le clonage moléculaire de sous-types de récepteurs à la galanine a permis de concevoir et de cribler de nombreux agonistes et antagonistes spécifiques de chaque sous-type afin d’étudier les bases moléculaire des actions de la galanine et de développer des composés thérapeutiques potentiels. Dans le tableau 4 sont présentées les caractéristiques générales des principaux agonistes et antagonistes peptidiques de la galanine.
Les peptides de la galanine mentionnés dans le tableau 4 et les différents ligands peptidiques chimères décrits dans la littérature, agissent tous comme des agonistes complets in vitro, spécifiquement dans des lignées cellulaires. C’est seulement in vivo que ces peptides agissent comme des antagonistes, bien que ce ne soit pas une observation générale faite dans tous les laboratoires. Par exemple, le peptide chimère, M35 (galanine (1-3) -bradykinine (2-9) amide), est un ligand du récepteur à la galanine de haute affinité qui agit comme antagoniste dans de nombreux modèles expérimentaux tels que le réflexe fléchisseur chez le rat (Xu et al., 1997). Cependant, en l’absence de galanine endogène dans le modèle de souris invalidées pour la géne de la galanine, M35 a un effet agoniste, améliorant de manière significative l’excroissance des neurones des ganglions dorsaux adultes cultivés. Cependant, en présence de galanine, son activité agonistique est masquée et elle agit comme antagoniste (Mahoney et al., 2003). D’ailleurs Fang et ses collaborateurs ont montré que l’administration intracérébrale chez le rat de l’agoniste M617 diminue considérablement l’insulinemie à jeun et la concentration de glucose, via l’activation du transporteur du glucose GLUT4 (Fang et al., 2014).

LA GALANINE ET LE SYSTEME NERVEUX

La galanine régule de nombreuses fonctions physiologiques dans le système nerveux de mammifère adulte, y compris la régulation de l’excitation et du sommeil (Sherin et al., 1998; Steininger et al., 2001), l’homéostasie énergétique et osmotique (Gundlach, 2002; Lawrence and Fraley, 2011), la reproduction (Richter, 1999; Gundlach, 2002), la nociception (Liu and Hökfelt, 2002) et la cognition (McDONALD et al., 1998; Wrenn and Crawley, 2001; Barreda-Gómez et al., 2015). En utilisant une combinaison d’agonistes et d’antagonistes sélectifs sur des modèles de souris transgéniques (WYNICK et al., 1998; Elliott-Hunt et al., 2007; Kerr et al., 2015; Lang et al., 2015) il a montré que le recepteur GalR2 etais impliqué dans la transmission de l’influx nerveux dans la moelle épinière (Liu and Hökfelt, 2002) et dans l’hippocampe (Mazarati, 2004). En effet, GalR2 module la croissance des neurites dans le ganglion de la racine dorsale (Mahoney et al., 2003) et de l’hippocampe (Elliott-Hunt et al., 2004, 2007), et contrôle la survie neuronale et la neurogenèse dans l’hippocampe suite à une lésion (Elliott-Hunt et al., 2004; Mazarati, 2004; Pirondi et al., 2005).
Des recherches approfondies ont été faites pour examiner la fonction du système galaninénergique dans le traitement de la douleur dans le système nerveux intact et dans des modèles de neuropathie et de douleur inflammatoire afin de definir son implication dans la régénération axonale et la neurite prolifération des neurones sensoriels. Une récente étude d’hybridation in situ chez des rats naïfs a montré la présence de neurones positifs pour l’ARNm de GalR1 dans la lame I-III ainsi que dans des couches plus profondes, y compris la corne ventrale, la zone X et le noyau latéral de la colonne vertébrale (Xu et al., 1998).
Différents travaux montrent que la galanine montre à la fois un effet analgésique et hyperalgésique. L’action relative ou anti-nociceptive de la galanine semble dépendre de l’état aigu ou chronique du stimulus nociceptif, de sa nature (thermique, mécanique ou chimique) et de la concentration de galanine disponible pour agir sur les nerfs afférents nociceptifs (Kerr et al., 2000; Liu and Hokfelt, 2000; Liu et al., 2001; Flatters, Fox and Dickenson, 2003). Des études électrophysiologiques révèlent que la galanine réduit l’hyperexcitabilité de la colonne vertébrale et que les antagonistes des récepteurs à la galanine induisent une allodynie chez les rats naïfs. Le rôle de la galanine dans le nociception aigu a été évalué chez des souris transgéniques. Les souris adulte galanine-KO ont une plus grande sensibilité aux douleurs mécaniques et thermiques aiguës, tandis que les souris qui surexpriment la galanine ont une réponse réduite à la chaleur nociceptive aiguë (Lang et al., 2015).
Dans les affections chroniques de la douleur telles que la douleur neuropathique, l’expression de la galanine est nettement augmentée dans les voies nociceptives dans le ganglion de la racine dorsale et la moelle épinière. L’effet analgésique de la galanine dépend de sa concentration. De fortes doses de galanine exogène atténuent les comportements neuropathiques suite à une lésion du nerf périphérique (Hao, 1999; Liu et al., 2001), tandis que de faibles doses d’agonistes des récepteurs GalR1/GalR2 (AR-M1896 ou AR-M961) administrées par perfusion intrathécale augmentent la sensibilité à la douleur thermique et mécanique (Liu et al., 2001; Flatters, Fox and Dickenson, 2002). La sensibilité à la douleur est également augmentée lorsque la galanine est administrée de manière chronique par infusion intrathécale (Kerr et al., 2000).
Il a été démontré que la galanine agit comme un facteur de survie et de croissance pour différents types de neurones périphériques et du système nerveux central, y compris les neurones sensoriels du ganglion de la racine dorsale (Mahoney et al., 2003; Lang et al., 2015), les neurones cholinergiques du cerveau antérieur basal (O’Meara et al., 2000) et les neurones de l’hippocampe (Elliott-Hunt et al., 2004, 2007). Ces effets ont été observés à la fois dans des modèles in vitro et in vivo et sont censés se produire dans les systèmes nerveux adultes et en développement. La galanine est également impliquée dans le contrôle de la neurogénèse (la prolifération, la différenciation et/ou la migration des cellules souches neurales) dans le cerveau sain et blessé (Shen, Larm and Gundlach, 2003; Elliott-Hunt et al., 2004; Mazarati, 2004).

LA GALANINE ET LE SYSTEME NEUROENDOCRINE ET ENDOCRINE

La galanine exerce également son action dans le cerveau et les tissus périphériques impliqués dans les circuits complexes contrôlant le métabolisme, l’appétit et l’obésité (Lang et al., 2015). Une augmentation aiguë de la concentration en galanine dans le système nerveux central peut augmenter l’apport alimentaire et la consommation de matières grasses chez les mammifères (Adams et al., 2008). En effet, l’injection de la galanine dans le système nerveux central, particulièrement dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, stimule l’apport alimentaire chez les rats (Gundlach, 2002).
Contrairement à l’administration aiguë de galanine, une augmentation du tauxdegalanine dans le SNC pour un temps relativement long peut entraîner une hyperphagie et un gain de poids. En outre, l’administration chronique de la galanine par des pompes mini-osmotiques dans le ventricule latéral des souris knock-out pour la Galanine a inversé partiellement le phénotype d’évitement des graisses (Adams et al., 2008). Ces résultats suggèrent que la production de la galanine hypothalamique favorise la suralimentation et le gain de poids lorsque les aliments, en particulier les graisses alimentaires, sont abondants. Les données de la littérature montrent que l’augmentation de la consommation alimentaire induite par la galanine au niveau du SNC est médiée par le récepteur GalR1 (Zorrilla et al., 2007; Zhang et al., 2016).
À l’exception de l’augmentation de l’apport alimentaire par la stimulation du SNC par la galanine, la galanine circulante peut moduler l’appétit et le contrôle du poids chez les animaux. L’injection intraveineuse de galanine diminue la synthèse de la leptine et la sécrétion dans le tissu adipeux viscéral des rats, qui est impliqué dans la régulation de l’alimentation et l’équilibre énergétique des animaux (Jureus et al., 2000). Afin d’étudier les effets périphériques de la galanine des souris transgéniques homozygotes mâles galanine (Gal-Tg) ont été utilisées. Dans ce modèle, l’augmentation de la galanine circulante contribue au développement de l’obésité et du métabolisme lipidique, entraînant une augmentation du poids corporel, de l’adiposité viscérale, du cholestérol sérique total et des triglycérides sériques totaux, mais sans incidence sur l’apport alimentaire par rapport au groupe control (Poritsanos et al., 2009). Il semble exister une association de plusieurs voies de signalisation médiées par la galanine dans l’activation de l’adipogénèse à la suppression concomitante de la thermogenèse dans les tissus adipeux dans un modèle de souris soumise à un régime à haute teneur en graisse (Kim and Park, 2010).
L’augmentation chronique du taux de galanine dans le sang induit l’installation de l’obésité et modifie le métabolisme lipidique (Poritsanos et al., 2009) et peut donc contribuer au développement de troubles métaboliques conduisant au diabète de type 2. Legakis et Fang, ont montré que le niveau plasmatique de galanine est augmenté significativement chez les patients atteint de diabètes de type 2 et chez les femmes atteintes de diabète gestationnel (Fang et al., 2013). En outre, la Galanine a récemment été proposée comme biomarqueur potentiel pour la prédiction du diabète gestationnel (Zhang et al., 2014).
Diverses études démontrent l’existence d’une relation en tre les tauxde galanine et de glucose. Les études fonctionnelles ont montré que la perfusion intraveineuse de galanine provoque une hyperglycémie légère mais statistiquement significative chez le chien. Celle-ci produit une diminution transitoire du niveau basal d’insuline et des réponses à l’insuline après stimulation par au glucose ou à l’arginine chez le chien (McDonald et al., 1985; McDONALD et al., 1986). Une corrélation positive entre les taux de la galanine et les taux de glucose dans le sang a été observée chez les enfants atteints de diabète de type 1 (Celi et al., 2005), chez des patients atteint de diabètes de type 2 (Legakis, Mantzouridis and Mountokalakis, 2005) et chez des femmes atteintes de diabète gestationnel (Fang et al., 2013; Nergiz et al., 2014; Zhang et al., 2014). Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2, les taux plasmatiques de galanine ont également été corrélés positivement avec l’hémoglobine glyquée, qui est fréquemment utilisée comme marqueur pour guider le traitement dudiabète (Celi et al., 2005). Plusieurs études indiquent que la galanine pourrait réguler la libération d’insuline. En effet, l’administration de galanine diminue les taux plasmatiques d’insuline dans diverses espèces, y compris les rats et les porcs (McDonald et al., 1985; Lindskog et al., 1990; Manabe et al., 2003). Cependant, des résultats contradictoires ont été rapportés chez l’homme, et bien que des taux d’insuline diminués aient été détectés après une infusion de galanine dans une étude (Bauer et al., 1989), d’autres études n’ont observé aucun effet de l’administration de la galanine sur la sécrétion basale d’insuline plasmatique (Gilbey et al., 1989; Ahrén, 1990). Il est propable que la galanine inhibe la libération d’insuline induite par le glucose par des terminaux nerveux sympathiques qui innervent les îlots pancréatiques (Kashimura et al., 1994).
La galanine inhibe directement la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose à partir de tissus pancréatiques isolés de plusieurs espèces (Lindskog et al., 1990; Flynn and White, 2015). Les souris hyperinsulinémiques, génétiquement obèses, présentent une teneur réduite en galanine pancréatique (Dunning and Ahrén, 1992). Fait intéressant, les rats diabétiques ont également montré une réduction significative des cellules des îlots pancréatiques exprimant la galanine (Adeghate and Ponery, 2001). Les données de plusieurs études suggèrent que la galanine réduit la résistance à l’insuline en augmentant le transporteur de glucose GLUT4 présent dans les cellules du muscle squelettique et les adipocytes de rats diabétiques de type 2 et de rats sains. Enfin il a été montré que l’exercice diminué la résistance à l’insuline et les niveaux élevés de galanine plasmatique chez les rats (Jiang et al., 2009; Guo et al., 2011; He et al., 2011).
L’activation de la voie Akt2 est nécessaire pour promouvoir les effets de la galanine sur la translocation de GLUT4 à la membrane plasmique et l’absorption ultérieure de glucose dans les adipocytes d’animaux diabétiques. En outre, l’injection de galanine augmente la phosphorylation d’Akt2 et d’AS160 stimulée par l’insuline, mais réduit la phosphorylation de FoxO1 et GSK-3β concomitante avec une augmentation de l’absorption de glucose dans les adipocytes (Zhu et al., 2017).µ

LA GALANINE DANS LE CANCER, L’INFLAMMATION ET DANS LA PEAU

L’expression du neuropeptide Galanine a été détectée dans une variété de tumeurs et les niveaux d’expression se sont révélés en corrélation avec le niveau de différenciation ou l’agressivité tumorale (Rauch and Kofler, 2010).
La première description de récepteurs àla galanine a été faite dans une tumeur de cellules pancréatiques de hamster et dans une lignée cellulaire d’insulinome de rat (Lagny-Pourmir et al., no date; Amiranoff et al., 1987). Chez l’homme, les récepteurs à la galanine ont été décrit pour la première fois dans les tumeurs hypophysaires (Hulting et al., 1993) et ont ensuite été identifiées dans le phéochromocytome (Berger et al., 2005), le neuroblastome (Tuechler et al., 1998), le gliome (Berger et al., 2003), le carcinome de la prostate (Berger et al., 2005), le carcinome du colon (Stevenson et al., 2012; Nagayoshi et al., 2014) et le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) (Misawa et al., 2008).
Les études in vivo d’Iishi et al. ont révélé que l’administration prolongée de la galanine diminue considérablement l’incidence des cancers gastriques chez les rats Wistar, suggérant pour la galanine un rôle inhibiteur de la carcinogenèse gastrique qui pourait être lié à la suppression de la prolifération des cellules épithéliales antrales. Cependant, ces effets médiés par la galanine semblent être spécifiques de la tumeur et du type cellulaire cellule, car le galanine est également considéré comme un agent mitogène dans le cancer du poumon à petites cellules (Sethi and Rozengurt, 1991). Dans des expériences de culture cellulaire sur des lignées de cellules tumorales, la galanine a montré des effets favorisant ou inhibant la croissance. L’activation de GalR1 est généralement anti-proliférative, alors que l’activation de GalR2 peut avoir des effets pro-ou anti-prolifératifs.
En 1994, GalR1 a été cloné à partir de la lignée cellulaire humaine de mélanome de Bowes (E Habert-Ortoli et al., 1994) et est le récepteur de la galanine le plus clairement exprimé dans le méningiome humain, le glioblastome (Berger et al., 2003) et le neuroblastome (Berger et al., 2002). De plus, l’expression élevée de GalR1 est associée à une malignité accrue (Perel et al., 2002b). Une augmentation de l’expression de GalR1 a également été observée dans les adénomes hypophysaires humains par rapport aux niveaux dans les hypophyses humaines normales (Tofighi et al., 2012), ce qui suggère des propriétés favorisant le cancer pour GalR1, au moins dans ces tumeurs. En outre, l’activation de GalR1 induit l’arrêt du cyle cellulaire et supprime la prolifération des lignées cellulaires HNSCC (Henson et al., 2005; Kanazawa et al., 2007; Misawa et al., 2008). Les effets antiprolifératifs via la signalisation GalR1 ont également été observés dans des cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y transfectées avec GalR1 (Berger et al., 2004).
En revanche, la présence de GalR2 est moins fréquente dans le gliome humain (Berger et al., 2003), le neuroblastome (Tuechler et al., 1998) et les adénomes hypophysaires humains (Tofighi et al., 2012). Dans une étude récente, dans les cellules de neuroblastome humain SH-SY5Y transfectées avec GalR2, l’activation du récepteur sur le traitement par la galanine inhibe complètement la prolifération cellulaire et l’apoptose (Berger et al., 2004). Les récepteurs à la galanine présentent des propriétées de signalisation mitogènes par exemple via la voie de MAP kinases, ce qui joue un rôle important dans la prolifération cellulaire (Seger and Krebs, 1995; Hammond et al., 1996; Seufferlein and Rozengurt, 1996; Wittau et al., 2000). L’expression ectopique de GalR2 inhibe la prolifération cellulaire et induit une apoptose dans des cellules HNSCC mutée pour p53 suggérant que GalR2 peut être une cible possible pour le traitement par HNSCC (Kanazawa et al., 2009). Banerjee et al., ont démontré que GalR2 stimule l’angiogenèse tumorale et induit les voies de signalisation ERK et PI3K / AKT via rap1 pour favoriser la croissance et la survie dans les cellules HNSCC et la progression tumorale in vivo (Banerjee et al., 2011). L’activité biologique de récepteur GalR3 est le moins étudiée. L’expression du récepteur GalR3 a été démontrée dans la lignée cellulaire humaine de HNSCC (Henson et al., 2005), dans les cellules de mélanomes humaines de Bowes (Lang et al., 2001), dans le scellules phéochromocytomes PC12 de rat et dans les lignées cellulaires de neuroblastome de rat B104 (Cheng and Yuan, 2007). Dans les tumeurs l’expression du récepteur GalR3 a été détectée dans le neuroblastome (Berger et al., 2002; Perel et al., 2002a) et dans le gliome (Berger et al., 2003). Une augmentation d’expression du récepteur GalR3 a été trouvéedans les lignées humaine tumorales HNSCC par rapport au tissue sain (Sugimoto et al., 2009). Enfin, une étude de Tofighi et ses collaborateurs montre une expression augmentée du récepteur GalR3 dans les adénomes d’hypophyse humaine, mais qui n’est pas retrouvée dans l’hypophyse post-mortem (Tofighi et al., 2012). Ces données suggèrent le rôle potentiel de GalR3 dans la biologie du cancer, mais des investigations supplémentaires sont nécessaires afin de décortiquer le mécanisme.
Par des méthodes d’immunohystochimie et hybridisation in situ une augmentation de la synthèse de la Galanine a été démontrée dans l’inflammation de la peau, tant dans les macrophages que dans l’épithélium, mais absente dans l’épithélium normal (Ji et al., 1995). Il est intéressant de noter que les souris adultes portant une mutation de perte de fonction dans le gène de la galanine (souris knock-out galanine) montrent des réponses inflammatoires neurogéniques anormales au niveau de la peau, probablement dues à des déficits neurologiques lors du développement (Schmidhuber et al., 2008). La galanine semble agir comme un régulateur de la production de cytokines proinflammatoires, puisque l’administration de galanineprovoque une augmentation de la production de TNF-a, IL-1-a et IL-8 dans les kératinocytes humains, même sans stimulation inflammatoire antérieure (Dallos et al., 2006). De même, l’injection intracérébroventriculaire de la galanine dans des rats Sprague Dawley a stimule la production d’IL-1a et d’IL-1b dans les macrophages et/ou la microglie dans certaines zones du cerveau (Man and Lawrence, 2008).
En outre, les souris knock-out galanine présentent une pancréatite aiguë induite par la céruléine moins sévère par rapport aux souris sauvage, qui est exacerbée par l’administration de galanine (Bhandari et al., 2011). Bien que les trois récepteurs de la galanine soient exprimés dans le pancréas de souris, une étude récente suggère un rôle majeur pour GALR3 dans la médiation des effets de la galanine dans la pancréatite aiguë. en effet, l’antagoniste spécifique de GalR3, SNAP-37889, réduit l’activité de la myéloperoxydase pancréatique, les dommages aux acinis pancréatiques et l’hyperamylasémie dans la pancréatite aiguë induite par la céruléine chez la souris (Barreto et al., 2011).
Similaire aux vaisseaux cutanés, où la galanine a une activité vasoconstrictrice (Schmidhuber et al., 2007), celle-ciréduit le flux sanguin à travers le pancréas, ce qui est un facteur contribuant à la nécrose pancréatique dans la pancréatite aiguë (Brooke-Smith et al., 2008). Par contre, dans un modèle de rat de colite aiguë expérimental induite par le 2,4,6-Trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS), l’administration de galanine réduit considérablement les dommages macroscopiques à la muqueuse colique et l’activité de la myéloperoxydase (MPO) (Talero et al., 2006). Les effets anti-inflammatoires de la galanine ont également été observés dans la colite chronique induite par le TNBS (Talero et al., 2007). Cependant, la réduction de l’accumulation de neutrophiles, reflétée par une activité MPO réduite chez les souris KO galanine ne se limite pas exclusivement à la pancréatite aiguë et semble être un phénomène plus général de l’inflammation, car elle a également été observée avec des réponses inflammatoires de la peau (Schmidhuber et al., 2008). Le traitement par la galanine entraîne également une réduction significative de la diarrhée chez les rats atteints de colite aiguë induite par le TNBS (Talero et al., 2006). Ces derniers résultats sonten désaccord avec l’étude du Benya et al., dans lequel l’administration de la galanine conduit à une sécrétion de fluide accrue dans la colite induite par le dextran sulfate de sodium chez les souris (Benya et al., 2000).
En conclusion, la galanine et ses récepteurs sont des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la pancréatite aiguë et d’autres troubles inflammatoires si les actions pléiotropes de la galanine à différents niveaux de l’inflammation peuvent être prises en compte et exploitées avec succès.

LA GALANINE ET LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE

Après plus d’une trentaine années d’études, il ne fait aucun doute que la galanine est impliquée dans la modulation de l’activité cardiaque par le système nerveux central. En effet, une injection intracisternale de galanine induit une faible hypotension associée à une légère tachycardie, qu’il est possible de bloquer par l’antagoniste de la galanine M40 chez le rat (Díaz-Cabiale et al., 2005). Une étude récente a démontré que la galanine exogène appliquée à la médulla ventrolatérale rostrale réduit l’activité cardiovasculaire sympathique, produisant un effet hypotenseur (Abbott and Pilowsky, 2009). Chez les souris anesthésiées, la galanine administrée par voie intraveineuse atténue la capacité du nerf vague à ralentir le cœur en fonction de la dose utilisée. L’effet inhibiteur de la galanine n’est pas été modifié dans des souris galanine KO mais est absent chez les souris GalR1 KO (Smith-White, Iismaa and Potter, 2003), suggérant l’activation du récepteur GalR1 par la galanine.
L’injection périphérique de la galanine inhibe la libération d’acétylcholine à partir des neurones parasympathiques cardiaques dans une grande variété d’espèces (Parsons et al., 1989; Revington, Potter and McCloskey, 1990; Ulman et al., 1993; Mahns and Courtice, 1996; Smith-White, Iismaa and Potter, 2003) et est suivi par une augmentation de la fréquence cardiaque et une diminution de l’intervalle de temps lors de la prise du pouls.
Selon une étude récente, les taux plasmatiques de galanine sont significativement diminués chez les patients obèses atteints d’hypertension par rapport au groupe témoin obèse, tandis que les taux degalanine sont significativement augmentés dans les témoins obèses par rapport aux témoins maigres. Dans les deux groupes d’obésité, les taux de galanine sont corrélés de façon négative à la pression artérielle diastolique et sont corrélés de façon positive aux niveaux d’insuline et de triglycérides, mais pas à la fréquence cardiaque (Fang et al., 2017). De plus, chez les rats hypertendus induits par la coarctation de l’aorte, les niveaux d’expression de l’ARNm de la galanine sont diminués dans le noyau du tractus solitaire et le noyau paraventriculaire hypothalamique (Coelho et al., 2004). Enfin, il existe des dimérisations entre les récepteurs à la galanine et les récepteur à l’alpha-2 noradrénergique, à la sérotonine de type 1A (5-HT1A), au neuropéptide Y (NPY) et à l’angiotensine 1 (AT1) dans les zones centrales de contrôle cardiovasculaire (Díaz-Cabiale et al., 2000, 2005, 2010).
De plus, la galanine joue un rôle important dans l’homéostasie du métabolisme du glucose. En effet, la galanine endogène agit comme un régulateur métabolique via ses récepteurs au niveau du SNC et présente un effet bénéfique sur l’expression de GLUT4 dans le muscle cardiaque chez les rats diabétiques type 2 (Fang et al., 2014).
La combinaison des dommages aux axones et de la production de cytokines inflammatoires suite à une ischémie-reperfusion pourrait modifier la production de neuropeptides dans les neurones sympathiques innervant le cœur. La galanine peut jouer un rôle important dans le remodelage cardiaque et neuronal ainsi que dans la régénération après ischémie-reperfusion (Habecker et al., 2005). D’ailleurs, une lésion ischémique myocardique peut réguler l’expression de la galanine et accélérer le transporteur de glucose 1 et la translocation GLUT4 sur le sarcolemme, entraînant une augmentation de l’absorption du glucose et de la glycolyse pendant l’ischémie (Jiang et al., 2009; He et al., 2011). De plus, la galanine protège le muscle cardiaque contre les perturbations contractiles induites par l’hypoxie (KOCIC, 1998). Habecker et ses collegués ont montré une augmentation du taux de galanine dans le ventricule gauche en dessous de la ligature de l’artère coronaire du cœur, mais qui n’est pa retrouvée de manière significative dans les oreillettes ou la base du cœur au-dessus de la ligature (Habecker et al., 2005). L’accumulation de la galanine spécifiquement dans le VG endommagé est compatible avec les rapports précédents selon lesquels la galanine est transporté à la régénération des terminaisons nerveuses après les dommages aux axones (Shadiack and Zigmond, 1998).

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Table des matières

I. Insuffisance cardiaque – introduction
I.1 Définition
I.2 Epidémiologie, Etiologie
I.3 Physiopathologie
I.3.1 Physiologie cardiaque normale
I.3.2 La dysfonction ventriculaire
I.4 Le remodelage cardiaque
II. Le système Galaninergique
II.1 Les recepteurs de la Galanine
III.1.1 Le récepteur GalR1
III.1.2 Le récepteur GalR2
III.1.3 Le récepteur GalR3
II.2 Les agonistes et antagonistes de la Galanine
II.3 La Galanine et le système nerveux
II.4 La Galanine et le système neuroendocrine et endocrine
II.5 La Galanine et le cancer, l’inflammation et dans la peau
II.6 La Galanine et le système cardiovasculaire
III. Objectifs
IV. RESULTATS
Manuscrit 1: Myocardial protection from ischemia/reperfusion injury by exogenous galanin fragment
Manuscrit 2: Cardioprotective propreties of N-terminal galanin fragment (2-15) in experimental ischemia and reperfusion
V. Discussion et perspectives
VI.Conclusions
Bibliographie

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