Soutenance mémoire
La Fièvre méditerranéenne familiale
Nosologie
Les fièvres récurrentes et leurs causes principalement infectieuses sont connues depuis de nombreux siècles, mais ce n’est que très récemment que derrière le symptôme de « fièvre récurrente », est apparu le concept de maladie génétique s’exprimant par des accès inflammatoires récurrents. C’est ce groupe de maladies que l’on appelle fièvres récurrentes/intermittentes héréditaires, et qui appartient à l’ensemble plus vaste des syndromes auto-inflammatoires comprenant toutes les maladies inflammatoires d’origine génétique. En effet, ces dernières années, il est apparu intéressant de regrouper sous un vocable commun « syndrome auto-inflammatoire », un ensemble de syndromes clinico-génétiques liés à des mutations de gènes codant pour des protéines impliquées dans les phénomènes de l’inflammation et de l’apoptose [5].
Récemment, une série de travaux de recherche en génétique, menées à la suite de la découverte du gène de la fièvre Méditerranéenne familiale, a permis d’identifier les gènes d’autres maladies auto-inflammatoires héréditaires. Ainsi, à la fièvre méditerranéenne familiale, la plus fréquente de ces maladies, on adjoint maintenant trois autres entités : ¾ La fièvre intermittente liée au récepteur de type 1A du Tumor Necrosis Factor (TNFRSF1A pour TNF receptor superfamily1A), dénommée TRAPS, pour TNF Receptor Associated Periodic Syndrome, anciennement appelée : fièvre périodique dominante ou encore fièvre hibernienne familiale, de transmission autosomique dominante [6]. ¾ Le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D ou hyperimmunoglobulinemia D periodic fever syndrome (HIDS), encore appelé : fièvre périodique de type Hollandais, de transmission autosomique récessive [7]. ¾ Un quatrième groupe de syndromes, de transmission autosomique dominante, maintenant rassemblés car liés à des mutations du même gène : le syndrome de MuckleWells, l’urticaire familiale au froid (UFF) ou Familial Cold Urticaria renommée Familial Cold Autoinflammatory Syndrome et le syndrome CINCA (Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular), aussi dénommé NOMID (Neonatal Onset Multisystemic Inflammatory Disease) [8, 9, 10]. En fait, le spectre des syndromes auto-inflammatoires est plus large et comporte des affections aux visages cliniques très différents. Ainsi, certains auteurs regroupent sous le nom de syndromes auto-inflammatoires : ¾ Le syndrome PAPA (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum, Acne), ou syndrome : arthrites pyogéniques aseptiques- pyoderma gangrenosum- acné, de transmission autosomique dominante, responsable d’arthrites destructrices et lié à une mutation du gène CD2BP1 [11]. ¾ La neutropénie cyclique (NC) : Syndrome familial autosomique dominant, caractérisé par la répétition régulière, à intervalles de 21 jours, d’accès fébriles accompagnés d’une diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles circulants, des éosinophiles, des monocytes, des lymphocytes, des plaquettes et des réticulocytes. L’étude de 13 familles atteintes a permis d’identifier le gène responsable, ELA2, porté par le chromosome 19. La mutation de ce gène, qui code pour l’élastase neutrophile, pourrait perturber les processus qui régissent le rythme cyclique de l’hématopoièse [12]. ¾ Le syndrome de Blau, qui est un syndrome familial à début précoce, lié à une mutation du gène NOD2, et associant une camptodactylie et des atteintes granulomateuses de la peau, des articulations et de l’œil [13]. ¾ Le syndrome de Majeed, qui est un syndrome auto-inflammatoire autosomique récessif, caractérisé par des ostéomyélites chroniques multifocales récurrentes et une anémie dysérythropoiétique congénitale. Cette affection est en rapport avec une mutation du gène LPIN2 [14]. ¾ Le syndrome de Ghosal ou dysplasie hémato-diaphysaire de Ghosal, qui est un syndrome autosomique récessif caractérisé par une dysplasie diaphysaire sclérosante progressive associée à une anémie réfractaire et dont le gène responsable a très récemment été localisé sur le chromosome 7q33-34 [15]. Dans cette revue de la littérature, nous nous limiterons aux quatre grands syndromes auto-inflammatoires cités plus haut et qui constituent un groupe de pathologies ayant des caractéristiques physiopathologiques, cliniques et évolutives communes.
Historique
« Et beaucoup d’autres formes de fièvres étaient alors épidémiques, tierces, quartes, nocturnes,
continues, chroniques, erratiques, fièvres avec nausée, fièvres irrégulières » Hippocrate, Epidémies, livre III [16] Depuis longtemps, le caractère intermittent de certaines fièvres a attiré l’attention des praticiens. Si les maladies infectieuses sont largement prédominantes dans les étiologies des fièvres rapportées, les autres étiologies englobent les tumeurs, les affections systémiques, les fièvres médicamenteuses, les fièvres factices [17]. L’éventail étiologique s’est élargi récemment avec l’émergence du concept des fièvres héréditaires récurrentes. Les fièvres héréditaires récurrentes (FHR) étaient connues bien avant les développements importants de la biologie moléculaire qui ont permis de décrypter les altérations génétiques en cause.
La Fièvre Méditerranéenne Familiale (FMF)
La FMF, chef de file de ces maladies est connue depuis longtemps. En effet, Siégal, a été le premier, en 1945, à individualiser une série de 10 observations de « péritonite paroxysmale bénigne » comme entité nosologique [18]. D’autres observations ont rapporté par la suite des cas avec des douleurs thoraciques, abdominales et articulaires qui ont valu à cette affection plusieurs dénominations : polysérite récurrente, péritonite périodique, maladie périodique, polysérite périodique héréditaire, puis fièvre méditerranéenne familiale, après s’être rendu compte de son caractère héréditaire [3]. Même si elle est décrite depuis longtemps, ce n’est que dans les années 1970 et 1980, que l’on a commencé à comprendre ses manifestations cliniques et à développer des thérapeutiques adéquates. La FMF a connu un tournant historique quand une équipe Israélo-Américaine a localisé le gène responsable de la maladie sur le bras court du chromosome 16 en 1992 [19].En 1997, le gène responsable de la FMF a été identifié, par clonage positionnel, indépendamment et en même temps par les deux consortiums FMF (Consortium Français et consortium international) [20, 21]. Ceci a marqué le début de l’ère génétique, non seulement pour la FMF, mais aussi pour les autres syndromes auto-inflammatoires. Le démembrement des syndromes auto-inflammatoires et des mutations responsables a commencé à partir de cette date.
Le Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic fever Syndrome (TRAPS):
La fièvre héréditaire périodique liée au récepteur de type 1A du TNF a été initialement décrite dans une famille d’origine Irlandaise (comme le suggère le terme de fièvre hibernéenne, utilisé dans les premières descriptions de la maladie) par Williamson et al en 1982 [22]. D’autres cas ont suivi cette première description et ont été souvent rapportés sous forme d’observations isolées, où la maladie est tantôt dénommée : Fièvre Hibernienne familiale [22], tantôt syndrome familial FMF-like autosomique dominant [23]. McDermott et al [24] ont publié en 1997 une étude définissant le spectre clinique de la fièvre Hibernienne familiale, après 14 ans de suivi du cas index et des membres de sa famille. En 1998, le lien avec le chromosome 12 (12p13) a été prouvé [25]. Dans l’année qui suit, McDermott et al [26] ont identifié six mutations dans le gène du recepteur type 1 du TNFα chez sept familles atteintes, il s’agissait du premier rapport de cas de mutations du gène de la fièvre Hibernienne familiale. Les auteurs ont donc proposé d’appeler
l’affection : Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic fever Syndrome désigné sous l’acronyme : TRAPS [26], et que l’on pourrait traduire par fièvre intermittente secondaire à des mutations du récepteur de type 1A du TNF. Cette appellation est plus intéressante car elle fait référence aux mécanismes de la maladie.Par la suite, de nombreuses études se sont intéressées à ce syndrome et ont permis d’avancer dans la description de ses manifestations cliniques, sa pathogénie, sa transmission et En 1983, à propos d’une série de 17 enfants atteints de pathologie générale inflammatoire à début très précoce, l’équipe de AM. Prieur a individualisé un groupe de 8 enfants caractérisés au plan biologique par un taux élevé d’Ig D et d’Ig A [30]. Sans le nommer aussi précisément, il s’agissait de la première publication autonomisant le syndrome avec hyper Ig D [31]. En 1984, Van der Meer et al. [7] ont individualisé chez 6 enfants d’origine Allemande, un syndrome associant une fièvre récurrente et des taux sériques élevés de l’immunoglobuline D. La plupart des caractéristiques cliniques et biologiques qui étaient déjà précisées dans cet article, ont été confirmées ultérieurement dans la description du syndrome par Drenth et al. chez 50 patients d’origine Européenne [32], après la création en 1992 d’un groupe international d’étude de l’Hyper IgD . En 1999, Houten et al. [33] et Drenth et al. [34] ont identifié chez des familles où le diagnostic du syndrome d’Hyper IgD a été fait antérieurement, des mutations du gène de la mévalonate kinase.
Le syndrome Chronique Infantile Neurologique Cutané et Articulaire (CINCA) :
La première description connue du syndrome Chronique Infantile Neurologique Cutané et Articulaire (CINCA pour : Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular syndrome), date des années 1950, suivie d’autres publications de cas sporadiques non alors identifiées [35, 36]. Confondus dans les années 1970 avec les formes systémiques d’arthrite juvénile idiopathique, un certain nombres de particularités cliniques et évolutives ont permis d’autonomiser ce syndrome [30, 37]. Par la suite, d’autres cas ont été rapportés, qualifiés de NOMID (neonatal onset multisystemic inflammatory disease) dans la littérature nord-américaine [38]. En 2002, Feldmann et al. ont identifié chez les sujets affectés parmi 7 familles atteintes de syndrome CINCA, des mutations du gène dénommé : CIAS1, fortement exprimé dans les polynucléaires et les chondrocytes [39]. En 2003, Hull et al. ont proposé d’inclure le CINCA dans les syndromes autoinflammatoires héréditaires
Le syndrome de Muckles et Wells
Muckles et Wells ont décrit en 1962 un nouveau syndrome à caractère familial (qui portera leurs noms par la suite), associant une fièvre récurrente, une urticaire, une surdité et une amylose [8] ; Il s’agissait d’une famille dont 5 générations étaient atteintes. En 1966, Kennedy [40] a décrit un cas sporadique de Muckle et Wells chez un homme de 56 ans. Aucun lien n’a été décelé par l’enquête généalogique entre ce cas et la famille décrite précédemment par Muckle et Wells, bien que le patient soit originaire de la même région. En 1969, Black [41] a décrit le même syndrome chez des personnes d’une famille de trois générations différentes en insistant sur myalgies comme manifestation clinique majeure. En 1973, Fabre [42] a publié le cas d’un anglais de 44 ans, présentant un syndrome de Muckle et Wells avec un hypogonadisme, une insuffisance surrénalienne, des anomalies osseuses et des troubles neurologiques. En 1999, Cuisset et al [43] ont identifié le locus de ce syndrome au niveau chromosome 1q44. Ce sont Hoffman et al [44] qui en 2001, ont retrouvé une mutation du gène CIAS1, dans une famille souffrant du syndrome de Muckle et Wells.
L’urticaire familiale au froid (UFF)
L’urticaire familiale au froid (UFF) a été individualisée au sein des différentes formes d’urticaire familiale en 1940 par Kile et Rusk [45]. McKusick et Goodman ont noté en 1962, [46] que l’amylose systémique est une complication de cette pathologie et que la néphropathie amyloïde est une cause fréquente de décès. Les patients sur la base desquels ces constats ont été faits étaient probablement atteints de syndrome de Muckle et Wells [47]. Zip et al. ont décrit pour la première fois les différences entre l’urticaire au froid idiopathique et UFF [48]. En 1996, Jung et al. ont formulé l’hypothèse d’un lien génétique entre le MWS et l’UFF [49]. En analysant 5 familles atteintes d’UFF, Hoffman et al. [50] ont identifié en 2000, le locus du gène de l’UFF sur le chromosome 1q 44. En 2001, Hoffman et al. ont trouvé dans trois familles non liées atteintes de l’UFF, 3 mutations au niveau du gène CIAS1 [46]. Une mutation du même gène a été identifiée par la même équipe dans une famille atteinte de MWS, prouvant ainsi que ces deux syndromes sont alléliques [46]. Ainsi, il apparaît que ces trois dernières entités, décrites indépendamment ont cependant des caractéristiques communes et sont maintenant reliées par la génétique.
|
Table des matières
Introduction Matériel et méthodes I.Identification des informations
II. Sélection des articles
III. Analyse de la qualité de la littérature
IV. Synthèse de la littérature Résultats I. Nosologie II. Historique
1. La Fièvre méditerranéenne familiale
2. Le TRAPS
3. Le syndrome de l’hyper IgD
4. Le syndrome CINCA
5. Le syndrome de Muckle et Wells
6. L’urticaire familiale au froid III. Epidémiologie
1. La Fièvre méditerranéenne familiale
2. Le TRAPS
3. Le syndrome de l’hyper IgD
4. Le syndrome de Muckle et Wells, l’urticaire familiale au froid, le syndrome CINCA IV. Etude génétique
1. La Fièvre méditerranéenne familiale
1.1 Description du gène
1.2 Description de la protéine
1.3 Mode de transmission
1.4 Mutations du gène
1.5 Corrélation génotype-phénotype
2. Le TRAPS
1.1 Description du gène
1.2 Description de la protéine
1.3 Mode de transmission
1.4 Mutations du gène
1.5 Corrélation génotype-phénotype
3. Le syndrome de l’hyper IgD
1.1 Description du gène
1.2 Description de la protéine
1.3 Mode de transmission
1.4 Mutations du gène
1.5 Corrélation génotype-phénotype
4. Le syndrome de Muckle et Wells, l’urticaire familiale au froid, le syndrome CINCA
1.1 Description du gène
1.2 Description de la protéine
1.3 Mode de transmission
1.4 Mutations du gène
1.5 Corrélation génotype-phénotype V. Pathogénie
1. La famille des pyropyrinopathies
2. la pathogénie du TRAPS
3. La pathogénie du syndrome de l’hyper IgD VI. Physiopathologie de l’amylose VII. Etude clinique
1. La Fièvre méditerranéenne familiale
2. Le TRAPS
3. Le syndrome de l’hyper IgD
4. Le syndrome CINCA
5. Le syndrome de Muckle et Wells
6. L’urticaire familiale au froid VIII. Etude biologique
2. Les anomalies de l’hémogramme
3. Les autres anomalies biologiques
2. Le TRAPS
3. Le syndrome de l’hyper IgD
4. Le syndrome CINCA, le syndrome de Muckle et Wells, l’urticaire familiale au froid X. Evolution-Pronostic XI. Traitement
1. Buts
2. Moyens
3. Indications
3.1 La Fièvre méditerranéenne familiale
3.2 Le TRAPS
3.3 Le syndrome de l’hyper IgD
3.4 Le syndrome de Muckle et Wells
3.5 L’urticaire familiale au froid
3.6 Le syndrome CINCA Discussion Conclusion Références
Télécharger le rapport complet
