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Facteurs de risque
Mode de vie
La morsure étant le principal vecteur de transmission du VIF, les chats vivant en extérieur, exprimant plus facilement des comportements agressifs envers d’autres congénères, sont plus fréquemment infectés par le VIF que les chats vivant en intérieur .
De plus, l’incidence de contamination par le VIF semble plus élevée en campagnes dans lesquelles le nombre de chats se déplaçant librement à l’extérieur est plus important qu’en milieu urbain .
De façon paradoxale, la prévalence du VIF dans les chatteries closes est extrêmement faible compte tenu de la cohabitation pacifique entre des chats habitués les uns aux autres, la structure du groupe étant un paramètre plus important que la taille du groupe en lui-même .
Sexe
Les études épidémiologiques montrent que les mâles – principalement non castrés – sont plus fréquemment infectés par le VIF que les femelles :
• Chez les mâles, les chats castrés sont moins exposés au risque d’infection par le VIF que les chats « entiers » : cette plus faible prévalence s’explique par le fait qu’ils ne participent plus aux parades reproductives, principales sources de bagarres et de morsures, mais conservent néanmoins leur comportement agressif de défense territorial .
• Chez les femelles, le risque de contamination reste très élevé comparativement au faible nombre de bagarres auxquelles elles participent par rapport aux mâles : ce paradoxe épidémiologique serait lié au fait que les mâles leur mordent le cou au moment de la reproduction entraînant ainsi une transmission du VIF d’autant plus élevée que les femelles peuvent se reproduire avec plusieurs mâles au cours d‘une seule période de chaleur .
Âge [46]
Le risque de contamination par le VIF augmente parallèlement avec celui de l’âge des chats jusqu’à un point d’inflexion situé entre 6 et 10 ans puis diminue progressivement .
Cette répartition gaussienne s’explique par le fait que les jeunes chats adultes sont plus susceptibles d’être infectés que les chatons ou les vieux chats en raison des bagarres et de morsures plus fréquentes .
Race
La race n’est pas considérée comme un facteur de risque de transmission virale mais, du fait d’un mode de vie plus « confiné », les chats pure race apparaissent moins touchés par le VIF que les autre chats .
Législation
Selon le Code Rural et de la Pêche Maritime ( art. 285-1 du titre VI, juin 1989 ), la vente d’un chat contaminé par le VIF à un acheteur « non éclairé » est considéré comme un vice rédhibitoire ( maladie grave, contagieuse et mortelle au même titre que le typhus, la PIF ou le FeLV ) .
Si le vice rédhibitoire est constaté dans un délai de 30 jours suivant l’acquisition et après obtention d’un certificat de suspicion établi par un vétérinaire, l’acheteur peut poursuivre une action en justice contre le vendeur afin d’obtenir le remboursement intégral de la transaction en échange de la restitution du chat .
L’enveloppe externe
Cette structure de forme sphérique, issue de la membrane plasmique de la cellule hôte infectée lors du bourgeonnement viral, est une bicouche lipidique dans laquelle sont incluses des spicules hautement glycosylées associées de façon non covalente :
• Les glycoprotéines de surface ( SU ou gp95 ) responsables de la fixation de l’enveloppe virale à la membrane de la cellule hôte .
• Les glycoprotéines transmembranaires ( TM ou gp36 ) à 2 domaines hydrophobes :
◦ Le premier, aussi appelé « peptide de fusion », est situé à son extrémité N-terminale et permet la fusion de l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule hôte .
◦ Le second traverse et ancre cette glycoprotéine à l’enveloppe virale .
Structure la plus externe du VIF, ces glycoprotéines d’enveloppe jouent un rôle prépondérant dans :
• La détermination du tropisme cellulaire du VIF .
• L’identification des différents variants du VIF .
• L’interaction, la fixation, la fusion et la pénétration du VIF dans sa cellule hôte .
• Le ciblage de la réponse immunitaire spécifique anti-VIF .
La bicouche lipidique confère au VIF des caractéristiques physico-chimiques telles que :
• Une inactivation aux solvants lipidiques, aux désinfectants chimiques courants
( ammonium quaternaire, éthanol … ), à la chaleur ( température supérieure à 60°C ) et à la dessiccation .
• Une instabilité en milieu extérieur ( 24 à 48 h en milieu humide à température ambiante ) .
• Une résistance aux rayons ultraviolets et aux rayons X .
Les protéines de la matrice ( MA ou p17 ) tapissent la face interne de cette enveloppe, forment la matrice et bordent la capside .
La capside interne
Cette structure, de forme conique caractéristique des lentivirus des non-ongulés, est constituée par l’assemblage de protéines de la capside ( CA ou p24 ) et renferme :
• Le génome viral diploïde : 2 ARN viraux monocaténaires ( environ 9400 paires de bases chacun ), identiques entre eux, de polarité positive ( ou « brin sens 5′-3′ » ) et reliés entre eux par des ponts hydrogènes à leur extrémité 5′.
• Les protéines de la nucléocapside ( NC ou p7 ), étroitement associées aux 2 ARN viraux, qui jouent un rôle dans la protection du génome virale et l’assemblage des virions matures .
• Les enzymes virales : la transcriptase inverse, la protéase, la désoxyuridine triphosphatase et l’intégrase .
La transcriptase inverse ( TI ou p66/p51 )
La transcriptase inverse, commune et caractéristique à tous les Rétrovirus, est une enzyme hétérodimérique constituée de 2 sous-unités protéiques différentes :
• La sous-unité p66 permet la rétro-transcription de l’ARN viral monocaténaire en ADN pro-viral bicaténaire ( activité ADN polymérase et ARN/ADN dépendante ) et la lyse de l’ARN viral par l’action de la ribonucléase H ( activité RNase H ) .
• La sous-unité p51 possède un rôle uniquement structural .
Bien qu’essentiel à la réplication virale et hautement régulé, le mécanisme de rétro-transcription par la transcriptase inverse est propice aux erreurs et considéré comme la principale cause de variabilité génétique du VIF .
L’intégrase ( IN ou p31 )
L’intégrase est une enzyme hétérodimérique qui permet d’intégrer l’ADN pro-viral au génome de la cellule hôte – on parle alors de provirus – afin d’y persister et de s’y répliquer .
La protéase ( PR ou p13 )
La protéase est une enzyme homodimérique symétrique et de petite taille qui permet le clivage protéolytique des différents précurseurs protéiques ( gag, pol et env ) et la production des protéines structurelles et/ou fonctionnelles correspondantes, nécessaires et indispensables à la formation de nouveaux virions .
La protéase du VIF, et plus largement celle des Rétrovirus, appartient à la famille des « protéases aspartiques » car elle est constituée à son interface d’un site actif composé de 2 résidus d’aspartate qui permettent de catalyser sa réaction de clivage .
La désoxyuridine triphosphatase ( DU ou dUTPase ou p14 )
La désoxyuridine triphosphatase est une enzyme homotrimérique qui, par hydrolyse de la dUTP en dUMP, permet de minimiser l’incorporation de l’uracile ( base nucléique pyrimidique spécifique de l’ARN ) à la place de la thymine ( base nucléique pyrimidique spécifique de l’ADN ) dans l’ADN pro-viral lors de sa rétro-transcription .
En son absence, cette anomalie génétique est responsable de la mise en place d’un vaste processus de réparation, médié par l’uracile glycosylase permettant l’excision de l’uracile, qui aboutit à la fragmentation génétique de l’ADN et à la mort cellulaire .
La dUTPase participe donc au bon déroulement de la réplication du VIF et au maintien de l’intégrité du génome viral .
Les gênes accessoires et régulateurs
Outre les gênes majeurs ( gag, pol et env ) communs à tous les Rétrovirus, le génome du VIF présente également des gênes codant pour de petites protéines aux multiples fonctions et essentielles au bon fonctionnement du cycle réplicatif :
• Le gêne accessoire vif ( pour « Virus Infectivity Factor » ) code pour la protéine vif qui, en contrant l’activité antivirale de certaines enzymes de défense immunitaire, permet d’augmenter le pouvoir infectieux du VIF et ainsi favoriser sa propagation au sein de nouvelles cellules cibles .
• Le gêne accessoire ORF-A ( pour « Open Reading Frame A » ) code pour la protéine ORF-A qui agit comme un puissant activateur de la transcription et favorise la libération des virions néoformés à partir de la cellule hôte .
• Le gêne régulateur rev ( pour « Regulation of Expression of Viral proteins » ) code pour la phosphoprotéine rev qui, en fonction de sa concentration intracellulaire, régule l’export des ARNm viraux non épissés ( ARNm type 1 codant pour gag et pol ) et/ou partiellement épissés ( ARNm type 2 codant pour env ) du noyaux vers le cytoplasme afin d’y être traduit .
Variabilité génétique
Bien qu’essentiel à la réplication virale et hautement régulé, la rétro-transcription de l’ARN viral en ADN pro-viral par la transcriptase inverse est un mécanisme complexe responsable de nombreuses mutations génétiques à l’origine de l’apparition des différents variants – ou sous-types – du VIF .
En effet, l’absence d’une fonction de « relecture 3′-5′ » par la transcriptase inverse permet l’introduction d’erreurs nucléotidiques ( substitutions, insertions ou délétions ) au sein de l’ADN pro-viral néoformé avec une fréquence relativement élevée ( 1 erreur pour 104 nucléotides intégrés en moyenne ) .
Le génome du VIF comprenant environ 10.000 nucléotides, il existe donc environ une différence entre deux « virus frères » .
Ce taux d’erreurs, commun à tous les Rétrovirus, joue un rôle d’autant plus important dans la diversité génétique du VIF que celui-ci présente un taux de réplication élevé ( chaque cellule infectée génère plusieurs milliers de nouvelles particules virales ) et qu’il peut engendrer des recombinaisons génétiques aléatoires au sein des différents variants .
Cependant, toutes les régions codantes du VIF ne supportent pas ces variabilités génétiques de la même manière :
• Les gênes codant pour les protéines structurelles ( gag ) et/ou les enzymes virales fonctionnelles ( pol ) ne peuvent pas tolérer un haut degré de mutation car cela entraîne la production de virions incapables de se répliquer correctement et la disparition de leurs variants correspondants par un phénomène de sélection négatif .
• Les gênes env peuvent tolérer un haut degré de mutation car cela entraîne l’apparition de variants aux glycoprotéines d’enveloppe « mutantes » permettant ainsi l’adaptation et l’échappement du virus à la réponse immunitaire par un phénomène de sélection positive .
Les gènes gag et pol sont donc typiquement plus conservés que les gènes env qui, eux, sont hautement variables et peuvent présenter d’importantes divergences génétiques entres ses différents variants .
L’analyse comparative des gênes env isolés à partir de différents variants a ainsi permis de définir un modèle génétique simplifié des glycoprotéines d’enveloppe du VIF caractérisé par 9 régions variables ( V1 à V9 ), dans lesquelles sont concentrées les mutations génétiques, séparées entres elles par des régions constantes conservées au cours de l’évolution.
Phase asymptomatique
Cette phase chronique ( 5 à 12 ans ) est caractérisée par un état cliniquement latent ( absence de signes cliniques et/ou d’infections opportunistes ) mais paradoxalement biologiquement actif
( persistance d’une réplication virale partiellement contrôlée par la mise en place de la réponse spécifique anti-VIF ) .
On assiste à un « équilibre » entre le VIF et le système immunitaire du chat où le rapport entre production et destruction de cellules infectées est relativement stable .
La progression de l’infection coïncide avec la déplétion des LTCD4 ( cellules hôtes du VIF et médiateur de la réponse spécifique anti-VIF ) qui conduit à une inversion du rapport CD4/CD8 et une augmentation de la charge virale .
On estime que la population des LTCD4, infectés et non infectés, décline à un rythme constant de 1% par jour et plusieurs mécanismes quantitatifs et/ou qualitatifs semblent expliquer cette immunodépression croissante :
• Déficit quantitatif en LTCD4 :
◦ La destruction des LTCD4 par effet cytopathogène direct du VIF .
◦ La lyse des LTCD4 par les LTCD8 anti-VIF
◦ La formation de syncytia ( fusion de plusieurs LTCD4 pour former une cellule géante qui finit par éclater ) .
◦ L’auto-destruction, par apoptose ou autophagie, des LTCD4 via l’activation de leur programme de mort cellulaire ( processus physiologique essentiel au maintien de l’homéostasie cellulaire ) .
◦ L’épuisement progressif des précurseurs lymphocytaires au niveau du thymus ( organe lymphoïde primaire, site de fabrication et de maturation des LTCD4 et LTCD8 ) par effet de compensation et défaut de régénération .
• Déficit qualitatif en LTCD4 :
◦ Une diminution fonctionnelle et progressive de l’activité :
▪ Cytotoxique des cellules NK et des LTCD8 .
▪ Phagocytaire des macrophages .
▪ Sécrétrice d’anticorps des lymphocytes B .
◦ Une réponse immunitaire spécifique inefficace qui prend pour cible des déterminants antigéniques localisés dans les régions hautement variable du VIF ( région V3 à V6 des glycoprotéines de surface ) favorisant ainsi l’apparition de nouveaux variants en perpétuel mutation qui échappent à l’action des LTCD8 et/ou des anticorps anti-VIF .
◦ L’anergie des LTCD4 par défaut de production d’IL-2 ( principale cytokine responsable de l’activation, la prolifération et la différentiation des différents populations lymphocytaires ) .
◦ Une sécrétion anormalement élevée de cytokines :
▪ IL-10 ( anti-inflammatoire et inhibitrice ) qui diminuent l’ensemble de la réponse spécifique cellulaire cytotoxique ( LTCD4 Th1 et LTCD8 ) .
▪ IL-1 et IL-6 ( pro-inflammatoire et pro-oncogénique ) responsables du vieillissement prématuré du système immunitaire .
◦ L’envahissement et la destruction de l’ensemble architecturale des tissus lymphoïdes primaires ( thymus/moelle osseuse ) et secondaires ( rate/ganglions lymphatiques) par les cellules cibles infectées .
La persistance de la réplication virale associée à la destruction progressive des LTCD4 entraîne un épuisement généralisé du système immunitaire et marque le début de la phase SIDA .
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Table des matières
I ) GENERALITES
A ) Historique
B ) Classification
1 ) Famille des Rétrovirus
2 ) Genre des Lentivirus
C ) Épidémiologie
1 ) Hôte
2 ) Prévalence
D ) Pathogénie
1 ) Tropisme cellulaire
2 ) Effet cytopathogène
3 ) Cinétique de l’infection
E ) Transmission
1 ) Horizontale
2 ) Verticale
3 ) Expérimentale
4 ) Facteurs de risque
a ) Mode de vie
b ) Sexe
c ) Âge
d ) Race
5 ) Législation
II ) VIROLOGIE
A ) Structure
1 ) L’enveloppe externe
2 ) La capside interne
a ) La transcriptase inverse
b ) L’intégrase
c ) La protéase
d ) La désoxyuridine triphosphatase
B ) Organisation génomique
1 ) Les régions non codantes
2 ) Les régions codantes
3 ) Les gênes accessoires et régulateurs
C ) Variabilité génétique
D ) Cycle de réplication
1 ) Fixation, fusion, pénétration et décapsidation
2 ) Rétro-transcription
3 ) Intégration
4 ) Transcription et maturation
a ) Transcription
b ) Maturation
5 ) Traduction
6 ) Assemblage et bourgeonnement
III ) PATHOLOGIE
A ) Signes biologiques
1 ) Paramètres immunologiques et virologiques
a ) Rappel
b ) Primo-infection
c ) Phase asymptomatique
d ) Phase SIDA
e ) Espérance de vie
2 ) Paramètres hématologiques et biochimiques
a ) Altérations hématologiques
b ) Altérations biochimiques
B ) Signes cliniques
1 ) Primo-infection
2 ) Phase asymptomatique
3 ) Phase SIDA
a ) Atteintes buccales
b ) La cachexie
c ) Atteintes ophtalmiques
d ) Atteintes respiratoires
e ) Atteintes digestives
f ) Atteintes cutanées
g ) Atteinte rénales
h ) Atteintes neurologiques
i ) Atteintes oncologiques
IV ) DIAGNOSTIC
A ) Dépistage
1 ) ELISA
a ) L’immunofluorescence
b ) L’immunochromatographie
2 ) Western Blot
B ) Suivi biologique
1 ) Cytométrie de flux
2 ) RT-PCR quantitative
a ) La rétro-transcription
b ) La PCR
c ) La quantification
V) THERAPEUTIQUE
A ) Traitement palliatif direct
1 ) Chimiothérapie antirétrovirale
a ) Zidovudine/ZDV
b) Plérixaflor/AMD3100
2 ) Immunothérapie par interférons
a ) Interféron α humain recombinant
b ) Interféron ω félin recombinant
B ) Traitement palliatif indirect
1 ) Traitements symptomatiques spécifiques
2 ) Cas particuliers : facteurs de croissance hématopoïétiques humains
a ) Erythropoïétine humaine recombinante
b ) Filgrastim
c ) Somatomédine C humaine recombinante
C ) Traitement palliatif complémentaire
D ) Mesures prophylactiques
1 ) Prophylaxie sanitaire
2 ) Prophylaxie vaccinale
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
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