La chimie radicalaire par propagation de chaîne

La naissance de la chimie radicalaire est tout simplement fascinante et, une fois de plus en sciences, la pratique a précédé la théorie. C’est en 1900 que Moses Gomberg mit en évidence le premier radical : le radical triphénylméthyle.  Stagiaire post-doctoral chez Victor Meyer, il devait préparer l’hexaphényléthane par couplage de Wurtz du chlorure de triphénylméthane. Le produit obtenu avait bien le même nombre de carbones et d’hydrogènes mais possédait en plus deux atomes d’oxygène ! Après plusieurs expériences, il en arriva à la conclusion que le produit obtenu était issu de la réaction de deux radicaux triphénylméthyles sur l’oxygène triplet contenu dans l’air (les bouteilles d’argon ou d’azote n’existaient pas à l’époque). Gomberg est célèbre pour la conclusion de son article : « This work will be continued and I wish to reserve the field to myself. ».

L’importance de cette découverte a été immédiatement mesurée. Toutefois, ses applications n’ont été que très restreintes. Réputées incontrôlables et imprévisibles, la chimie radicalaire n’a, au début, trouvé que très peu d’échos en chimie fine. Il faudra attendre jusque dans les années 1930 pour que Kharasch rationalise la régiosélectivité de type antiMarkovnikov. Il proposa un mécanisme radicalaire pour l’addition de l’acide bromhydrique sur les alcènes. Un embargo sur le latex, durant la seconde guerre mondiale, obligea les industriels à exploiter l’efficacité des méthodes radicalaires pour la synthèse de polymères de remplacement.

Principes de la chimie radicalaire par propagation de chaîne

Une transformation mettant en jeu une réaction radicalaire suit les trois étapes suivantes : formation du radical sur le réactif, réalisation de la transformation désirée et, enfin, perte du caractère radicalaire. Si le radical obtenu après transformation transmet son caractère radicalaire à une nouvelle molécule de départ, on parle de réaction radicalaire par propagation de chaîne. Les trois étapes deviennent alors : amorçage, propagation, terminaison.

L’amorçage

Cette étape consiste à générer les radicaux par rupture homolytique d’une liaison faible par voie chimique, photochimique ou thermique. La plupart des molécules ne possédant pas ce type de liaison, il est nécessaire de recourir à une amorce externe. Celle-ci génère, d’une manière efficace, les premiers radicaux qui transfèrent leur caractère radicalaire au réactif. Le choix de l’amorce et des conditions de réaction est crucial en chimie radicalaire. En effet, la combinaison initiateur/température permet ainsi de contrôler la vitesse à laquelle les radicaux sont produits et ainsi, leur concentration dans le milieu. Ce choix dépend du temps de demi-vie à la température du processus radicalaire et de la nature du radical libéré.

La propagation

Après formation du radical sur le réactif, celui-ci va subir une ou plusieurs transformations élémentaires (addition sur une liaison multiple, substitution homolytique, transfert d’hydrogène, fragmentation) pour former un nouveau radical . Ce dernier va, par la suite, soit propager directement la chaîne en réagissant avec une molécule de départ (cas de la méthode par transfert d’atome ou des esters de Barton, II.3 et II.2), soit réagir avec un agent extérieur pour former un nouveau radical qui lui, va propager la chaîne (cas de la méthode aux hydrures d’étain ) .

Méthodes de chimie radicalaire par propagation de chaîne 

Méthode aux hydrures d’étain

L’hydrure de tributylétain est de loin le réactif le plus utilisé en chimie radicalaire. Outre son efficacité pour générer des radicaux dans un mécanisme de propagation de chaîne, il peut réagir avec un grand nombre de groupements : halogénures, sulfures, séléniures et nitrés. Il peut être utilisé pour réduire directement ces fonctions, mais il est possible de faire des transformations élémentaires : addition sur des liaisons multiples, réarrangement, cyclisation…, avant cette étape de réduction.

Dans un premier temps, il y a formation du radical stannylé par abstraction de l’hydrogène de la liaison faible Sn-H par un radical issu de l’amorce. Le nouveau radical nBu3Sn• réagit sur une molécule de réactif de départ, R-X, pour former l’espèce radicalaire correspondante R•. Celle-ci a deux voies d’évolutions possibles :

• elle peut être directement réduite par abstraction d’hydrogène sur l’hydrure de tributylétain pour former le produit R-H et un nouveau radical stannylé qui propage la chaîne radicalaire,
• elle peut aussi subir des transformations élémentaires (addition, cyclisation, réarrangement…) pour former un nouveau radical, R’•, qui est alors réduit par l’hydrure de tributylétain. Ceci conduit au produit R’-H et à un nouveau radical stannylé qui propage alors la chaîne radicalaire.

Afin de favoriser cette deuxième voie, il est important de maintenir une concentration en hydrure d’étain toujours faible dans le milieu. Ceci est réalisé en introduisant lentement l’hydrure tout au long de la réaction. Toutefois, dans le cas de transformations complexes et cinétiquement défavorisées, le processus de réduction prématurée peut devenir plus que compétitif. C’est le cas, en particulier, des additions intermoléculaires, les pièges oléfiniques devant être dans ce cas suffisamment activés et utilisés en large excès. Cette méthode présente deux avantages majeurs. La grande affinité de l’étain pour les halogénures permet de générer des radicaux hauts en énergie, tels que des radicaux primaires, vinyliques ou aryliques. Sa compatibilité avec un grand nombre de fonctionnalités autorise l’accès à des molécules complexes et variées. Toutefois, les dérivés d’étain sont toxiques et sont généralement difficiles à séparer du produit final par des méthodes classiques, ce qui rend leur utilisation à l’échelle industrielle limitée.

Méthode des esters thiohydroxamiques 

La méthode utilisant des esters thiohydroxamiques a été mise au point par Barton. Ces esters sont obtenus par réaction du sel de sodium de la N-hydroxypyridine-2-thione sur un chlorure d’acyle. Ils sont très sensibles à la lumière, ce qui rend difficile leur purification. C’est pourquoi ils sont très souvent générés in situ et leur forte réactivité à la simple lumière visible permet d’initier les réactions dans des conditions très douces. Le mécanisme,  repose sur la rupture de la liaison faible NO, la force motrice de la réaction étant l’aromatisation du noyau pyridine. Le radical formé se décarboxyle alors, ce qui libère le radical R•. Celui-ci a deux voies d’évolutions possibles :

• réagir sur la fonction thiocarbonyle d’une autre molécule d’ester de départ pour former le sulfure A et un nouveau radical carboxyle,
• subir plusieurs transformations élémentaires (addition, cyclisation,…) pour former un nouveau radical R’• qui s’additionne sur une molécule d’ester thiohydroxamique de départ pour former le sulfure B et un nouveau radical carboxyle qui, après perte de dioxyde de carbone, propage la chaîne radicalaire. A nouveau, afin d’éviter la formation prématurée du produit A, le chlorure d’acyle est généralement versé lentement dans la solution contenant le sel d’hydroxypyridine. Travailler à basse température permet aussi de limiter ce phénomène.

Initialement développée pour effectuer des décarboxylations, les applications de cette réaction sont très nombreuses. Le radical généré peut, par exemple, être réduit par l’hydrure de tributylétain, capturer un halogénure par ajout d’un solvant chloré ou bromé ou être hydroxylé en présence de tris(triphénylthio)antimoine et d’oxygène .

Theodorakis a récemment utilisé ce principe pour préparer la (-)-ilimaquinone . Le radical formé s’additionne, cette fois-ci, sur une molécule de quinone pour former la thiopyridine correspondante, la quinone utilisée en excès permet de réoxyder le système après addition. La thiopyridine est, finalement, remplacée par un méthoxy en réalisant une substitution par le méthylate de sodium.

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Table des matières

Introduction générale
Chapitre I : La chimie radicalaire par propagation de chaîne
I. Principes de la chimie radicalaire par propagation de chaîne
I.1. L’amorçage
I.2. La propagation
I.3. La terminaison
II. Méthodes de chimie radicalaire par propagation de chaîne
II.1. Méthode aux hydrures d’étain
II.2. Méthode des esters thiohydroxamiques
II.3. Méthode par transfert d’atome
III. Conclusion
Chapitre II : La chimie radicalaire des xanthates
I. Quelques aspects de la chimie ionique des xanthates
I.1. Les xanthates S-propargyliques
I.2. Elimination de Chugaev
II. Réaction de Barton-McCombie
III. Principe de la chimie radicalaire par transfert de groupe
IV. Préparation des xanthates
IV.1. Par substitution nucléophile
IV.2. Par réaction entre un composé diazo et un bis-xanthate
IV.3. Par réaction entre un carbanion et le bis-xanthate
IV.4. Par réaction entre un accepteur de Michael et un sel de xanthogénate
IV.5. Par réaction entre un xanthate et un accepteur radicalaire
V. Illustration du potentiel synthétique de la chimie radicalaire des xanthates
V.1. Variété de radicaux et d’oléfines pour les additions
V.2. Cyclisations
V.3. Cyclisations sur des aromatiques
V.4. Le procédé MADIX
V.5. Applications en synthèse totale : des débuts très prometteurs
V.6. Transformation du groupement xanthate
V.6.a. Par voie ionique
V.6.b. Par voie radicalaire
VI. Conclusion
Chapitre III : Les allylations radicalaires
I. Généralités
II. Les dérivés de l’étain
II.1. Allylations utilisant l’allyltributylétain
II.2. Mécanisme
II.3. Applications
II.4. Aspects stéréosélectifs
II.5. Limitations
II.5.a. Limitations liées à l’étain
II.5.b. Limitations liées aux possibilités de substitution
II.5.c. Exceptions
II.6. Extensions
II.6.a. Utilisation du 2,4-pentadiényle tributylstannane
II.6.b. Vinylation et allènylation
III. Dérivés du soufre
III.1. Les sulfures allyliques
III.2. Les sulfones allyliques
III.2.a. Isomérisation des allylsulfones
III.2.b. Synthèse d’oléfines par extrusion de dioxyde de soufre
III.2.c. Utilisation d’allylsulfones comme agent allylant
III.2.d. Triflones de Fuchs
IV. Dérivés du silicium
V. Les halogénures allyliques
VI. Autres dérivés
VI.1. Dérivés du gallium
VI.2. Dérivés du cobalt
VI.3. Dérivés du germanium
VI.4. Dérivés du phosphore
VII. Conclusion
Chapitre IV : Allylations radicalaires basées sur des allyles sulfones substituées
I. A la source de nos travaux
II. Allylations utilisant des agents tolérants la substitution en position 1
II.1. Les allylsulfures
II.2. Les halogénures allyliques
II.3. Utilisation des oxydes de diphénylphosphines allyliques
III. Utilisation de sulfones allyliques substituées en position 1
III.1. Premiers essais et mise au point de la méthode
III.2. Préparation des oléfines
III.3. Additions radicalaires sur les sulfones préparées
III.3.a. Additions utilisant des xanthates simples
III.3.b. Additions avec des xanthates plus complexes
IV. Conclusion
Conclusion générale

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