La chimie radicalaire des xanthates

La chimie radicalaire des xanthate

Les xanthates 

La fonction dithiocarbonate   est plus communément appelée xanthate, du grec xanthos signifiant jaune, à cause de la couleur jaune caractéristique de ses sels métalliques – plus précisément de ses sels de cuivre et non de ses sels alcalins. Ces composés ont été décrits pour la première fois par Zeise en 1822 .

Les xanthates peuvent donner lieu à des réactions soit de type ionique, soit de type radicalaire. Mais, bien que découverts depuis presque deux siècles, ces composés ont comparativement été relativement peu étudiés. L’exemple le plus connu de réaction en chimie ionique, mais peu utilisé, est l’élimination de Chugaev29,30. Les applications en chimie radicalaire sont beaucoup plus nombreuses et peuvent impliquer la fragmentation de la liaison avec l’un ou l’autre des deux groupements : soit avec R1 (réactions par transfert de groupe xanthate), soit avec R2 (réaction de Barton-McCombie31-33, ou réaction de réarrangement de xanthates S-propargyliques34-37) .

La synthèse de précurseurs xanthates

La synthèse d’un précurseur xanthate débute à partir d’un alcool (cf. schéma II-2), qui est déprotoné par une base (le plus souvent de l’hydrure de sodium, de potassium, de la soude ou de la potasse), suivi par l’attaque nucléophile de l’alcoolate généré sur du sulfure de carbone, donnant un sel d’O-alkyl xanthogénate de potassium ou de sodium 1.

Les sels les plus couramment utilisés sont les sels de type O-éthyl, O-méthyl et O néo-pentyl. Ces sels peuvent être soit isolés pour être utilisés ultérieurement, soit directement consommés in situ dans une réaction de type SN2 – avec un halogénure d’alkyle par exemple – pour conduire au xanthate 2.

Le sel d’O-éthyl xanthogénate de potassium 3 est commercial et très peu onéreux. Il se conserve bien à l’abri de la lumière et de l’humidité. Avant utilisation, il est généralement recristallisé à chaud dans de l’éthanol, afin d’éliminer les sous-produits d’oxydation. La synthèse de précurseurs xanthates se fait généralement à partir de ce sel via la substitution nucléophile d’un substrat électrophile (halogène, mésylate, tosylate ou autre) dans un solvant polaire, comme l’acétone, le diméthylformamide, l’éthanol ou encore l’acétonitrile (cf. schéma II-3).

A noter que la réaction de substitution nucléophile par un sel de xanthate se fait le plus souvent sous atmosphère inerte (azote ou argon), afin d’éviter l’apparition de produits de type bis-xanthates, résultant d’une oxydation du sel par l’oxygène de l’air suivie d’une dimérisation du radical xanthate(cf. schéma II-4).

La réactivité de cette substitution peut être astucieusement modulée pour obtenir des composés non symétriques, par exemple via le choix du solvant 39-41. Ainsi le xanthate MEQ1 dérivé de l’α,α’-dichloroacétone est un précurseur intéressant pour la fonctionnalisation ultérieure des produits sur lesquels il est additionné, par exemple pour former un thiazole par une synthèse de Hantzsch. Cependant sa préparation par la méthode habituelle ne permet pas de s’arrêter à la mono-substitution de la cétone de départ39 (cf. schéma II-5). L’addition lente du sel de xanthate sur un excès de cétone permet de limiter la di-substitution, mais conduit à un mélange difficilement séparable. L’utilisation d’eau à la place d’acétone comme solvant permet de contourner ce problème, en faisant précipiter le produit de mono-substitution au fur et à mesure de la réaction, l’empêchant ainsi de réagir une seconde fois avec le sel de xanthate restant40,41 .

Cependant la préparation de xanthates par substitution nucléophile présente quelques limitations, que ce soit pour les substrats très encombrés ou pour ceux à même de réagir par des réactions parasites avec le sel de xanthate à cause à sa basicité. Des alternatives existent cependant :

• L’utilisation d’acide xanthique42 (cf. schéma II-6), qui permet d’effectuer une addition de type Michael sur des systèmes α,β-insaturés, des acrylonitriles, des styrènes électroniquement déficients et des nitrés vinyliques, et d’obtenir ainsi des xanthates tertiaires inaccessibles autrement. Cependant l’utilisation de conditions acides – afin d’éviter la compétition avec la rétro-Michael – limite la variété de substrats utilisables.

• L’utilisation de bis-xanthate avec des carbanions ou des anions azotés43-46 (cf. schéma II-7) : le bis-xanthate est obtenu par oxydation du sel de xanthate (par du diiode par exemple) et permet d’avoir une source électrophile de xanthate, sur laquelle faire réagir des carbanions45 ou des anions azotés46 – donnant dans ce cas l’accès à des précurseurs de radicaux de type amidyles. Cette voie est particulièrement adaptée dans le cas d’anions azotés et de carbanions tertiaires, moins dans le cas de carbanions secondaires ou primaires : en effet, le proton au pied du xanthate nouvellement formé est plus acide que celui du composé de départ et peut facilement réagir par réaction acido-basique.

• L’utilisation de bis-xanthate avec des composés diazo47,48 (cf. schéma II-8) : la réaction s’effectue alors soit par attaque d’un radical tertiaire issu de la décomposition du diazo sur le bis-xanthate, soit par recombinaison de ce même radical avec un radical xanthyle. Cette méthode reste cependant assez limitée de part la faible disponibilité commerciale de composés diazo d’intérêt – principalement l’AIBN et l’ACCN.

• Enfin, et surtout, l’accès à un xanthate peut se faire tout simplement par la chimie radicalaire par transfert de groupe, comme nous allons le voir ci-après.

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Table des matières

Introduction générale
Partie I Principes de la chimie radicalaire par propagation de chaîne & de la chimie radicalaire des xanthates
Introduction
Chapitre I La chimie radicalaire par propagation de chaîne
1. Principes
a. L’amorçage
b. La propagation
c. La terminaison
2. Méthodes de chimie radicalaire par propagation de chaîne
a. À partir des hydrures d’étain
b. À partir des esters thiohydroxamiques
c. À partir de transfert d’atomes ou de groupe d’atomes
d. Conclusion
Chapitre II La chimie radicalaire des xanthates
1. Les xanthates
a. La fonction xanthate
b. La synthèse de précurseurs xanthates
2. Quelques applications des xanthates en chimie ionique et radicalaire
a. La réaction de Chugaev
b. Réarrangement sigmatropique de xanthates S-propargyliques
c. La réaction de Barton-McCombie
3. La chimie radicalaire des xanthates par transfert de groupe
a. Principe : Fragmentation initiale
b. Principe : Évolution du radical
c. Avantages de la chimie radicalaire des xanthates
d. Potentiel synthétique
e. Ouverture
Partie II Synthèse d’oxindoles par chimie radicalaires des xanthates
Chapitre III Méthodes de synthèse d’oxindoles
1. Le noyau oxindole
a. Présentation & applications
b. Voies de synthèse
2. Synthèse à partir d’un noyau hétéro-aromatique préformé
a. À partir d’une isatine
b. À partir d’une indol-3-one
c. À partir d’un indole
3. Synthèse par formation de la liaison a
a. À partir de dérivés d’acide o-aminophényle acétique
b. À partir de 2-éthynylanilines
4. Synthèse par formation simultanée des liaisons a et c
a. Réaction de Hinsberg
b. Réaction de Brunner
c. Réaction de Gassman
5. Synthèse par formation de la liaison b
a. Réaction de Goldberg intramoléculaire
b. Extension de la réaction de couplage de Buchwald-Hartwig
6. Synthèse par formation de la liaison c
a. Réaction de Stollé (Friedel-Crafts)
b. Réaction de Heck intra-moléculaire
c. Réaction de Pummerer
d. Par cyclisation radicalaire
7. Synthèse par formation de la liaison d
a. À partir d’isocyanates
b. À partir de cyanoformamides
8. Conclusion
Chapitre IV Synthèse d’oxindoles par chimie radicalaire des xanthates
1. Schéma de synthèse d’oxindoles par voie radicalaire
a. Résultats précédemment développés au laboratoire pour les azaoxindoles
b. Proposition de synthèse
2. Protection sous forme de méthylphtalimide
a. Premiers essais à partir des travaux de Winstead et Heine
b. Protocole amélioré
3. Préparation du précurseur radicalaire
a. Acétylation
b. Substitution par le sel de xanthate
4. Cyclisation radicalaire
a. Étude des conditions sur le dérivé 4-bromo IV-41
b. Résultats
5. Déprotection
a. Étude des conditions de déprotection
b. Résultats
6. Conclusions & perspectives
Partie III Principales méthodes de synthèse de polycycles hétéro-aromatiques azotés
Introduction
Chapitre V Revue de la littérature
1. Méthodes de synthèse d’azaindolines
a. Interconversion avec un cycle hétéro-aromatique préformé
b. Formation du cycle dihydropyrrolidine
c. Formation du cycle pyridine
2. Méthodes de synthèse de dihydropyrrolopyrimidines
a. Interconversion avec un cycle hétéro-aromatique préformé
b. Formation du cycle dihydropyrrolidine
c. Formation du cycle pyrimidine
3. Méthodes de synthèse de dihydropyrrolopyrimidinones
a. Interconversion avec un cycle hétéro-aromatique préformé
b. Formation du cycle dihydropyrrolone
c. Formation du cycle pyrimidine
4. Méthodes de synthèse de dihydroimidazopyrimidinones
a. Formation du cycle dihydroimidazole
5. Méthodes de synthèse de dihydroimidazopyridones
a. Formation du cycle dihydroimidazole
b. Formation du cycle pyridone
Chapitre VI Résultats précédemment développés au laboratoire
1. Premier exemple de cyclisation radicalaire hétéro-aromatique
2. Synthèse d’azaoxindoles
3. Synthèse d’azaindolines
4. Synthèse de dihydroimidazopyridones
a. Mécanisme
b. Facteurs favorisant l’obtention de la pyridone
5. Conclusion & Ouverture
Partie IV Nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéro-aromatiques mono-azotés
Chapitre VII Au départ de la pentachloropyridine
1. Synthèse d’azaindolines polychlorées
a. Préparation des précurseurs oléfines
b. Additions radicalaires à partir de la position 2
c. Cyclisations radicalaires à partir de la position 2
d. Cyclisation radicalaire à partir de la position 2 avec le xanthate de carbazole
e. Additions radicalaires à partir de la position 4
f. Cyclisations radicalaires à partir de la position 4
g. Cyclisations radicalaires à partir de la position 4 avec le xanthate de carbazole
g. Cyclisations radicalaires à partir de la position 4 sans groupe protecteur
2. Synthèse d’azaoxindoles polychlorés
a. À partir de tert-butylamine
b. À partir de méthylamine
Chapitre VIII Au départ de la pentafluoropyridine
1. Synthèse de pyrrolopyridines en position 2
a. À partir de diméthylamine en position 4
b. À partir de méthylamine en position 4
c. À partir d’hydrogène en position 4
d. Conclusion
2. Synthèse d’azaindolines en position 4
a. Préparation des précurseurs oléfines
b. Addition radicalaire au départ du dérivé Boc
c. Cyclisation radicalaire au départ du dérivé Boc
d. Ouverture : extension des résultats par le docteur Petit
Partie IV Conclusion & Ouverture
Concernant les pentachloropyridines
Concernant les pentafluoropyridines
Ouverture aux isoquinoléines
Partie V Nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéro-aromatiques bis-azotés
Introduction
Chapitre IX Au départ de la 3,6-dichloropyridazine
1. Synthèse de dihydropyrrolopyridazines
a. Préparation du précurseur xanthate
b. Essais de réactions radicalaires de cyclisation et d’addition
Chapitre X Au départ de la 2,4,6-trichloropyrimidine
1. Synthèse de dihydroimidazopyrimidinones & dihydropyrrolopyrimidines
a. Préparation des précurseurs oléfines
b. Addition/cyclisation à partir de la position 2
c. Cyclisation à partir de la position 2
d. Extension des résultats à partir de la position 2 par le docteur Petit
c. Addition/cyclisation à partir de la position 4
2. Synthèse d’imidazopyrimidinediones et de dihydropyrrolopyrimidinones
a. À partir de tert-butylamine
b. À partir d’ammoniaque
c. À partir de méthylamine
Partie V Conclusion & Ouverture
Concernant les pyridazines
Concernant les pyrimidines
Ouverture sur les pyrimidines
Ouverture sur les pyrazines et les triazines
Conclusion générale 

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