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Les réactions multicomposant
Lors d’une synthèse classique en chimie organique, il existe en général une succession d’étapes au cours desquelles une ou plusieurs liaisons chimiques sont formées entre deux substrats de départ. Après chaque étape de synthèse, il est généralement nécessaire d’extraire et de purifier le produit intermédiaire formé, qui sera réengagé dans de nouvelles conditions réactionnelles pour l’étape consécutive .
Cette approche de synthèse apparaît comme assez complexe à mettre en œuvre, coûteuse et peu reproductible. Le concept de « synthèse idéale » repose sur l’obtention du produit désiré en un minimum d’étapes de synthèse et d’énergie à partir de substrats simples et/ou commerciaux peu onéreux tout en limitant la formation de sous-produits (économie d’atomes) de déchets toxiques.
Le principe des réactions multicomposant
Les réactions multicomposant (MCRs) sont définies comme étant des processus permettant d’assembler en une seule étape au minimum trois réactifs qui sont introduits dans le même pot pour conduire à un seul produit final incorporant la majorité des atomes des différents substrats de départ . Si l’on considère le mécanisme des MCRs, le produit est formé par une suite d’actes élémentaires au cours desquelles une ou plusieurs liaisons chimiques sont crées ou rompues, et non par un couplage simultané de tous les partenaires réactionnels. Si l’une de ces étapes est irréversible, la réaction devient alors particulièrement efficace.
Contrairement aux réactions séquencées classiques, les réactions multicomposant sont simples à mettre en œuvre, convergentes et permettent de créer plusieurs liaisons chimiques en une seule opération. Ce sont souvent des réactions propres, sélectives et qui permettent d’obtenir une grande diversité et complexité moléculaire. Ainsi, la variation de substrat de départ associée à une simplification ou fonctionnalisation de la structure rend possible la constitution rapide de bibliothèques de molécules diversement fonctionnalisées.
Le caractère monotope, économique en temps et en coût fait de ces réactions des outils formidables pour la recherche pharmaceutique afin de créer des chiomothèques destinées au criblage à haut débit.
Un bref historique de ces synthèses
La synthèse d’α-aminoacides de Strecker, puliée en 1850, est généralement considérée comme la première réaction multicomposant, même si Laurent et Gerhard l’auraient déjà effectuée douze ans plus tôt. Elle consiste en la condensation du chlorure d’ammonium sur un aldéhyde en présence de cyanure d’hydrogène pour aboutir à la formation d’un α-aminonitrile qui est ensuite hydrolysé en αaminoacide .
En 1882, Hantzsch a réalisé la première synthèse multicomposant d’hétérocycles. Cette synthèse consiste à faire réagir deux molécules de β-cétoesters et un aldéhyde dans l’ammoniaque pour conduire à une 1,4-dihydropyridine .
Les isonitriles
Historique et synthèse des isonitriles
Les premiers isonitriles ont été synthétisés en 1859 par Lieke , qui a fait réagir du cyanure d’argent avec un halogénure, notamment l’iodure d’allyle, initialement dans le but d’obtenir un nitrile . Il a d’abord cru avoir obtenu l’allylnitrile désiré, mais le N allylformamide a été formé par hydrolyse. N’ayant pas obtenu l’acide carboxylique, Lieke n’a pas su identifier le produit formé. Ce n’est que huit ans plus tard que Gautier et Hofmann ont pu identifier le produit de synthèse comme étant un isonitrile.
Les isonitriles sont des composés peu toxiques dont l’odeur est particulièrement désagréable et persistante. La xanthocilline X, extraite en 1953 du champion penicilium notatum, représente la première molécule naturelle isolée comportant un motif isonitrile .
Différentes voies d’accès aux isonitriles ont été décrites dans la littérature. Parmi l’ensemble de ces voies, il existe deux méthodes de synthèse classiques et générales :
Méthode de carbylamine
La première méthode de synthèse, dite carbylamine, a été proposée par Hoffmann en 1867. Elle fait intervenir la réaction d’une amine primaire avec le chloroforme en présence d’hydroxyde de potassium dans l’éthanol. Cette méthode présente certains inconvénients tels que la faible reproductibilité ainsi que l’obtention d’isonitriles pollués .
En 1897, un mécanisme réactionnel pour cette réaction a été suggéré par Nef. Ainsi, une réaction d’addition nucléophile intermoléculaire de l’amine primaire sur le dichlorocarbène, intermédiaire généré in situ à partir de chloroforme en présence d’hydroxyde de potassium, se déroulerait probablement dans un premier temps pour former un intermédiaire zwittérionique. Ce dernier subit alors deux éliminations de chlorure d’hydrogène pour aboutir finalement à l’isonitrile attendu .
Cette voie de synthèse a été améliorée en 1972 par Weber, Gokel et Ugi en utilisant une catalyse par transfert de phase. Ainsi, l’utilisation d’un agent de transfert de phase de type ammonium quaternaire en milieu biphasique (eau/ dichlorométhane) permet d’améliorer la sélectivité de l’addition du dichlorocarbène sur l’amine primaire et limite ainsi la formation des produits secondaires. De ce fait, les rendements obtenus sont alors améliorés ainsi qu’une bonne reproductibilité de réaction qui permet une synthèse à moyenne échelle d’isonitriles à partir d’amines commerciales peu onéreuses (de l’ordre de 50 g) .
Méthode de déshydratation du formamide
Cette voie de synthèse d’isonitriles a été développée en parallèle de la précédente à la fin des années 1950 grâce aux travaux de Corey et Ugi. Elle consiste en la déshydratation de N-formamides en utilisant un agent déshydratant et une base pour former des isonitriles. Les formamides Nmonosubstitués sont aisément préparés par condensation d’une amine primaire sur de formiate de méthyle ou de l’acide formique .
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre I : Isonitriles et réactions multicomposant
1. Les réactions multicomposant
1. 1) Le principe des réactions multicomposant
1. 2) Un bref historique de ces synthèses
2. Les isonitriles
2. 1) Historique et synthèse des isonitriles
2. 1) 1. Méthode de carbylamine
2. 1) 2. Méthode de déshydratation du formamide
2. 1) 3. Autres méthodes de synthèse d’isonitrile
2. 2) Réactivité des isonitriles
2. 2) 1. Réactivité du carbone terminal
2. 2) 2. Acidité en α
2. 2) 3. Interaction avec les radicaux
2. 2) 4. Insertion en présence d’un métal
2. 2) 5. Cycloadditions formelles
2. 2) 6. Réactions d’insertion
3. Les réactions multicomposant impliquant des isonitriles
3. 1) La réaction de Passerini (P-3CR)
3. 1) 1. Réaction de Passerini énantiosélective
3. 1) 2. Post-condensations d’adduits de Passerini
3. 2) La réaction de Ugi (U-4CR)
3. 3) Variations autour de la réaction de Ugi
3. 3) 1. Utilisation de réactifs bi-fonctionnels
3. 3) 2. Variation autour de l’isonitrile
3. 3) 3. Variation autour de l’amine
3. 3) 4. Variation autour de l’acide
4. Post-condensations d’adduits de Ugi
4. 1) Substitution Nucléophile Aromatique SNAr
4. 2) Condensations
4. 3) Cycloadditions
4. 3) 1. Réaction de Diels-Alder
4. 3) 2. Cycloadditions [2+2] et [3+2]
4. 4) Couplages organométalliques
4. 4) 1. Réactions d’arylations
4. 4) 2. Couplage de Heck
4. 4) 3. Réactions de métathèse
4. 5) Réactions radicalaires
5. Post-condensations d’adduits de Ugi-Smiles
5. 1) Condensation
5. 2) Couplages organométalliques
Chapitre II : Couplage Ugi-Smiles avec la 6-mercaptopurine
1. Introduction
2. Rappel bibliographique
2. 1) Intérêt biologique
2. 2) Synthèse d’aminopurines
2. 3) Réarrangement de Smiles de systèmes hétérocycliques
2. 3) 1. Mécanisme et caractéristique
2. 3) 2. Exemples de réarrangement de Smiles de systèmes hétérocycliques
2. 4) Coulage de Ugi-Smiles
2. 4) 1. Généralités
2. 4) 2. Couplage de Ugi-Smiles avec des phénols hétérocycliques
2. 4) 3. Couplage de Ugi-Smiles avec des thiols hétérocycliques
3. Le couplage de Ugi-Smiles avec 6-mercaptopurine
3. 1) Optimisation de la réaction de couplage
3. 2) Etendue et limites de la réaction
4. Conclusion
Chapitre III : Nouvelle synthèse de 2,3-dihydropyrroles
1. Introduction
2. Rappel bibliographique
2. 1) Post-condensations sur des adduits de Ugi avec additions d’énolates
2. 2) Intérêt biologique
3. Voies de synthèse du cycle 2,3-dihydropyrrole
3. 1) Expansion de cycle
3. 2) Hydroamination
3. 3) Hydroformylation
3. 4) Iodoamination
3. 5) Métathèse cyclisante (RCM)
3. 6) Cycloaddition [3+2]
3. 7) Ouverture d’aziridines et de cyclopropanes
3. 8) Cycloaddition [4+1]
4. Résultats et discussion
4. 1) Optimisation des conditions réactionnelles
4. 2) Propositions mécanistiques
4. 3) Etendue et limites de la réaction
5. Conclusion
Chapitre IV : Nouvelle synthèse d’α-cétoamides
1. Introduction
2. Rappel bibliographique
2. 1) Intérêt synthétique
2. 2) Intérêt biologique
2. 3) Méthodes de synthèse
2. 3) 1. A partir des isonitriles
2. 3) 2. Synthèses multicomposants
2. 3) 3. Oxydation des ynamines
2. 3) 4. Oxydation des aryles acétamides
2. 3) 5. A partir de la réaction de Stetter
2. 3) 6. Méthode d’α-cétocyanophosphoranes
2. 3) 7. A partir des chlorures d’acide
3. Nouvelle synthèse d’α-cétoamides
3. 1) Optimisation des conditions
3. 2) Etendue et limites de la réaction
3. 3) Mécanisme de la réaction
4. Conclusion
Conclusion générale
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