IRM de l’utérus à l’âge adulte après greffe de cellules souches hématopoïétiques chez l’enfant

INTRODUCTION

   Grâce aux progrès thérapeutiques, l’amélioration globale du pronostic des cancers de l’enfant et des jeunes adolescents (AJA) a eu pour conséquence une meilleure prise en compte de la qualité de vie après cancer. A ce jour, plus de 80% des AJA traités pour une leucémie aigüe atteindront l’âge adulte et seront guéris de leur leucémie. La guérison est cependant souvent obtenue au prix de traitements intensifs, en particulier en cas de greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces conditionnements sont schématiques réalisés soit par une chimiothérapie comportant de hautes doses d’agents alkylants, soit d’une combinaison Irradiation corps entier de 12 Gy avec une chimiothérapie par alkylants. La gonadotoxicité des conditionnements pré‐greffe est particulièrement élevée. L’altération de la fertilité fait partie des séquelles importantes dans cette population. En effet, chez la femme, la fertilité et la durée de la vie reproductive sont conditionnées par la réserve ovarienne en follicules de réserve. La réserve ovarienne est constituée d’un stock définitif de cellules germinales formées avant la naissance pour la totalité de la vie reproductive. Le nombre de follicules de réserve diminue progressivement dès la naissance jusqu’à la ménopause par des phénomènes d’atrésie et d’ovulation. Ainsi toute atteinte iatrogène et prématurée de cette réserve folliculaire peut induire une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) avec un risque de stérilité en cas de déplétion complète de la réserve ovarienne. Les schémas de chimiothérapie les plus toxiques pour les ovaires sont ceux comportant de fortes doses d’agents alkylants, ceux‐ci étant utilisés dans les conditionnements avant greffe. D’autre part, une irradiation corporelle totale (ICT) à la dose de 12 Gy a non seulement des conséquences sur la réserve ovarienne mais aussi sur l’utérus : le volume utérin post‐greffe serait d’autant plus réduit que la greffe a été réalisée tôt dans l’enfance. Cependant, ces données sont issues d’études de cohortes de petite taille ou de cohortes très hétérogènes (pathologies motivant l’allogreffe très diverses, traitement avant greffe inhomogène), ce qui en rend l’interprétation difficile. De plus, il est souvent difficile de faire la part des choses entre l’effet de l’irradiation et la carence en œstrogènes souvent associée du fait de l’IOP. Il existe ainsi peu d’études concernant l’impact des différents régimes de conditionnements pré‐greffes sur l’utérus, et il existe encore moins de données sur l’impact éventuel des alkylants à forte dose utilisés pour les conditionnements à la greffe. L’étude de Beneventi et al. [1] avait inclus 106 patientes ayant bénéficié d’une ICT durant leur conditionnement, associée ou non à d’autres traitements dans le cadre de plusieurs types de cancer. Dans cette étude, l’évaluation de l’utérus avait été réalisée par échographie. Si cette étude confirmait – en accord avec la littérature‐ que le volume utérin était diminué après ICT, les résultats suggéraient que de fortes doses d’alkylants étaient aussi associées à une diminution du volume utérin. Meirow et al. [2], avaient montré des phénomènes de fibrose dans le cortex ovarien et des altérations vasculaires ovariennes après traitement par alkylant ; ainsi il nous a semblé intéressant de rechercher si des phénomènes de fibrose surviennent aussi dans le muscle utérin à la suite d’un traitement par fortes doses d’agents alkylants. L’IRM est aujourd’hui l’examen de référence reconnu pour l’étude du pelvis, réalisée généralement en seconde intention après l’échographie. La fiabilité de l’IRM dans la mesure du volume utérin n’est plus à prouver mais elle pourrait également jouer un rôle dans l’appréciation du niveau de fibrose à l’aide de cartographie ADC dont les valeurs reflètent la composition tissulaire [3]. On sait aujourd’hui qu’il existe une fibrose ovarienne induite par les différents conditionnements ce qui laisse supposer que l’altération de la croissance utérine pourrait être liée à une fibrose utérine et modifierait ainsi les valeurs des cartographies ADC.

IRM

   Une IRM pelvienne a été réalisée sur des appareils à 1,5 ou 3 Tesla, avec une séquence T2 dans les 3 plans de l’espace, une séquence de diffusion réalisée en systématique avec mesure de la valeur du coefficient apparent de diffusion dans le myomètre. Les IRM ont été réalisées dans les services de radiologie attenants aux différents centres investigateurs LEA. L’ensemble des IRM (cas et témoins) ont ensuite été centralisées pour une lecture en aveugle par deux radiologues. Le volume utérin a été mesuré sur les séquences T2 en s’aidant des 3 plans, selon la formule longueur x largeur x épaisseur x 0.523 avec données en mL. Le rapport corps/col a été obtenu sur la coupe sagittale en pondération T2. Les valeurs d’ADC du myomètre ont quant à elles étaient obtenues sur la cartographie dans le plan axial en plaçant plusieurs ROI au sein du myomètre et en moyennant les valeurs obtenues afin de diminuer une part de la fluctuation aléatoire.

DISCUSSION

   Grâce à une étude par IRM pelvienne dans un population homogène de femmes traitées par greffe de CSH, nous avons montré que les conditionnements myéloablatifs reçus dans l’enfance ou au cours de l’adolescence induisent des lésions utérines avec un impact sur le volume utérin à l’âge adulte qui dépend à la fois du type de conditionnement, de l’âge au moment de la greffe et de l’imprégnation hormonale Nous avons ainsi observé que le traitement myéloablatif par chimiothérapie contenant une dose élevée d’agents alkylants entrainait aussi une diminution significative du volume utérin. Dans ce sous‐groupe, il existe un effet bénéfique du THS sur le développement utérin alors que le THS est sans effet bénéfique sur le volume utérin des femmes ayant reçu un conditionnement par ICT. Comme représenté sur la figure en annexe, il ressort également une nette différence d’impact du traitement en fonction de l’âge, en effet, chez les patientes non irradiées l’impact sur la croissance utérine est d’autant plus marqué qu’il survient tôt dans l’enfance. Chez les patientes irradiées nous trouvons des résultats inverses où l’impact est d’autant plus important que le traitement survient tard. Une des hypothèses formulées serait un mécanisme de toxicité différente de l’irradiation et des alkylants avec un effet toxique des alkylants plus marqué sur les utérus matures et différenciés. Les cas de l’étude FERTILEA présentent un volume utérin moyen de 29.8 mL (5.8 x 2.4 x 3.3 mm) alors que les cas mesurent en moyenne 79.7 mL (8.1 x 3.7 x 4.8 mm). Les études s’étant précédemment intéressées au volume de l’utérus témoignent d’une différence notable de volume selon la parité et l’âge ce qui explique le choix d’appariement sur ces deux critères dans l’étude. Dans « Place de l’échographie dans le bilan d’infertilité » de H. Marret et J. Lansac [4], il est donné des mensurations moyennes chez la nullipare de 6.5 x 3 x 4 mm et chez la multipare de 8 x 4 x 6 mm ce qui donne des volumes compris entre 40 et 90 mL selon le statut de parité ce qui est en accord avec nos données. Dans l’étude de Kelsey et al. de 2016 [5], le volume utérin obtenu par IRM ou échographie selon les patientes à une valeur moyenne comprise entre 50 et 80 mL selon l’âge dans cette étude où l’analyse a été effectuée en fonction de l’âge et non du statut de parité. Ainsi, nos données sont en accord avec celles avancées précédemment et présentent une bonne fiabilité apportée par l’emploi systématique de l’IRM. L’analyse secondaire réalisée sur les séquences de diffusion a mis en évidence une modification de composition du tissu utérin quel que soit le conditionnement à la greffe qui laisserait suggérer un mécanisme de fibrose. Cependant, la valeur de l’ADC au sein du myomètre présente une importante variabilité inter‐ observateur, et ce, d’autant plus que l’épaisseur myométriale diminue, comme c’est le cas de nombreuses patientes de notre étude. En raison du nombre trop faible de femmes ayant été enceintes dans chaque groupe, l’impact obstétrical en fonction du conditionnement n’a pas pu être étudié. Ainsi, il n’a pas été possible de réaliser une corrélation entre les données d’imagerie et le devenir obstétrical des patientes.

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Table des matières

1. INTRODUCTION
2. OBJECTIFS DE L’ÉTUDE FERTILEA
3. MATÉRIEL ET MÉTHODE
ETUDE
POPULATION
IRM
STATISTIQUES
4. RÉSULTATS
5. DISCUSSION
6. CONCLUSION
Figure 1
7. BIBLIOGRAPHIE
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