Iodation par substitution électrophile aromatique

Iodation par substitution électrophile aromatique

Généralement, la source d’iode (I2, KI, NIS et al.) est oxydée par l’oxydant ou activée par le catalyseur et c’est l’espèce activée «I+ » qui joue le rôle d’électrophile en suivant le mécanisme classique de SE aromatique.

Approche historique : iodation avec I2

Historiquement, I2 a été le réactif qui fut le plus tôt utilisé pour réaliser des iodations sur les composés aromatiques. La méthode la plus ancienne a mis en jeu des arènes simples (arènes méthylés) en présence d’iode et d’acide nitrique concentré jouant le rôle d’oxydant . Cette méthode n’est pas régiosélective et conduit à des régioisomères (2b et 2b’). Plus tard, c’est le système AcOH/H2SO4+HNO3 qui a permis d’ioder des arènes désactivées tels que le benzaldéhyde ou l’acide benzoïque .  Afin d’améliorer cette dernière méthode, l’iodation des arènes activés tels que l’anisole, le vératrole et l’acétanilide a été finalement réalisée avec succès en faisant barboter du N2O4 dans la solution .

D’une manière générale, toutes ces méthodes requièrent des conditions drastiques : fortes températures et larges excès d’acides jouant le rôle de solvants. De plus, la formation de composés nitrés ou dinitrés est souvent observée. Généralement, le mécanisme d’iodation suit un processus classique de SE : le diiode est oxydé par HNO3 ou N2O4 générant une espèce I+ électrophile. Cette dernière est ensuite piégée par le noyau aromatique tout en respectant la régiosélectivité classique des SE.

Iodation oxydante

Plus récemment, divers systèmes réactionnels ont été développés afin de réaliser des réactions plus sélectives en suivant des conditions beaucoup plus douces.

Iodation avec un système iodure/iode hypervalent

Les iodates ou les réactifs à base d’iode hypervalent sont également des bons réactifs pour l’iodation électrophilique des composés aromatiques. Les mécanismes de ces réactions restent complexes car beaucoup d’espèces dérivées de l’iode se forment pendant la réaction. Il est donc difficile d’identifier les espèces réactives formées en solution au cours de la réaction. En 2005, le groupe de Skulski a réussi à effectuer l’iodation d’arènes désactivées en utilisant une combinaison de KI et de NaIO4 en présence de H2SO4 concentré . Le grand avantage de cette méthode réside dans le fait que les réactions ont été réalisées à 25-30°C en seulement une ou deux heures en utilisant soit une méthode « directe » (le substrat est ajouté dans le mélange des réactifs) ou une méthode « inverse » (le mélange de réactifs d’iodation est ajouté goutte à goutte dans la suspension de substrats) pour donner des produits purs mono- ou di-iodés avec des rendements allant de 57-91%.

En 2006, le système KI, NaIO4 et NaCl a été étudié avec succès sur des arènes activés grâce à la génération in situ de ICl par le groupe de Sudalai . Cette méthode tolère particulièrement bien les dérivés d’aniline qui sont des substrats acido-sensibles. La mono- ou la di iodation peuvent être contrôlées en ajustant la quantité de KI mise en jeu. Par exemple, l’iodation d’aniline générant le produit mono-iodé 6b et di-iodé 6f en présence de différentes quantités de KI. Cette procédure d’iodation a été efficacement appliquée à la synthèse de la 3,3′-diaminobenzidine 10h avec un rendement satisfaisant de 73% et une pureté exceptionnelle de 99,7% (Schéma 10). En effet, ce composé est un intermédiaire clé lors de la préparation des membranes de conduite de protons servant dans les piles à combustible.

Plus récemment, des anilines iodées ont pu être isolées à partir de la génération in situ de I2 . Deux combinaisons réactives ont été évaluées : le système KI/HIO3. et le système KI/H5IO6. La réaction est limitée aux anilines, car aucune iodation n’a été observée sur les autres types d’arènes. Ces réactions sont intéressantes car elles sont menées dans un système biphasique composé d’eau et de dichlorométhane permettant l’extraction et la purification rapide des produits.

Une autre approche a été développée par le groupe de Vibhute où l’iodochlorure de pyridinium (PyICl) a été utilisé pour l’iodation électrophile aromatique directe sur des composés phénoliques . Les conditions réactionnelles tolèrent des fonctions chimiques sensibles telles que les carbonyles de cétones et d’aldéhydes avec de très bons rendements allant de 80% à 87%. Les produits sont isolés avec une régiosélectivité totale. En effet, la position en meta- des carbonyles est favorisée. Généralement, le produit majoritaire est le produit di-iodé en présence de 2 équivalents de PyICl mais si une des positions meta- est bloquée, le produit mono-iodé est uniquement observé .

Si les systèmes précédents étaient restreints aux noyaux aromatiques simples, le dichloroiodate de potassium (KICl2) a montré son efficacité pour l’iodation des substrats aromatiques et hétéroaromatiques dans les solvants aqueux à température ambiante bien que la durée de réaction soit relativement longue pour certains substrats comme 13c et 13d .

Une autre méthode intéressante a été développée en 2002 par le groupe de Hajipour. Les auteurs ont montré que le dichloroiodate de tétramethylammonium (TMADCl) est un réactif efficace pour ioder rapidement des composés aromatiques en suivant des conditions douces à température ambiante et sans solvant. De plus, cette méthode montre une bonne régiosélectivité pour les substrats activants et seuls les produits para-iodés sont observés .

Iodations avec des sels de persulfates

Les ions persulfates tels que le persulfate de sodium (Na2S2O8), le persulfate de potassium (K2S2O8), le persulfate d’ammonium (NH4S2O8) et le peroxymonosulfate de potassium (KHSO5) (Oxone® ) sont des oxydants forts qui ont également été mis à profit pour l’iodation oxydante d’arènes en présence de différentes sources de iodures.Parmi ces derniers, l’Oxone® a été le plus étudié grâce à sa double fonction d’oxydant et d’acide. La première utilisation de l’Oxone® pour l’iodation électrophile des composés aromatiques en présence de KI a été rapportée par Narender et ses collègues en 2002 . Après un passage en revue de plusieurs oxydants tels que l’Oxone® , le tert-butylhydroperoxyde, le peroxyde d’hydrogène et l’oxygène moléculaire, le premier s’est avéré être le plus performant. Les réactions sont effectuées à température ambiante, le champ d’application de la réaction se limite aux arènes activées. Plusieurs régioisomères sont isolés à chaque fois.

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Table des matières

CHAPITRE I INTRODUCTION
1 Les récepteurs nicotiques à l’acétylcholine (nAChRs) : une cible thérapeutique
1.1 Structure des nAChRs
1.2 Transition allostérique: vers la compréhension de mécanisme d’ouverte-fermeture du canal ionique
2 Optopharmacologie : contrôle optique des récepteurs ionotropiques et allostériques par la lumière
2.1 Optopharmacologie chimique
2.2 Optopharmacologie et les nAChRs
3 Molécules photoisomérisables
4 Projet de thèse
4.1 Contexte de recherche
4.2 Projet de recherche
CHAPITRE II IODATION D’AZOBENZENES
1 Iodation par substitution électrophile aromatique
1.1 Approche historique : iodation avec I2
1.2 Iodation oxydante
1.3 Iodations activées par les métaux de transition
1.4 Iodation sans additif en présence de HFIP
2 Iodation par activation C-H
2.1 Iodation par activation C-H pallado-catalysée
2.2 Activation C-H catalysée par les autres métaux de transition
3 Résultats et discussion
3.1 Iodation d’azobenzènes par activation C-H
3.2 Iodation d’azobenzènes par substitution électrophile aromatique en présence de HFIP
4 Conclusions
CHAPITRE III CONCEPTION D’AZOBENZENES THIOGLYCOSYLES
1 Introduction d’oligosides : amélioration de l’hydrosolubilité d’azobenzène
1.1 Stratégie d’amélioration de l’hydro solubilité
1.2 Exemples d’azobenzènes couplés à des oligosides
2 Réaction de thioglycosylation de CSp2
3 Résultats
3.1 Synthèse d’azobenzènes thioglycosylés
3.2 Caractérisations et analyses des azobenzènes thioglycosylés
4 Conclusion et perspectives
CHAPITRE IV CONCLUSION

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