Soutenance mémoire
Introduction générale sur les tumeurs urothéliales
Epidémiologie et facteurs de risque
Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique, après celui de la prostate. Le nombre de cas de cancers de la vessie augmente régulièrement. A l’heure actuelle, près de 10 000 nouveaux cas de cancer de la vessie par an en France et 350 000 nouveaux cas sont diagnostiqués dans le monde. Cela représente 3% des décès par cancer en France (1). Ces décès concernent majoritairement les hommes qui en totalisent 75% (2-4), principalement du fait d’un tabagisme et d’une exposition plus élevés aux carcinogènes environnementaux (3, 5, 6). Un individu a 3,6 % de risque au cours de sa vie de développer une tumeur de vessie (TV). Les carcinogènes environnementaux sont importants à considérer dans la carcinogenèse urothéliale. Le tabagisme (7) et l’exposition professionnelle aux produits chimiques sont reconnus comme des facteurs de risque. Une étude a récemment montré que le tabac provoquait une hypo méthylation au sein des cellules de l’urothélium provoquant une immortalisation des cellules qui deviennent tumorales (8).
Les amines aromatiques et les hydrocarbures aromatiques polycycliques sont deux groupes de substances cancérogènes connues pour induire le cancer de la vessie. Ces facteurs environnementaux peuvent interagir avec des facteurs génétiques pour conférer à un individu un risque accru de cancer de la vessie. La consommation d’alcool, les facteurs alimentaires et l’utilisation de teintures capillaires ont également été suggérés comme facteurs de risque de cancer de la vessie (9-13). Sa prévalence plus importante dans certaines populations illustre bien la complexité des interactions entre facteurs génétiques et non génétiques dans la compréhension de l’étiopathogénie des carcinomes urothéliaux (14). L’implication de facteurs de risque génétiques a été récemment confirmée par l’identification de polymorphismes génétiques associés au risque de TV, son initiation ou sa récidive (15, 16). Ces polymorphismes génétiques peuvent être regroupés selon la fonction des gènes dans lesquels ils sont localisés : gènes du métabolisme, de la carcinogènese, de la réparation de l’ADN, du contrôle du cycle cellulaire, de l’inflammation, de l’apoptose, de la méthylation, ou gènes qui codent pour des protéines G ou des molécules d’adhésion cellulaire.
Classification
Le cancer de la vessie est provoqué par la multiplication anormale de cellules de la paroi de la vessie. Cette paroi est constituée de plusieurs couches. La grande majorité de ces tumeurs se forme à partir de l’urothélium (épithélium de revêtement des voies excrétrices urinaires) et est détectée avant d’envahir le muscle vésical (détrusor).
On distingue 4 types de tumeurs malignes de la vessie (1):
* Le carcinome urothélial, représentant 90 % des cas
* Le carcinome épidermoïde (malpighien), représentant 6 % des cas
* L’adénocarcinome, représentant 2 % des cas
* Le carcinome indifférencié, représentant <1 % des cas.
Deux critères anatomo-pathologiques permettent de classifier les TV : le grade et le stade tumoral, et de déterminer le traitement requis. Les tumeurs de haut grade ont un taux de progression significatif et nécessitent une prise en charge plus agressive.
Evaluation du risque de récidive ou progression des TVNIM
L’évaluation du risque forme la pierre angulaire des choix thérapeutiques. En s’appuyant sur les données de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Sylvester et al. ont développé des tables prédictives de récidive et progression (21). Aucune décision thérapeutique n’est actuellement prise à l’aide de marqueurs moléculaires dans la pratique clinique quotidienne, alors qu’il en existe de nombreux. En pratique, la présence d’un haut grade ou d’un bas grade guide la plupart des décisions thérapeutiques pour les tumeurs n’infiltrant pas le muscle (TVNIM). La méthode standard pour déterminer le risque d’un patient donné consiste à utiliser les facteurs de risque associés à la récidive ou à la progression qui sont issus d’analyses multivariées de cohorte de patients. L’EORTC a proposé un score pronostique pour les tumeurs de vessie en affectant un certain nombre de points en fonction des signes cliniques et de l’analyse anatomopathologique .
A partir de ces données, les patients sont habituellement classés (Tableau 3), en fonction à la fois de leur risque de récidive et de progression, en risque faible (50%), intermédiaire (35%) ou élevé (15%) et, à chaque groupe, correspond une approche thérapeutique différente .
Traitements
Pour les TVNIM, le traitement initial consiste en une résection trans-urétrale de vessie (RTUV) plus ou moins associée, suivant le risque de récidive et/ou progression, à une instillation intra vésicale soit par chimiothérapie (Mitomycine C – MMC), soit par immunothérapie (Bacille Calmette Guérin – BCG) (Tableau 5). Le suivi de ces patients est ensuite effectué en suivant l’algorithme décrit dans la Figure 2 ci-dessous. Il est de plus en plus recommandé d’effectuer une instillation post opératoire immédiate (IPOP) d’amétycine pour diminuer le risque de récidive .
Pour les tumeurs véscales infiltrant le muscle (TVIM), la cystectomie demeure le traitement curatif de référence (cystectomie totale à ciel ouvert associée à un curage ilioobturateur), plus ou moins associée à une chimiothérapie néo adjuvante (24). Lorsqu’une chirurgie radicale est contre-indiquée ou refusée par le patient, différentes alternatives thérapeutiques conservatives sont possibles, comme la résection de tumeur de vessie seule de façon itérative, la cystectomie partielle, la chimiothérapie, la radiothérapie ou la combinaison de certains de ces traitements (24, 25).
Suivi des TVNIM
Après résection trans-urétrale éventuellement associée à un traitement adjuvant (immunothérapie ou chimiothérapie endovésicale), l’histoire naturelle des lésions superficielles est marquée par deux risques : la récidive et la progression. Ainsi les tumeurs superficielles de vessie nécessitent une surveillance particulièrement vigilante. Actuellement, utilisées conjointement, la cystoscopie et la cytologie urinaire sont les deux méthodes dites de référence pour le suivi des tumeurs de vessie, selon les recommandations internationales et française (22, 24). Cette surveillance, essentiellement fondée sur le couple cystoscopie–cytologie, est le plus souvent négative, imposant une morbidité inutile au patient. D’une part, la cystoscopie est dépendante du chirurgien qui la pratique et possède quelques limites techniques et d’interprétation (mauvaise vision liée à une hypertrophie bénigne de prostate ou à un saignement, carcinome in situ difficile à diagnostiquer car difficile à visualiser). D’autre part, si la cystoscopie est un examen performant, il est invasif, parfois mal toléré, peut être source de complications (sténoses de l’urètre ou infections urinaires après cystoscopie évaluées à 4%) (26, 27), et possède un coût propre. Or, chaque patient subit 4 à 8 cystoscopies dans les 2 ans qui suivent la résection d’une tumeur urothéliale superficielle. Le cytodiagnostic urinaire est un complément utile à la cystoscopie mais sa sensibilité pour les tumeurs de faible grade est médiocre et dépendante de l’anatomopathologiste effectuant l’examen (28). En effet, même si la cytologie des urines est un examen très spécifique (niveau de preuve III-2) (29-32), sa sensibilité est très variable, de 35 à 45 %, et son interprétation est clairement dépendante de l’expérience du cytologiste pour en déjouer les pièges : atypies réactionnelles, viroses, atypies post thérapeutiques (29, 30, 32-34). Si la cytologie urinaire est très spécifique et peu onéreuse, sa sensibilité est médiocre, en particulier, pour les tumeurs de bas grade où elle est le plus souvent négative, avec une sensibilité de l’ordre de 4-29%. Dans les tumeurs de haut grade, la cytologie a une sensibilité plus acceptable de 69-92%, mais n’en fait pas un bon test de surveillance (35, 36).
Traitement et suivi des TVIM
La tomodensitométrie (TDM) et l’imagerie par résonance magnétique peuvent être utilisées pour la stadification des TV, bien que la TDM soit préférée pour l’évaluation d’une extension pulmonaire. La cystectomie radicale ouverte avec une dissection étendue des ganglions lymphatiques (LND) reste le traitement de choix pour les échecs thérapeutiques dans les TVNIM et T2-T4aN0M0. Cependant, pour les patients bien informés, bien choisis et conformes, un traitement multimodal peut être proposé comme alternative, surtout si la cystectomie n’est pas une option. Le critère de comorbidité, et non celui de l’âge, doit être utilisée pour décider de la cystectomie radicale. Les patients doivent être encouragés à participer activement au processus de prise de décision, et un détournement urinaire du continent devrait être offert à tous les patients, à moins qu’il n’y ait des contre-indications spécifiques. Pour les patients en bonne santé, la chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine doit toujours être discutée car elle améliore la survie globale. Pour les patients atteints d’une maladie métastatique, une chimiothérapie combinée contenant du cisplatine est recommandée. Pour les patients inaptes, une chimiothérapie combinée au carboplatine ou des agents uniques peuvent être utilisés (25, 37).
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Table des matières
I. Préambule
II. Introduction générale sur les tumeurs urothéliales
II.1 Epidémiologie et facteurs de risque
II.2 Classification
II.3 Evaluation du risque de récidive ou progression des TVNIM
II.4 Traitements
II.5 Suivi des TVNIM
II.6 Traitement et suivi des TVIM
II.7 Tumeurs urothéliales de la voie excrétrice supérieure (TVES)
II.8 Nouvelle taxonomie des cancers urothéliaux : sous-types basal et luminal
II.9 Mutations géniques somatiques
II.9.1 TP53
II.9.2 FGFR3
II.9.3 STAG2
II.9.4 Profil mutationnel global des tumeurs de vessie selon le TCGA
II.10 Altérations chromosomiques du carcinome urothélial selon les données du TCGA
III. Analyse moléculaire des altérations chromosomiques et mutations du carcinome urothélial
III.1 Introduction
III.2 Analyse moléculaire des altérations chromosomiques par puce CGH BCA-Oligo sur tissu tumoral congelé
III.2.1 Patients et Méthodes
III.2.2 Extraction d’ADN à partir de tissus congelés
III.2.3 Test BCA-oligo
III.2.4 Résultats
III.3 Analyse moléculaire des altérations chromosomiques par puce CGH BCA-oligo et des mutations du gène FGFR3 à partir d’ADN urinaire de patients présentant un carcinome urothélial
III.3.1 Matériels et méthodes
III.3.2 Protocole de collection et analyse des urines
III.3.3 Résultats
III.3.4 Conclusion
IV. Analyse immunohistochimique des tumeurs urothéliales
IV.1 Introduction : Marqueurs pronostiques candidats pour des études en immunohistochimie
IV.1.1 Marqueur de proliferation : Ki67/MIB1
IV.1.2 Marqueur lié à la stabilité de l’ADN: P53, STAG2, AURORA
IV.1.2.1 P53
IV.1.2.2 STAG2
IV.1.2.3 AURORA Kinase A
IV.1.3 Typologie luminale-basale : CK5/6, CK14, P63, FOXA1, GATA3
IV.1.3.1 P63
IV.1.3.2 Cytokératine 5/6 et cytokératine 14 : typologie basale
IV.1.3.3 FOXA1: typologie luminale
IV.1.3.4 GATA3 : typologie luminale
IV.2 Présentation de l’étude
IV.3 Matériels et méthodes
IV.3.1 Population étudiée
IV.3.2 Choix des marqueurs et Immunohistochimie
IV.3.3 Statistiques
IV.3.4 Résultats
IV.3.5 Discussion
IV.3.5.1 Analyse en Composantes Principales des rapports entre tumeur primitive et métastase
V. Conclusion
VI. Annexes
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