Soutenance mémoire
Conception de nouveaux triazoles par cycloadition dipolaire-1,3
Intérêt thérapeutique, écologique et économique des huiles essentielles
Les huiles essentielles possèdent de nombreuses activités biologiques. En phytothérapie, elles sont utilisées pour leurs propriétés antiseptiques contre les maladies infectieuses d’origine bactérienne, par exemple contre les bactéries endocanalaires [11] ou au niveau de la microflore vaginal et d’origine fongique contre les dermatophytes [13]. Cependant, elles possèdent également des propriétés cytotoxiques [14] qui les rapprochent donc des antiseptiques et désinfectants en tant qu’agents antimicrobiens à large spectre. Dans les domaines phytosanitaires et agroalimentaires, les huiles essentielles ou leurs composés actifs pourraient également être employés comme agents de protection contre les champignons phytopathogènes [15] et les microorganismes envahissant les denrées alimentaires [16]. Les huiles essentielles jouent un rôle écologique dans les interactions végétales, végétale-animales et pourraient même constituer des supports de communication par des transferts de messages biologiques sélectifs.
En effet, elles contribuent à l’équilibre des écosystèmes, et attirent les insectes responsables de la pollinisation, protègent les végétaux contre les herbivores et les rongeurs, possèdent des propriétés antifongiques, antibactériennes, allopathiques dans les régions arides et peuvent servir de solvants bioactifs des composés lipophiles. Traditionnellement, les huiles essentielles sont présentes dans le processus de fabrication de nombreux produits finis destinés aux consommateurs. Ainsi, elles sont utilisées dans l’agroalimentaire (gâteaux, biscuits, soupe, sauce, chocolats, bonbons…) pour aromatiser la nourriture. Elles sont également utilisées dans l’industrie de la parfumerie, de la cosmétique et de la savonnerie. On les utilise aussi dans la fabrication des adhésifs (colle, scotch …), et celle de la nourriture pour animaux, dans l’industrie automobile, dans la préparation des sprays insecticides. L’homéopathie et l’aromathérapie sont des exemples courants d’usage d’huiles essentielles en médecine douce, et leur popularité s’est accrue d’une façon considérable [20].
Historique sur les terpènes
Les substances monoterpéniques étaient parfaitement connues au début du XXe siècle. Par ailleurs, ce n’est qu’en 1910 que Semler détermine la structure correcte du premier composé sesquiterpénique; le β-santalène [23]. Il faut attendre ensuite trois ans pour que Keschbaum en 1913 établisse la structure du trans-2 trans-6 farnésol [23]; (Figure 3). C’est la deuxième structure sesquiterpénique décrite avec précision, depuis le nombre des terpènes naturels connus avoisinent des 5000, mono, sesqui, di, tri, et polyterpèniques. Figure 3 : structure des deux composés sesquiterpèniques. En ce qui concerne les monoterpèniques, on en dénombre actuellement environ 200, répartis en une quinzaine de squelettes différents [https://www.rapport-gratuit.com/]. De ce nombre est, en réalité, exclu un groupe de composés tout à fait particulier, celui des « iridoides», présentant un enchaînement carboné cyclopentanique et initialement isolés comme substances de défense de certaines espèces de fourmis [23].
Plusieurs centaines d’autres sont actuellement connus; ils ont été isolés à partir des feuilles, des fruits, des graines, des racines et des écorces des dicotylédons, généralement sous la forme de β-D-glucosides. C’est la solubilité dans l’eau de ces derniers qui en permet ainsi la distribution dans tous les tissus de la plante, contrairement aux terpènes libres, insolubles, qui s’accumulent dans des glandes spécialisées. Toutefois, les monoterpènes libres sont généralement odorants alors que les glucosides sont inodores. Certains glucosides peuvent en revanche participer de façon intense au goût de certains plantes ou parties de plantes; c’est ainsi que le safran doit son goût particulier à la présence dans les étamines de la fleur, de la picrococine, β-D-glucoside d’un aldéhyde [23] monoterpénique cyclique, le safranal; ce dernier de son coté, en apporte d’odeur caractéristique. Pour ce qui est des sesquiterpènes, il y a environ 20 ans, 30 composés seulement étaient connus, répartis en une quinzaine de squelettes.
Dix ans plus tard on en connaissait environ 300 répartis en 40 squelettes. Actuellement, prés de 200 squelettes sont connus constituant un groupe d’environ 1000 composés [23]. Cet accroissement quasi exponentiel de nos connaissances au développement considérable des méthodes d’analyses immédiates au cours des 20 dernières années, notamment celui des méthodes chromatographiques sous toutes leurs formes et plus notamment de la chromatographie gazeuse, particulièrement bien adaptée à l’analyse des substances volatiles odorantes. Selon le nombre de ces unités d’isoprène les terpènes sont classés en monoterpènes à 10 carbones, sesquiterpènes à 15 carbones, diterpènes à 20 carbones, etc [23]. La plupart des terpènoïdes sont des hydrocarbures mais on trouve aussi des alcools, aldéhydes et cétones.
Synthèse de dérivés de substances naturelle
Chez les primates comme le chimpanzé, l’alimention avec une plante aux principes amers du genre Vernonia (Asteraceae) est constatée pour se débarrasser des vers intestinaux qui gonflent son estomac, malgré que cette plante ne fasse pas partie de son régime alimentaire lorsqu’il n’est pas malade [31]. Depuis, l’homme, par un apprentissage fait sans doute de beaucoup d’échecs et de quelques réussites, a expérimenté sur lui-même des remèdes tirés du monde végétal et parfois du monde animal. Certains de ces remèdes sont devenus des classiques de la pharmacopée moderne. Nous citerons le principal remède contre la douleur, la morphine extraite du pavot (Papaver somniferum, Papaveraceae) et celui contre le paludisme, la quinine extraite des quinquinas (Cinchona spp, Rubiaceae).
Ces succès ont autorisé des recherches au XXe siècle sur les substances naturelles qui ont abouti à partir de plantes médicinales ou vénéneuses à l’isolement de deux grandes classes d’anticancéreux, les alcaloïdes bi-indoliques comme la vinblastine isolée de la Pervenche de Madagascar (Catharanthus roseus, Apocynaceae) et le taxol isolé des ifs (Taxus spp, Taxaceae) ou une nouvelle classe d’antipaludiques, les dérivés de l’artémisinine. Leurs structures chimiques ont servi également de modèles à la synthèse de dérivés moins toxiques et parfois plus puissants comme le taxotère et la navelbine [32]. Cette opération d’amélioration des performances des produits par la synthèse appelée chimie médicinale nécessite des allers-retours permanents entre les laboratoires de chimie et ceux de pharmacologie. Deux grandes voies d’exploration pharmacologique de la biodiversité ont été utilisées pour aboutir à ses résultats..
Généralité Nous nous proposons tout d’abord d’effectuer une brève mise au point sur le concept de « Chimie Click » La « Chimie-click » est un concept récent, développé par Sharpless et al. L’objectif initial était de développer une nouvelle approche en synthèse organique visant à construire des molécules de manière simple et rapide à partir de petites unités via des liaisons hétéroatomiques (C-X-C). Pour cela, ils ont défini un ensemble de critères stricts que doit remplir une réaction pour être utilisée dans ce contexte. Une » réaction – click » doit donner de très bons rendements à partir d’une grande variété de molécules de départ, être simple à mettre en oeuvre et facile à purifier [84,85]. Elle ne doit être ni sensible aux conditions de réaction (insensible à l’oxygène et à l’eau), ni aux conditions physiologiques. Elle doit également être stéréospécifique mais pas forcément énantiosélective. Elle ne doit générer que des sous produits inoffensifs pouvant être éliminés par des méthodes non chromatographiques comme la recristallisation.
Enfin, ce type de réaction se fait sans solvant ou utilise des solvants inoffensifs ou facilement éliminables [86]. La notion de » Chimie-Click » englobe plusieurs familles de transformations chimiques: Les cycloadditions, en particulier les réactions de cycloaddition dipolaires-1,3, mais aussi les réactions du type Diels-Alder. Les réactions nucléophiles d’ouverture de cycles, et en particulier les hétérocycles tendus tels que les époxides, aziridines, sulfates cycliques, sulfamides cycliques, ions aziridium et ions épisulfonium. La chimie des carbonyles, de type « non-aldol » (formation d’urées, de thiourées, d’hétérocycles aromatiques, d’éthers d’oximes, d’hydrazones et d’amides). Les réactions d’addition sur des liaisons multiples carbone-carbone, en particulier les réactions d’oxydation telles que l’époxydation, la dihydroxylation, l’aziridination, mais aussi certaines réactions d’addition de Michaël.
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Table des matières
Introduction générale
Chapitre 1: Rappel bibliographique sur: -les huiles essentielles
– La synthèse de dérivés de substances naturelles
– Cycloaddition-1,3 dipolaire
I.Introduction
II.Huiles essentielles
II-1. Intérêt thérapeutique, écologique et économique des huiles essentielles
II.2. Composition Chimique des Huiles Essentielles
II.3. Terpènes
II.3.1. Définition des terpènes
II.3.2. Historique sur les terpènes
II.3.3. Différences clases des terpènes
II.4. Réactivité des monoterpènes
III. Synthèse de dérivés de substances naturelle
III.1. Introduction
III.2. Historique
III.2.1. Aspirine
III.2.2. Morphine
III.2.3. Pénicilline : vétéran des antibiotiques
III.2.4. Taxol : médicament contre le cancer
III.2.5. Nanolobatolide
III.2.6. Eleutherobin
IV. Synthése et propriétés des molécules à motif triazolique
IV.1. Introduction
IV.2. Propriétés physico-chimiques des triazoles
IV.3. Propriétés biologiques des triazoles
IV.4. Cycloaddition dipolaire-1,3 de Huisgen
IV.5. Cycloaddition catalysée par le Cu(I)
IV.5.1. Introduction
IV.5.2. Généralité
IV.5.3. Approche mécanistique
V. Conclusion
Références bibliographique
Chapitre 2: Conception de nouveaux triazoles par cycloadition dipolaire-1,3
I. Introduction
II. Synthèse des dipôles
II.1. Préparation de galactopyranosylazide
II.1.1. Protection des sucres utilisés
II.1.2. Préparation du galactopyranosylazide
II.2.Préparation de 1-azido-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-(D)glucopyranosyle
II.2.1. Peracétylation des fonctions hydroxyles de glucose
II.2.2. Introduction d’azoture en position anomérique
III. Synthèse des dipolarophiles
III.1. O-alkylation
III.1.1. Préparation du thymol-O-alkylé
III.1.2. Préparation du bornéol-O-alkylé
IV. Cycloaddition-1,3 dipolaire
IV.1. Cycloaddition entre le thymol-O-alkylé et l’azidoglycinate
IV.2. Cycloaddition entre le thymol-O-alkylé et galactose-azide
IV.3. Cycloaddition entre le thymol-O-alkylé et benzophénone-azide
IV.4. Cycloaddition entre le thymol-O-alkylé et le glucose-azide
IV.5. Cycloaddition entre le bornéol-O-alkylé et le galactose-azide
V. Conclusion
Références bibliographique
Partie expérimental
I. Généralités
II. Synthèse des dipôles
II.1. Préparation des galactopyranosylazide
II.1.1. Protection des galactoses a
II.1.2. Tosylation du galactose Protégé
II.1.3. Substitution du tosylate par l’azoture
II.2. Préparation de 1-azido-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-(D)-glucopyranosyle
II.2.1. 1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-(D)-glucopyranose
II.2.2. 1-azido-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-(D)-glucopyranosyle
III. Synthèse du dipolarophile
III.1.O-alkylation de thymol
III.2.O-alkylation de bornéol
IV. Cycloaddition-1,3 dipolaire
IV.1. Cycloaddition du thymol-O-alkylé avec l’azidoglycinate
IV.2. Cycloaddition du thymol-O-alkylé avec galactose-azide
IV.3. Cycloaddition du thymol-O-alkylé avec benzophénone-azide
IV.4. Cycloaddition du thymol-O-alkylé avec Glucose-azide
IV.5. Cycloaddition du bornéol-O-alkylé avec galactose–azide
Conclusion générale
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