Interaction du cisplatine et de quelques dérivés avec l’ADN télomérique et la télomérase

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Systèmes artificiels, nanotechnologies

La recherche de la miniaturisation, au cœur même du domaine des nanotechnologies, nécessite la construction d’objets artificiels structurés à l’échelle du nanomètre. Deux approches opposées dites ‘Top-down’ et ‘Bottom-up’ (Figure 2) apportent des solutions pour atteindre ces objectifs. Tandis que la première consiste à contrôler les propriétés et la structure d’un objet aux échelles les plus petites à partir d’outils macroscopiques, on s’attache dans la seconde à réaliser des systèmes macroscopiques complexes par assemblage de briques élémentaires nanométriques. Les auto-assemblages moléculaires sont donc des outils particulièrement attrayants [9, 10] pour cette seconde approche.
Le contrôle des phénomènes dirigeant les auto-assemblages permet la réalisation d’un grand nombre de structures artificielles, comme l’illustre la Figure 3 [11].
Un intérêt supplémentaire des systèmes auto-assemblés réside par ailleurs dans le domaine de la science des surfaces et des matériaux organiques. En effet, la formation de structures bi-dimensionnelles organisées sur des surfaces a de nombreuses applications technologiques dans les domaines de l’électronique ou du photovoltaïque, la plupart des composants étant des matériaux ‘supportés’ (déposés sur des surfaces). ansD ce cadre, le développement des microscopies à sonde locale et en particulier du mi croscope à effet tunnel (Scanning tunneling microscopy, STM) a ouvert de nouvelles perspectives dans l’étude de monocouches auto-assemblées sur des surfaces à l’échelle nanométrique. Ces études constituent une autre partie de ce travail et font l’objet d’une introduction détaillée dans la première partie de cette thèse.

Systèmes artificiels à partir d’objets biologiques

La nanobiotechnologie ou nanotechnologie biomimétique, qui consiste à créer des systèmes artificiels auto-organisés à partir d’objets biologiques, est un domaine en pleine expansion et démontre la forte connexion entre science des matériaux et biologie. On peut ainsi citer la fonctionnalisation de nanoparticules inorganiques par des composés biologiques pour l’assemblage d’architectures nanostructurées [12, 13]. L’ADN en particulier est un objet de choix pour la création de nano-objets [14, 15]. Ainsi le groupe de G. Joyce a construit un octahèdre à partir d’un long simple brin d’ADN [16] (Figure 4a). De la même manière, P. Rothemund et ses collaborateurs ont réalisé des assemblages 2D d’un long brin d’ADN selon des formes prédéfinies (Figure 4b)[17]. Figure 4. a) Octahèdre (environ 22nm de diamètre, d’après [16]) et b) assemblages 2D en étoile et en ‘smiley’, formés par assemblages de brins d’ADN (taille caractéristique de 100nm, d’après [17]). Les bases de l’ADN et en particulier les guanines, sont utilisées pour former des structures artificielles. Ainsi les quartets de guanine présentés précédemment (§I.2) peuvent servir de motifs élémentaires pour former des canaux ioniquessynthétiques, des gels, des cristaux liquides, des nanomachines etc. Le groupe de J.T. Davis a par exemple développé une guanosine modifiée qui forme une structure G-quadruplexe unimoléculaire par une réaction de métathèse (Figure 5). Cette structure est capable de transporter des ions Na+ à travers une membrane phospholipidique [18]. Les travaux réalisé sur les architectures supramoléculaires formées par auto-assemblage de dérivés de guanineontf l’objet d’une revue récente de J. Davis et G. S. Spada [19]. Ces systèmes, qui fournissent des modèles pour comprendre l’assemblage dans l’ADN, peuvent trouver des applic ations dans les nanosciences.
Figure 5. Par réaction de métathèse, la guanosine lipophile(gauche) forme une structure G-quadruplexe unimoléculaire (milieu) qui est capablede transporter des ions sodium (d’après [18]). Enfin, dans le domaine des microscopies en champ proche et particulièrement en STM, de nombreuses études ont été consacrées aux systèmesiologiquesb : protéines, acides aminés et bases de l’ADN en particulier. Celles-ci, déposéessous leur forme libre sur des surfaces de graphite, d’or ou de cuivre, forment des monocouches reflétant le caractère essentiel des liaisons hydrogène dans leur association et permettant d’établir un parallèle avec la formation de ces liaisons dans les systèmes naturels d’ADN. Ainsi, si les guanines forment une structure en dimères sur graphite (à l’interface octanol/grap hite) [20], leur auto-assemblage en quartets a été observé sur Au(111) : déposées sur un substrad’Au(111) à température ambiante et en conditions d’ultra-vide, les guanines s’auto-assemb lent en un réseau de G-quartets stabilisé par liaisons hydrogène (Figure 6) [21].

Interactions intervenant dans les auto-assemblages.

Les interactions intermoléculaires non covalentes ordonnent les systèmes auto-assemblés.
Nous rappelons ici les principales propriétés desnteractions les plus rencontrées.
– Les forces électrostatiques. Ce sont des interactions non covalentes intervenant entre deux charges ponctuelles. L’équation fondamentale de l’électrostatique est la loi de Coulomb, le potentiel électrostatique s’écrit (1) : (1) V (r) q 4 0 r avec V le potentiel (en V), q la charge (en coulomb C), ε0 la permittivité du milieu (en Farad par mètre, F/m) et r la distance (en m). Les interactions sont attractives entre deux charges de signe opposé. L’énergie caractéristique de ces interactions est élevée, de l’ordre de 60kcal/mol soit 2.6eV.
– Les interactions de Van der Waals. Ce sont des liaisons faibles résultant des interactions entre les dipôles électriques permanents ou induits des molécules. Leur énergie est modélisée par le potentiel de Lennard-Jones (équation (2) etFigure 7) avec une dépendance en 1r 6 , où r est la distance entre les unités considérées : (2) V (r) 4 (( )12 ( )6 ) avec ε constante pour un type d’atomes donné, σ constante représentant la distance à laquelle les forces attractives et répulsives sont égales etr la distance entre les atomes considérés.
Ce potentiel traduit l’attraction à longue distance , et la répulsion de type sphères dures à courte distance. Les énergies de ces interactions sont de l’ordre de 0.1 à 10kcal/mol soit 0.005-0.5eV (pour rappel, les liaisons covalentes ont des énergies généralement élevées, entre 20 et 100kcal/mol soit 1-4eV).

La microscopie à effet tunnel et le modèle de Tersoff et Hamann.

La configuration généralement utilisée dans la microscopie à effet tunnel correspond à une jonction pointe métallique – isolant (air, vide, liquide…) – surface métallique polarisée. Lorsqu’on applique une faible tension entre les deux électrodes (│eV│<<Φ, où Φ est la hauteur moyenne de la barrière), on peut alors considérer que la barrière adopte une forme trapézoïdale (Figure 12). La différence de potentiel appliquée permet alors de faire circuler le courant dans le sens choisi.
L’équation (1) donnée précédemment provient d’un modèle simple ne faisant intervenir que la géométrie de l’interface et la largeur de la barrière de potentiel. Le modèle de Tersoff et Hamann [43, 44] donne une expression plus fine du courant tunnel en prenant en compte les propriétés électroniques des deux électrodes. La intepo est modélisée par une sphère de rayon R, centrée enr0 , située à une distance d d’un plan infini (Figure 13). Le travail de sortie Φ de la pointe est pris égal à celui de la surface. Avec une tension de polarisation faible (│eVt│<<Φ), une barrière épaisse κ(d>>1) et une agitation thermique négligeable (kT<<EF), le courant tunnel peut s’écrire : (2) It 32 2 ℏ3 e2 V R2D (E )(r , E ) exp(2R) F F (2m)2 t t 0.
Avec
– e et m, la charge et la masse de l’électron.
– Vt la tension appliquée à la pointe STM.
– Dt la densité locale d’états électroniques de la pointe à l’énergie de Fermi (EF).
–(r0 , EF ) la densité locale d’états électroniques de la surface au point r0 (au niveau de la pointe) et à l’énergie de Fermi. Ce terme est proportionnel à exp(2 (R d )).
– 2m ℏ.
A travers le terme(r0 , EF ) , on retrouve la dépendance exponentielle du courant tunnel avec la distance pointe-surface. On peut également noterque le courant tunnel varie linéairement avec la tension appliquée entre la pointe et la surface.
De manière plus intéressante, cette expression rendcompte de la dépendance du courant tunnel avec les densités locales d’états électroniques de la pointe et de la surface. Ainsi, les images STM ne doivent pas être interprétées comme esd représentations directes de la topographie de l’échantillon mais comme des images de la répartition spatiale des densités locales électroniques de la surface couplées à celles de la pointe.
Enfin, la résolution latérale des images est liée laà forme de la pointe utilisée. L’obtention d’une résolution intramoléculaire nécessite l’utilisation de pointes aussi fines que possible.

Exploitation des images.

L’interprétation des images STM est délicate en raison des multiples paramètres physiques intervenant dans l’expression du courant tunnel. Ainsi, de nombreux artefact peuvent intervenir lors de l’observation et fausser les interprétations. En voici quelques exemples :
– les artefacts de bruit (mécanique ou électronique).
– la ‘non idéalité’ de la pointe (pointes multiples etc.).
– la dérive thermique.
– le phénomène de ‘moiré’ (superposition de deux réseaux périodiques en léger décalage.
angulaire conduisant pour le graphite à l’observati on de superstructures hexagonales). Il s’agira donc d’être prudent dans les interprétations et de systématiquement s’assurer lors des observations que les images enregistrées ne sont pas perturbées par l’un de ces artefacts.
III. Auto-assemblages de molécules de symétrie ternaire.
Comme précisé dans l’introduction générale, nous usno intéressons dans cette thèse aux propriétés d’auto-assemblages bi-dimensionnels de dérivés de triazatrinaphthylènes (TrisK) (Introduction générale, §III p.9). Ces molécules possèdent un cœur aromatique étendu et sont de symétrie ternaire C . Nous nous focaliserons donc dans cette introduction sur les molécules à cœur aromatique de symétrie ternaire. C es molécules étant connues pour leurs propriétés de cristaux liquides discotiques, nous ommencerons ici par une brève description des ces molécules en tant que mésogènes (moléculesau comportement cristal liquide) discotiques. Un état de l’art des études nanométriques d’auto-assemblages sur surfaces métalliques de ces molécules planes de symétrie ternaire sera ensuite présenté.

Cristaux liquides discotiques de symétrie ternaire

Cristaux liquides discotiques : ordre

La découverte de l’état cristal liquide est attribuée à F. Reinitzer en 1888. La forme linéaire en baguette pour les molécules mésogènes a été considérée comme un principe général [48] jusqu’en 1977, date à laquelle S. Chandrasekhar et ses collaborateurs démontrent que des assemblages de molécules en forme de disque (‘disk-like’ ou discotiques) peuvent également former des mésophases thermotropiques [49]. Si les cristaux liquides font déjà partie intégrante de notre vie quotidienne, notamment dansles affichages numériques, les cristaux liquides discotiques sont d’excellents candidats en tant que nouveaux composants en électronique moléculaire – cellules photovoltaïques[50, 51], diodes organiques (OLED), transistors à effet de champs (OFET) [52] etc. – gr âce à leurs phases colonnaires [53].
Les cristaux liquides forment des mésophases, étatsaux propriétés physiques intermédiaires entre celles des liquides isotropes et des solides cristallins. Ces mésophases possèdent un ordre de position et d’orientation à longue distanc e mais le désordre liquide subsiste au moins dans une direction spatiale, caractéristique à l’origine de l’anisotropie des propriétés des cristaux liquides. Il existe trois grandes familles de mésophases :
– les smectiques : elles présentent un ordre de position dans une direction et un ordre liquide dans les deux autres. Ces phases sont rares dans les cristaux liquides discotiques.
– Les nématiques : elles ne possèdent pas d’ordre de position des molécules à longue distance mais un ordre d’orientation (Figure 19).
– Les colonnaires : ce sont des phases fluides dans lesquelles les molécules s’empilent pour former des réseaux bidimensionnels de colonnes. Elles possèdent donc un ordre de position dans deux directions et un ordre liquide dans la troisième. Selon la nature de la maille, on en distingue trois types : hexagonale, rectangulaire ou oblique.

Mésogènes discotiques

Les cristaux liquides discotiques sont généralement constitués d’un cœur aromatique rigide et plan, entouré de chaînes périphériques flexibles.l Ien existe aujourd’hui plus de 3000 dérivant de plus de 50 cœurs différents. Des revues récentes décrivent les structures et les propriétés des familles les plus étudiées [54, 55]. Nous ne présenterons ici que brièvement les grandes familles de mésogènes discotiques plans de symétrieternaire.

Dérivés de benzène

Quelques exemples sont représentés sur la Figure 20.Dans ce paragraphe et les suivants, sauf précision contraire, les substituants R sont classiquement des éthers ou des thioéthers aliphatiques de longueur de chaîne variable. Les grandes classes de dérivés benzéniques sont les hexa-alcyne-benzènes [56] (Figure 20a), les stilbénoïdes [54, 57] (Figure 20b) et les dérivés d’acide trimésique [58] (Figure 20c) ou dephloroglucinol. Ainsi, un dérivé de phloroglucinol développé dans le groupe de M. Lehmann présente une phase colonnaire hexagonale à température ambiante [59].

Hydrocarbures poly-aromatiques.

Cette catégorie de composés comporte les cristaux iquidesl colonnaires les plus étudiés, les triphénylènes (Figure 21a). Leurs dérivés hexa-alkoxy-substitués forment des mésophases colonnaires. Les triphénylènes sont chimiquement stables et facilement accessibles, et leurs mésophases possèdent des propriétés électroniquesntéressantesi. Leurs propriétés chimiques et mésomorphiques sont détaillées dans des revuesécentesr [60, 61]. D’autres composés ont été décrits tels que les tris(triphénylèneylène)igure(F 21b) ou les dérivés tri-substitués de décacyclène [62] (Figure 21c). On peut enfin citerles hexa-peri-hexabenzocoronènes (HBC, Figure 21d) [63] intensément étudiés notamment pourleurs propriétés de transport de charges, dont les dérivés hexa-alkyl-substitués (R=-CH ) présentent une phase colonnaire sur une gamme de température très large de 339°C [64].

Hétérocycles aromatiques

La plupart des molécules décrites pour leurs propriétés de cristaux liquides sont riches en électrons et présentent donc des propriétés de conducteurs de type p (voir paragraphe suivant). Des mésogènes discotiques hétéro-aromatiques déficients en électrons ont par conséquent été développés pour pallier le manque de matériaux organiques de type n [65]. Des dérivés de triazines ont ainsi été développés. Ceux-ci préseentt une phase colonnaire hexagonale dans une gamme de température comprise entre 36 et 149°C (Figure 22a, [66]).
L’extension des triazines a conduit récemment au développement des tricycloquinazolines (Figure 22b) dont les dérivés portant des substituants alkoxy à trois et cinq carbones présentent des phases colonnaires hexagonales [62] .
La substitution et/ou l’extension du cœur triphényl ène a donné naissance aux azatriphénylènes, et en particulier aux hexaazatriphénylènes (HAT) (Figure 22c) ainsi qu’à la famille des hexaazatrinaphthylènes (HATNA) (Figure 22d). Dans le cas des HAT, les dérivés alkyles ne forment pas de phases cristal liquide en raison de la répulsion de Coulomb entre les charges partielles négatives portées par les azotes.Dans le cas des hexacarboxamido-HAT, en revanche, l’ordre colonnaire est fortement renforcé par les liaisons hydrogène amides entre molécules voisines au sein des colonnes [67]. Les dérivés HATNA, étudiés par les groupes de Y. Geerts [68, 69] et de H. Hsu [70, 71], se comportent comme des mésogènes discotiques-déficients et présentent des mésophases colonnairesrectangulaires et hexagonales. Dans les mésophases colonnaires formées par les dérivés thioéthers des HATNA, la répulsion électrostatique due aux charges partielles négatives des azotes intracycliques est compensée par un-stacking plus efficace du cœur aromatique étendu. Ces dérivés ont aussi été étudiés pour leurs propriétés de transport de charges [72,73].

Propriétés de transport des cristaux liquides discotiques de symétrie ternaire.

L’empilement des molécules discotiques en colonnes avec une distance entre cœurs d’environ 3.5Å a pour conséquence un possible recouvrement de s orbitales*-*, ce qui induirait une bande de conduction pour le transport de charges selon l’axe de la colonne (Figure 23). Les phases colonnaires peuvent être ainsi considérées ommec des semi-conducteurs unidirectionnels selon cet axe [54].
Le transport dans les triphénylènes (dont les dérivés hexa-alkoxy possèdent une forte photoconductivité), les séries HAT et HATNA est proposé selon un mécanisme de ‘hopping’ dans lequel les charges restent en un site avant de sauter dans un autre. La largeur de la bande peut atteindre 1.1eV, proche de celle du graphite (1.0-1.4eV), et le large recouvrement orbitalaire est reflété par de fortes mobilités detransport de charges (0.2-1.3cm2V-1s-1) dans les mésophases cristal liquide. Les mésophases formées par les dérivés HATNA sont caractérisées par un ordre faible au sein des colones ; il en résulte néanmoins des mobilités comprises entre 0.02 et 0.2 cm2V-1s-1, faisant de ces composés de bons transporteurs d’électrons [74, 75].
S’ils ne sont encore que rarement utilisés dans des dispositifs et si leurs propriétés restent encore à optimiser, les cristaux liquides discotiqu es constituent ainsi une nouvelle génération de semi-conducteurs organiques [53].

Monocouches de molécules discotiques de symétrie ternaire

Dans les dispositifs d’applications, les mésophases sont déposées sur des surfaces solides servant d’électrodes. Les interactions à l’interface entre le support et les molécules jouent sans doute un rôle primordial dans les propriétés globales du dispositif. L’étude de l’auto-organisation de monocouches de mésogènes revêt doncun intérêt particulier. Une très grande majorité des molécules présentées précédemment ontété étudiées pour leurs propriétés d’auto-assemblages par microscopie en champ proche. Nous allons ici résumer les résultats de ces études.

Dérivés de benzène

Les auto-assemblages sur graphite de stilbénoïdes ont été étudiés. La monocouche formée par un dérivé portant neuf chaînes en C présente une transition entre une phase hexagonale à 16°C (Figure 24A gauche) et une phase oblique de de nsité plus élevée après un chauffage à 65°C (Figure 24A droite) [76]. On voit donc apparaî tre ici un premier paramètre influençant les propriétés d’auto-organisation. Le tristilbèneportant cette fois six chaînes dodécyles forme un réseau en nid d’abeille sur HOPG [77]. Celui-ci a été utilisé comme matrice capable de piéger sélectivement des petites molécules par le roupeg de F. Charra (Figure 24 , B et C) [78].

Hydrocarbures aromatiques

L’auto-assemblage des hexaalkoxy triphénylènes (Figure 21a) a été décrit en fonction de la longueur des chaînes latérales. Sur le graphite, il a été montré que le mode d’assemblage des chaînes alkyles détermine la géométrie de l’auto-assemblage formé [82]. Une étude systématique pour des longueurs de chaînes impaires révèle qu’une transition structurelle chirale a lieu lorsque la forme triangulaire des molécules est accentuée en augmentant la longueur de chaîne. Au-delà d’une longueur de neuf carbones, les molécules adoptent une configuration chirale [83]. Une étude sur Au(111) amontré que pour une chaîne constituée de onze carbones, les triphénylènes s’apparient pour ormerf des doubles rangées, différant de la structure hexagonale observée sur HOPG (Figure 25, a) [84, 85]. Pour des longueurs de chaîne paires, plusieurs arrangements existent et pour une chaîne de quatorze carbones, l’alignement des chaînes alkyles conduit à la forma tion de dimères moléculaires [86].
Le triphénylène étendu – triphénylèneylène (Figure21b) – forme également un réseau hexagonal à l’interface trichlorobenzène/HOPG [87].
L’étude des décacyclènes (Figure 21c) à l’interfacetoluène/graphite montre ici aussi que pour des longueurs de chaînes supérieures à quatorze carbones, les molécules ont tendance à s’auto-assembler en dimères. L’ensemble de ces études montre l’importance de l’influence de la longueur des chaînes alkyles sur la symétrie des monocouches auto-organisées [88].
L’auto-assemblage de HBC substitués par des chaînes alkyles (Figure 21d) étudié par STM suscite un fort intérêt. Ces molécules forment desmonocouches organisées sur HOPG en solution [63]. Sur une couche de n-pentacontane adsorbée sur graphite, des observations de l’adsorption des HBC-C12 à l’interface n-tétradécane/substrat montrent des transitions de phases et la formation de trois arrangements α (Figure 25, b), β (dimères) et γ (rangées). Ce polymorphisme 2D est dû aux interactions faibles entre les molécules de HBC et la surface de graphite modifiée par le ‘template’ d’alcanes [89]. Enfin, des dérivés triangulaires de HBC forment des réseaux en nids d’abeille à l’interface trichlorobenzène/HOPG [90]. Cette étude constitue la première observation de ce type de réseaux avec les molécules hydrocarbonées polyaromatiques (PAH).

Hétérocycles aromatiques

Les études relatives aux auto-assemblages bidimensionnels d’hétérocycles aromatiques de symétrie ternaire revêtent un intérêt particulierourp l’interprétation des images obtenues des monocouches formées par les molécules développéesansd ce travail de thèse, les TrisKs.
Les hétérocycles aromatiques peu étendus ont été aucoupbe étudiés par STM : pyridine, pyrazine, triazine, phénantroline, bipyridine et terpyridine. Pinheiro et al [91] ont montré que la présence d’azotes influence drastiquement la structure des auto-assemblages. La terpyridine adopte ainsi une géométrie ‘edge-on’ (sur la tranche) sur Au(111), stabilisée par les interactions de-stacking entre molécules et par la forte interaction azote-or. La pyrazine peut s’adsorber sur une surface d’Au(111) à plat ou vert icalement. Sur Cu(111), il a été montré que la pyrazine, la pyridine et la triazine s’adsorbent à plat formant des réseaux hexagonaux [92]. Ici la présence d’azotes détermine les positions relatives molécule/substrat. Sur le graphite HOPG, des dérivés terpyridine à longues chaînes s’assemblent en lamelles (doubles rangées) formant des domaines organisés chiraux. Il n’est pas fait état d’une influence quelconque des atomes d’azote sur l’auto-assemblage [93].
Très peu d’études par STM d’hétérocycles aromatiques étendus ont été réalisées. Un dérivé hexaalkylcarboxamidohexaazatriphénylène (hexaamide HAT, Figure 26) forme une monocouche ordonnée à l’interface tétradécane/HOPGLes. molécules s’assemblent à plat sur le substrat, formant des rangées de dimères antiparallèles. Les niveaux électroniques localisés sur les fonctions amides contribuent significativement au courant tunnel [94].
A ce jour, la structure de monocouche auto-assemblée de dérivés HATNA n’a pas encore été décrite. Comme précisé précédemment, ces composésnt étéo principalement caractérisés dans leurs propriétés de mésogènes discotiques déficients en électrons présentant un fort potentiel pour l’électronique moléculaire.

Autres exemples : Dehydrobenzo[12]annulene ([12]-DBA) et Dehydrobenzo[18]annulene ([18]-DBA)

Ces macrocycles triangulaires représentés sur la Figure 27 ont été étudiés par le groupe de S. De Feyter et F. C. De Schryver.
Dans le cas des molécules [12]-DBA à l’interface trichlorobenzène/HOPG, la symétrie du cœur aromatique et la localisation des chaînes alip hatiques déterminent la structure du réseau bidimensionnel formé dans lequel ces chaînes sont enchevêtrées (interdigitées). L’augmentation de la longueur des chaînes de dix à seize carbones entraîne une transition d’un réseau en nid d’abeille à des réseaux linéaires attribuée à des interactions molécule-substrat plus fortes [95]. Le solvant et la concentration sont également des paramètres influençant drastiquement la structure des réseaux formés [96]. A l’interface trichlorobenzène ou tétradécane /HOPG, les molécules [18]-DBA forment eux des monocouches auto-organisées linéaires ou en dimères. Par comparaisonavec les résultats obtenus dans le cas des [12]-DBA ou des triphénylènes, les auteurs déduisent que la largeur du cœur aromatique des [18]-DBA n’est pas favorable à l’enchevêtrement des chaînes aliphatiques pour la formation de réseaux bidimensionnels organisés [97].
Comme nous l’avons vu dans ces quelques exemples, de nombreux paramètres peuvent influencer fortement les propriétés d’auto-assemblages de molécules discotiques : la température, le nombre et la longueur des chaînes alkyles etc. De plus peu d’études ont été effectuées sur l’auto-organisation sur surfaces de discotiques étendus comportant des hétéroatomes. A travers les molécules étudiées dansce travail de thèse, nous essaierons donc de dégager des relations entre la structure chimique des molécules et celle des monocouches formées sur graphite HOPG.

Synthèse des TrisKs trisubstitués (R’=H, R variable)

Plusieurs TrisKs tri-substitués en position R ont été synthétisés. Nous nous sommes particulièrement intéressés à certaines fonctionnalisations :
– R1=-H : nous avons obtenu ainsi le TrisK le plus simple, constitué uniquement du cœur aromatique. Il nous permet d’évaluer l’effet des groupements méthyles.
– R1=-CH3 : le premier dérivé étudié a été resynthétisé ueen dev fonctionnalisations ultérieures (soumis à une oxydation des méthyles ouà une bromation).
– R1=-OCnH2n+1 (n=1, 3, 10, 12, 16): des chaînes alkoxy de longueurs variables ont été introduites de façon à améliorer la solubilité en milieu organique et les propriétés d’auto-assemblage.
Le protocole développé pour la synthèse des TrisKsest inspiré de la méthode utilisée pour préparer le premier dérivé de la famille,8b, que nous avons optimisée en accord avec les travaux réalisés sur la synthèse des quinacridines[99] (voir Partie 2, Chapitre 3 §III). L’étape clef de la synthèse réside dans la N-arylation du 1,3,5-tribromobenzène. Initialement réalisée directement avec le dérivé acide anthranilique, l’utilisation de la forme ester a montré une amélioration remarquable en termes de rendements. Le système catalytique choisi pour cette réaction de condensation est Pd(OAc)/ P(tBu) , qui permet la tris-N-arylation attendue avec d’excellents rendements (Schéma 2).
Il faut donc synthétiser les dérivés ester des acides anthraniliques requis pour cette condensation (Schéma 1). L’anthranilate de méthyle(R1=H) est disponible commercialement. Le 2-amino-5-méthyl benzoate de méthyle4b est obtenu avec un rendement de 88% par simple estérification de l’acide correspondant. Le 2-amino-5-méthoxy benzoate de méthyle4c est obtenu en trois étapes à partir de l’acide 2-nitro-5-chloro-benzoïque [100]. Ce dernier, chauffé à reflux dans un mélange KOH/méthanol, conduit de manière quasi-quantitative à l’acide 2-nitro-5-méthoxy-benzoïque 2c qui est estérifié dans le méthanol en présence d’un excès d’acide sulfurique. Le 2-nitro-5-méthoxy-benzoate de méthyle obtenu est enfin réduit par du dihydrogène en présence de palladium sur charbon pour conduire au 5-méthoxy-anthranilate de méthyle4c voulu avec un rendement global de 84%.
Les 5-alkoxy-anthranilate de méthyle à chaînes plus longues sont synthétisés de la manière suivante : l’acide 2-nitro-5-chloro-benzoïque est c onverti quantitativement en acide 2-nitro-5-hydroxy-benzoïque par reflux dans la soude. L’intro duction du groupe alkyle sur cet intermédiaire (éthérification/estérification) pareslbromo-alcanes choisis (CnH2n+1Br, n=3, 10, 12, 16) dans le DMF fournit les dérivés1d-g avec de bons rendements compris entre 95 et 100% (Schéma 1). Ces composés sont ensuite saponifiés dans un mélange acétone/soude puis estérifiés en esters méthyliques dans le méthanol ourp conduire aux 2-nitro-5-alkoxy-benzoates de méthyle 3d-g. Enfin, après hydrogénation de ces intermédiaires,les dérivés 2-amino-5-alkoxy-benzoates de méthyle4d-g voulus sont obtenus avec des rendements sur cinq étapes compris entre 50 et 73% (Schéma 1 et Tableau2). D’autres stratégies synthétiques plus convergentes ont été envisagées et sont discutéeslaà fin de ce paragraphe.

Synthèse des TrisKs hexasubstitués (R’=R ≠H)

Les cristaux liquides portent généralement un nombre de substituants alkyles important typiquement supérieur ou égal à 6. Pour cette raison, des dérivés de TrisKs portant des substituants R1 et R’ 1 différents d’un hydrogène ont également été synthéisés. Ainsi le TrisK portant six groupements méthoxy 8h (R1=R’ 1=-OCH3) a été préparé à partir du 2-amino-4,5-diméthoxy-benzoate de méthyle commercial 4h par le protocole décrit au paragraphe précédent. Il est intéressant de noter que, dans cecas, la réaction de cyclisation n’est jamais complète même après six jours de reflux. Le TrisKrichlorét minoritaire 7h peut cependant être facilement isolé du mélange réactionnel. Enfetef ce dernier est plus soluble dans les solvants organiques que les dérivés acridones qui récipitent lors du traitement. Le TrisK 8h est finalement obtenu avec un rendement global faible (7.4% sur cinq étapes) (Schéma 6).
Le dérivé hexa-substitué portant six chaînes à douze carbones a également été synthétisé. L’intérêt réside ici dans la synthèse du précurseur2-amino-4,5-didocélyoxy-benzoate de méthyle4i (Schéma 10c), la suite de la synthèse étant identique aux précédentes. La première stratégie employée [104] a consisté à partir du dérivé4h. Celui-ci a été acétylé par le chlorure d’acétyle en présence de pyridine dans le THF pourconduire au 2-acétamido-4,5-diméthoxy-benzoate de méthyle avec un rendement de 96%. La déméthylation qui constitue l’étape suivante est ici encore un échec. Un mélange du produit désiré avec le produit dé-acétylé majoritaire est obtenu (Schéma 5a). Dans la seconde stratégie appliquée, l’acide 3,4-dihydroxybenzoïque est tris-alkylé quantitativement par le bromododécane (Schéma 5b). La nitration du 3,4-didodécyloxybenzoate de dodécyle btenuo conduit exclusivement à un produit di-nitré. Enfin, la dernière stratégie envisagée a permis la synthèse du précurseur désiré 4i : l’acide 2-nitro-4,5-diméthoxy-benzoïque commercial est déméthylé par BBr.
L’intermédiaire acide 2-nitro-4,5-hydroxy-benzoïque obtenu est tri-alkylé par le bromododécane sans purification préalable. Le composé 1i est ainsi synthétisé avec un rendement sur deux étapes de 25%. La fin de la synthèse du TrisK 8i est identique aux précédentes : saponification du composé1i, puis ré-estérification en ester méthylique et réduction de la fonction nitro pour fournir le précurseur 4i (Schéma 5c).

Vers l’extension du cœur aromatique TrisK

Enfin, nous avons voulu étendre le cœur aromatique en introduisant un cycle benzénique supplémentaire aux extrémités de chaque branche, dans le but d’amplifier les effets électroniques dus à la conjugaison des électrons et d’augmenter les interactions aromatiques avec le substrat. Pour cela, nous avons utilisé comme précurseur le 2-méthoxycarbonyl-3-amino-naphthalène 4j préparé par estérification de l’acide carboxyliquecorrespondant. Cette fois-ci, la cyclisation ne fournit que le dérivé trisacridone 7j sans trace du composé trichloré attendu (Schéma 7). Ceci est expliqué par la trèsaiblef solubilité de ce dérivé trisacridone7j, qui précipite lors de la réaction. Des essais de réduction de ce composé par du sodium au reflux du pentanol ne nous ont pas permis de terminer la synthèse de ce dernier dérivé TrisK. Des efforts sont à fournir pour poursuivre le développement de cette série de TrisKs étendus. L’introduction de chaînes alkyles sur le noyau arom atique devrait permettre de s’affranchir des problèmes de solubilité, comme cela a été montré dans le cas des TrisKs précédents, et de terminer ces synthèses.

Structure cristallographique de 8d

Des cristaux du dérivé 2,8,14-tripropyloxy-5,11,17triazatrinaphthylene- 8d ont été obtenus par lente évaporation d’une solution dans le chloroforme. Sa structure cristallographique a été résolue par diffraction des rayons X (analyse réalisée à l’ICMMO, Orsay ; les détails des données cristallographiques sont présentés en Partie Expérimentale). Celle-ci comprend une molécule 8d et deux molécules de solvant et correspond à la formule générale C H N O , 2(CHCl3). Le TrisK 8d cristallise ici dans le système triclinique dans le groupe d’espace P-1. Deux représentations ORTEP (Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) de la structure sont présentées Figure 30.
La déviation maximale de chaque atome de carbone du cycle benzénique central C(1)-C(6) par rapport au plan moyen défini par l’ensemble du cœur aromatique (sans les hydrogènes) est de 0.034Å (la déviation moyenne étant de 0.02Å). D’ autre part, la déviation moyenne d’un atome du cœur aromatique (excepté les hydrogènes) par rapport à ce plan moyen est de 0.048Å. Enfin, ce plan moyen forme un angle dièdre avec le cycle benzénique central C(1)-C(6) de 0.81°. Ces mesures confirment donc que la m olécule de TrisK est plane, sans distorsion notable.

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Table des matières

I. Phénomènes d’auto-assemblages
I.1.Généralités
I.2.Systèmes biologiques.
I.3.Systèmes artificiels, nanotechnologies.
I.4.Systèmes artificiels à partir d’objets biologiques.
II. Interactions intervenant dans les auto-assemblages
III. Contexte général de ce travail
Partie 1 Introduction
I. Monocouches auto-assemblées de molécules organiques.
II. Introduction à la microscopie à effet tunnel
II.1.Principe de l’effet tunnel
II.2.La microscopie à effet tunnel et le modèle de Tersoff et Hamann.
II.3.Fonctionnement du STM
II.4.STM à l’interface liquide/solide
II.4.1. Dispositif
II.4.2. Liquides adaptés
II.4.3. Substrats utilisés
II.4.4. Exploitation des images.
III. Auto-assemblages de molécules de symétrie ternaire
III.1.Cristaux liquides discotiques de symétrie ternaire
III.1.1. Cristaux liquides discotiques : ordre.
III.1.2. Mésogènes discotiques
III.1.2.1.Dérivés de benzène.
III.1.2.2.Hydrocarbures poly-aromatiques
III.1.2.3.Hétérocycles aromatiques
III.1.3. Propriétés de transport des cristaux liquides discotiques de symétrie ternaire.
III.2.Monocouches de molécules discotiques de symétrie ternaire.
III.2.1. Dérivés de benzène.
III.2.2. Hydrocarbures aromatiques.
III.2.3. Hétérocycles aromatiques.
III.2.4. Autres exemples : Dehydrobenzo [12] annulene ([12]-DBA) et Dehydrobenzo[18]annulene ([18]-DBA).
Chapitre 1 : Triazatrinaphthylènes (TrisKs): structure et synthèse
I. Les TrisKs, structure.
II. Travaux antérieurs
III. Synthèse des Triazatrinaphthylènes
III.1.Synthèse des TrisKs trisubstitués (R’1=H, R1 variable)
III.2.Synthèse des TrisKs hexasubstitués (R’1=R1 ≠H).
III.3.Vers l’extension du coeur aromatique TrisK
IV. Structure cristallographique de 8d
Chapitre 2 : Formation de monocouches auto-assemblées par les TrisKs
I. Influence de la nature et de la longueur des chaînes
II. Auto-assemblage 2D des TrisKs chlorés
II.1.Structure des auto-assemblages 2D formés par les TrisK 7 chlorés.
II.2.Influence des chlores sur l’auto-assemblage
III. Influence du nombre de chaînes.
IV. Sonder les états électroniques.
V. Chiralité des monocouches formées par les TrisKs
VI. Conclusions
Chapitre 3 : vers des caractérisations de propriétés en solution des TrisKs
I. Propriétés électroniques
II. Etudes préliminaires sur le comportement thermotropique des TrisKs
Conclusions générales et perspectives
Partie 2 Introduction
I.ADN G-quadruplexe, structure et rôle biologique
I.1.Caractéristiques des structures G-quadruplexes
I.2.Rôles biologiques.
II. Télomères et G-quadruplexes télomériques
II.1.ADN télomériques : séquences et structures G-quadruplexes
II.2.Protéines télomériques, complexe ‘shelterin’ et télomérase
II.2.1. Complexe ‘shelterin’
II.2.2. Télomérase
II.2.3. Inhibition de la télomérase
III. Ligands de G-quadruplexe
III.1.Familles de ligands et modes d’interaction
III.1.1. Ligands anioniques ou neutres
III.1.2. Ligands protonés sur des chaînes latérales
III.1.3. Ligands N-méthylés
III.1.4. Complexation d’un centre métallique
III.2.Effets cellulaires des ligands de G-quadruplexe
III.3.Evaluation des ligands de G-quadruplexes : modes d’interaction, affinité et sélectivité
III.3.1. Etudes structurales
III.3.2. Techniques permettant d’évaluer l’affinité et la sélectivité
Chapitre 1 : Ligands de G-quadruplexe de symétrie ternaire
I. TrisKs substitués par des chaînes aminées.
I.1.Origine du design.
I.2.Synthèse des Trisamino-TrisKs
I.3.Etudes spectroscopiques : estimation de la charge des Trisamino-TrisKs à pH physiologique
I.4.Interaction des Trisamino-TrisKs avec les G-quadruplexes formés par la séquence télomérique humaine
I.4.1. Affinité pour l’ADN G-quadruplexe
I.4.2. Evaluation de la sélectivité
I.5.Conclusions
II. Ligand de symétrie C3h intrinsèquement cationique : Trisquinolizinium TrisQ
II.1.Synthèse du Trisquinolizinium TrisQ
II.2.Structure cristallographique
II.3.Interaction du Trisquinolizinium TrisQ avec les G-quadruplexes dérivés de la séquence télomérique humaine.
II.3.1. Affinité pour les G-quadruplexes
II.3.2. Sélectivité pour les G-quadruplexes
II.4.Photooxydation des bases de l’ADN par le TrisQ.
II.4.1. Potentiel redox à l’état excité
II.4.2. Coupure de l’ADN induite par irradiation
II.5.Conclusions
III. Conclusions générales et perspectives
Chapitre 2 : Complexes métalliques de dérivés de terpyridines
I. Complexes métalliques de terpyridine, généralités
II. Synthèse et étude de complexes métalliques de dérivés de terpyridine
II.1.Synthèse des complexes.
II.2.Etudes de l’interaction des complexes métalliques avec le G-quadruplexe
II.2.1. Affinité pour les structures G-quadruplexes.
II.2.2. Sélectivité pour les G-quadruplexes
II.2.3. Rationalisation des résultats de Cu-ttpy 22, études cristallographiques.
III. Conclusions et perspectives
Chapitre 3 : Platination des G-quadruplexes par des complexes de platine
I. Introduction
I.1.Complexes de platine et stratégie anti-cancéreuse
I.2.Interaction du cisplatine et de quelques dérivés avec l’ADN télomérique et la télomérase
I.3.Interaction des complexes de platine avec les G-quadruplexes.
II. Platination des G-quadruplexes par les complexes de terpyridine
II.1.Réactions de platination et analyses des sites de fixation
II.2.Discussion et conclusions
III. Hybrides Quinacridine-Platine pour le piégeage de structures G-quadruplexes.
III.1.Conception des hybrides Quinacridine-Platine
III.2.Synthèse et étude du premier hybride Pt-MPQ.
III.2.1. Synthèse
III.2.2. Platination des structures G-quadruplexes par l’hybride Pt-MPQ.
III.2.3. Analyse des sites de platination des G-quadruplexes par le Pt-MPQ
III.2.3.1.Par clivage chimique : traitement au DMS/pipéridine
III.2.3.2.Par digestion enzymatique : 3’-exonucléase.
III.2.4. Cinétique de platination G-quadruplexe vs duplexe d’ADN
III.2.5. Discussion et conclusion
III.3.Extension de la famille des hybrides : variation de la longueur de l’espaceur.
III.3.1. Synthèse
III.3.2. Platination des G-quadruplexes par les hybrides 49-51.
III.4.Conclusions et perspectives
IV. Conclusions sur la platination des structures G-quadruplexes.
Conclusions générales et perspectives
Bibliographie

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