INNOVATIONS CHIRURGICALES A L’ORIGINE DE NOUVEAUX GREFFONS

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Historique de la Transplantation(3)

C’est le 1er mars 1963 à Denver, Université du Colorado, que Thomas Starzl, fort de son expérience en transplantation rénale et de son programme d’expérimentation animale, tente la première greffe hépatique ; cette « greffe de l’impossible » se terminera en tragédie par une hémorragie incontrôlable. Du monitorage continu de la coagulation comme reflet du greffon jusqu’au protocole d’immunosuppression, tout semblait contrôlé, excepté la complexité d’une chirurgie en présence d’une hypertension portale associée à une insuffisance hépatocellulaire. Que ce soit outre Atlantique avec les résultats de l’équipe de Starzl à Denver ou en Europe, à Cambridge, avec l’équipe de Roy Calne ou à Hanovre avec le programme de transplantation multiorganes de Rudolph Pichalmayr et Peter Neuhaus, les résultats de la TH restent initialement décourageants, grevés d’une mortalité proche de 80% (« The Decline in Survival following Liver Transplantation »). En France il faudra attendre les années 70 et l’arrivée d’Henri Bismuth pour qu’un chirurgien hépatobiliaire entre dans l’aventure de la greffe.
Durant 20 ans, malgré un engouement permanent et le développement de compétences multi-facettes chez les transplanteurs, médicales, fondamentales, en infectiologie ou encore en immunologie, les résultats stagnent sans jamais dépasser les 30% de réussite. Les raisons de ces insuccès sont nombreuses, d’une part des indications « trop larges », notamment pour tumeurs malignes irrésécables et massives entrainant un taux de récidive prohibitif, mais davantage l’immunosuppression, inadéquate, trop générale avec de fortes doses de corticoïdes, responsables d’affections opportunistes souvent mortelles.
C’est la découverte de la Ciclosporine en 1980 qui marquera le début du succès. Arrivé au Presbyterian Hospital de Pittsburgh, Starzl va sélectionner pour le rein et le foie, la meilleure combinaison en immunosuppression, une bithérapie associant ciclosporine et corticothérapie. Cette innovation, combinée à son expérience technique lui vaudra un an plus tard le titre de scientifique de l’année.
La TH acquiert la notoriété et la légitimité que nous lui connaissons, en juin 1983, lors de la conférence de Bethesda, organisée par le National Institue of Health, « Liver transplantation is a service not an experimental operation », s’inscrivant depuis dans les options thérapeutiques. A la fin des années 80, reconnue comme authentique méthode de traitement pour de nombreuses hépatopathies chroniques et aigues, la TH se standardise selon les recommandations éditées par l’école de Pittsburgh. On retiendra plusieurs avancées dont certaines demeurent d’actualité :
– les modalités du prélèvement d’organes, avec la normalisation des rapports entre les différents préleveurs, en mettant en place des frontières anatomiques précises (cœur-foie, foie-pancréas…) et en édictant un protocole méthodologique et chronologique rigoureux.
– l’optimisation de la compensation peropératoire des pertes sanguines avec la création de dispositifs complémentaires de transfusion ; récupération peropératoire par « cell saver » et utilisation d’une pompe spécifique d’injection rapide « RIS ».
– l’amélioration de la tolérance hémodynamique avec l’utilisation de la circulation extracorporelle veino-veineuse devenue applicable en clinique sous une nouvelle forme ne nécessitant plus d’héparinisation systémique.
– le développement de rétracteurs sous-costaux autorisant une exposition correcte de la région sus- hépatique.
– la normalisation de l’interprétation anatomopathologique
Après 30 ans de suprématie américaine, la TH se démocratise avec la multiplication des centres de transplantation à travers le monde. La décennie 90 s’ouvre avec la découverte et la diffusion rapide, d’un nouvel immunosuppresseur, le tacrolimus (Prograf®), permettant d’atteindre des taux de succès à un an proches de 80% et d’autoriser l’extension des indications de TH aux malades les plus fragiles. Cette décennie s’inscrit également dans le domaine de l’innovation chirurgicale avec l’apparition de nouvelles pratiques telles que la réduction parenchymateuse, le Split (= foie partagé), l’hépatectomie pour donation pédiatrique ou adulte ou encore la greffe auxiliaire. Cette révolution technique dont Henri Bismuth, Olivier Boillot ou Jacques Belghiti sont les principaux acteurs français, sera menée sous 5
l’impulsion de l’inadéquation grandissante entre l’offre et la demande de greffons. Ce différentiel numérique qui a continué de se creuser pour atteindre de nos jours 2,4 receveurs pour 1 donneur, provient, avant tout, de l’extension des indications.

Indications de la transplantation hépatique

Initialement réservée aux patients les plus graves ou porteurs d’une volumineuse tumeur non résécable, entrainant des résultats finalement médiocres, les indications de TH ont largement évolué. Issus du dernier rapport de l’Agence de Biomédecine (2019), les différentes indications peuvent être dichotomisées, pour des raisons pragmatiques, en fonction du degré de l’urgence de la transplantation. On distingue d’une part, les TH dites « en urgence » qui sont indiquées pour hépatites fulminantes (toxiques, auto immunes, virales…) ou insuffisance hépatique aigue (alcoolique) dont l’incidence demeure stable aux alentours des 10% et d’autre part, les TH dites « programmées ». Dans cette catégorie, la première indication en 2019, est le CHC développé sur cirrhose, suivi de la cirrhose d’origine alcoolique. Viennent ensuite les hépatopathies chroniques d’origine virale (B, B/D et C) qui ne représentent désormais de manière isolée plus que 4% des indications alors qu’elles tenaient la première place avant les années 2000. Cette réduction significative s’explique notamment par le développement depuis 2013 de nouveaux agents antiviraux d’action directe « enfin » efficaces dans le traitement de l’infection par le VHC, permettant un accès à son traitement en pré-transplantation(4). Pour le VHB, la survie des malades est excellente grâce à la prévention de la réinfection du greffon(5).
Outre ces principales indications, 14% des TH sont réalisées pour des maladies métaboliques, plus ou moins auto infligées comme les stéatohépatopathies non alcooliques(6) et pour des pathologies cholestatiques d’origine biliaire (cholangite sclérosante primitive, cirrhose biliaire secondaire). Enfin près de 20% des greffes sont réalisées pour « d’autres indications » au sein desquelles on peut répertorier les pathologies héréditaires (hémochromatose, maladie de Wilson), les re-transplantations, les TH pour pathologies tumorales autres que le CHC (métastases hépatiques de tumeurs neuroendocrines, cholangiocarcinome périhilaire ou intrahépatique ou encore pour métastases d’adénocarcinomes colo-rectaux dans le cadre d’essais cliniques) et les indications pour pathologies « bénignes » comme la polykystose hépatique.

Règles d’attribution des greffons

Compte tenu de ces indications et de leur degré de gravité, des critères d’attribution des greffons ont dû être édités afin de limiter au mieux la mortalité en liste d’attente.
Avant le 6 mars 2007, la priorité pour la répartition des greffons hépatiques était davantage géographique ou locale. Le greffon était attribué à une équipe dont le choix du receveur était laissé à sa discrétion, généralement fonction de la sévérité de l’état du patient ou du délai depuis l’inscription en liste. Ce mode de répartition a eu pour conséquences, d’une part de pénaliser les équipes qui prélevaient peu et d’autre part de révéler un nombre de greffes « prématurées » ou « futiles », par rapport à un score de gravité, le score MELD (Model for end-stage liver disease) trop important(7).
Ainsi depuis 2007, en dehors des catégories prioritaires (priorité nationale de « super-urgence » pour les hépatites fulminantes ou les retransplantations précoces ; priorités régionales pour certaines urgences pédiatriques et pour les greffes multiples), chaque greffon hépatique est attribué à un patient spécifique en fonction d’un score composite national, « le score foie ». Ce score, établi au moment de l’inscription, est réajusté au maximum tous les trois mois. Basé sur le modèle Nord Americain, il prend en compte le score MELD, la distance géographique entre le donneur et le receveur, la présence d’un CHC et la durée d’inscription en liste. Il donne ainsi un « poids » très important au MELD, permettant l’accès rapide à la TH pour les patients les plus sévères. Pour les patients avec un score de MELD bas présentant un CHC ou des complications non prises en compte par le score foie (ascite réfractaire, encéphalopathie chronique, syndrome hépato-pulmonaire, hémorragie digestive récidivante, prurit réfractaire, angiocholite récidivante), les équipes peuvent faire appel à une « composante expert », qui peut augmenter le score MELD et ainsi raccourcir le délai d’attente (23% des TH en 2019 ont été faites à partir de ces demandes).

Différentes sources de greffons

Les exigences techniques combinées à la gravité du receveur ont contraint historiquement les transplanteurs à considérer « la greffe idéale ». Cette dernière se définit par la transplantation orthotopique d’un foie total issu d’un donneur décédé de moins de 40 ans, stable sur le plan hémodynamique, dont la cause de la mort est traumatique. Le greffon ne doit pas présenter de stéatose ou de maladie transmissible et le temps d’ischémie froide doit être inférieur à 8h. Ces critères remplis, le risque de dysfonction du greffon ou de non-fonction primaire, responsable du décès ou d’une re transplantation précoce est alors inférieur à 5%(8).
Bien que l’on rende l’extension des indications de transplantation comme « responsable de la pénurie de greffons cadavériques », il convient cependant de souligner la diminution progressive du pool de « greffon idéal ». En effet on peut noter en parallèle, une décroissance progressive du nombre de victimes de traumatismes crâniens mortels, eu égard à l’amélioration de la sécurité routière et des techniques de neuro réanimation, ou de victimes d’accidents vasculaires cérébraux grâce à l’amélioration de la prévention des maladies cardio-vasculaires.
Si la politique de priorisation engendrée par le score foie a permis une réduction significative du nombre de décès en liste, la mortalité atteint encore 6,5% en 2019(1), ce taux sous-estime la réalité car bon nombre de patients sont retirés de la liste pour « aggravation » notamment pour évolution néoplasique. Ce déséquilibre important et mondial, entre l’offre et la demande d’organes, a ainsi permis d’alimenter les efforts visant à identifier de nouvelles sources de greffons. Parmi elles on retient le recours à de nouvelles techniques chirurgicales mais d’avantage l’optimisation du pool de donneurs existants grâce à l’élargissement des critères de sélections en réduisant l’impact du « principe de précaution ».

Donneurs vivants :

Une évolution naturelle du split est la réalisation du prélèvement d’un greffon hépatique partiel sur donneur vivant, ce que réalise pour la première fois Raïa, à Sao Paulo au Brésil, en 1989. Cette technique a largement été adoptée dans la plupart des pays asiatiques où la coutume s’oppose « à la profanation » du corps d’une personne récemment décédée, trouvant dans le donneur vivant la seule solution à ce problème. L’utilisation généralisée du don vivant notamment à visée pédiatrique, dans ces pays, a permis d’améliorer la sécurité et l’efficacité de la procédure avec une innocuité quasi-totale pour le donneur et un taux de succès proche de 95%(13).
Largement accepté de par le monde pour le don pédiatrique(14) dont le prélèvement peut être réalisé par abord coelioscopique(15), le don vivant pour un adulte demeure cependant plus risqué dans sa réalisation. Pour un receveur adulte il est souvent nécessaire de prélever le foie droit pour disposer de suffisamment de parenchyme, soit au minimum 1 % du poids du receveur(16). La morbidité d’un tel geste estimée entre 20 à 40%(17,18), a été responsable de décès de donneurs, soulevant la réprobation de nombreux transplanteurs et de l’opinion publique.
On retiendra tout de même les avantages des greffes à partir de donneurs vivants : un temps d’attente considérablement réduit, une optimisation médicale du receveur avant l’intervention chirurgicale programmée et l’utilisation d’un greffon provenant d’un donneur sain avec un temps d’ischémie minimal. Les allogreffes de foie provenant de donneurs vivants doivent encore être considérées comme des transplantations à critères étendus car ces greffes partielles sont associées à des interventions plus complexes et à un risque accru de complications(19).

Greffe auxiliaire :

Une autre application des greffons partiels est la transplantation partielle auxiliaire orthotopique pour hépatite fulminante, méthode publiée dès 1993 par Karim Boudjema et Daniel Jaeck(20). Ce procédé, techniquement plus délicat, associe une hépatectomie partielle préalable du foie pathologique à l’implantation d’un greffon partiel. Il autorise la régénération hépatique du foie natif et peut dispenser d’une immunosuppression à vie. En effet, lorsque le greffon, a rempli sa mission, et que la régénération du foie natif est acquise, le traitement immunosuppresseur est stoppé, le greffon est alors détruit par le système immunitaire. Cette modalité, entreprise dans un cadre nosologique strict, offre d’excellents résultats (Schéma 2)(21).
Le greffon hépatique est d’abord réduit à un foie gauche ou droit avant d’être implanté en situation orthotopique, après que le foie natif gauche (a) ou droit (b) ait été enlevé.
Il faut toutefois retenir que ces sources de greffons ne représentent qu’une faible proportion des transplantations annuelles. Le don vivant demeure majoritairement réalisé à visée pédiatrique. La principale source émane alors de greffons cadavériques à critères dits élargis ou encore appelés « greffons marginaux ». Parmi eux on note l’utilisation de plus en plus fréquente de greffons stéatosiques, atteint d’une infection virale B ou C ou encore de « greffons hors tour » (= greffons refusés par 5 équipes consécutives compte tenu de l’association de plusieurs facteurs de risque(22)). Il
faut également noter l’augmentation des prélèvements réalisés à partir de donneurs après arrêt circulatoire, dont le nombre a doublé ces deux dernières années (91 greffons en 2019). Enfin, on s’attardera tout particulièrement sur les greffons que l’on pourrait qualifier de « vieux greffons », provenant de donneurs âgés de plus de 65 ans.

Sélection des patients

Dans cette série multicentrique rétrospective, les données issues de 15 centres français de transplantation hépatique, de patients greffés à partir de donneurs décédés âgés de 85 ans ou plus entre le 1er janvier 2005 et 31 décembre 2019, ont été colligées. Le seul critère de non inclusion était la transplantation multiorganes.
Le recueil de données a été effectué par un référent de chaque centre. S’agissant d’une étude observationnelle, non interventionnelle et rétrospective, ni le consentement éclairé du patient, ni l’approbation d’un comité d’éthique n’étaient requis pour l’utilisation des données, à partir des dossiers patients, conformément à la législation française. Toutes les données ont été collectées anonymement à partir des dossiers médicaux uniquement.
L’attribution des organes à greffer est régie par l’Agence de Biomédecine. Avant mars 2007, la répartition était organisée par un centre de transplantation et par rotation et non nominalement à un patient. Depuis mars 2007, la règle a changée, chaque greffon hépatique est attribué à un receveur spécifique en fonction du « score foie ». Ce dernier prend en compte le score MELD, la présence d’un CHC, l’antécédent éventuel de TH, la localisation géographique du donneur et du receveur ainsi que la notion de « composante expert ». La modalité d’attribution « hors tour » (refus du greffon par cinq équipes différentes permettant de redistribuer le greffon à un receveur laissé à la discrétion de l’équipe) n’a pas été spécifiée.

Données relatives au dossier donneur

Les caractéristiques démographiques, la cause du décès, la sérologie pour le cytomégalovirus et les valeurs du dernier bilan hépatique renseigné sur le dossier CRISTAL du donneur (bilirubine, ASAT, ALAT, GGT, PAL) ont été collectés. La réalisation d’une biopsie hépatique au moment du prélèvement a été documentée.

Données péri opératoires

Les données démographiques des receveurs, l’indication de la TH, le score MELD au moment de l’inscription ainsi que la durée d’attente en liste ont été renseignés. Les données per opératoires relatives à la durée d’intervention et d’ischémie froide de même que la survenue d’un choc hémorragique, ((défini cliniquement par une diminution aiguëe et durable de la pression artérielle systolique (PAS) à des valeurs inférieures à 90 mmHg (ou inférieures de 30 % aux valeurs de PAS habituelles du patient)), en relation avec une hémorragie rapide et importante par effraction vasculaire, accompagnée de signes cliniques d’hypoperfusion, de dysfonction ou de défaillance des organes) ou d’un syndrome d’ischémie/reperfusion au déclampage (collapsus cardio-circulatoire d’origine pluri-factorielle au moment du déclampage de la veine porte et de la revascularisation du greffon défini par diminution de la pression artérielle moyenne (PAM) d’au moins 30% de sa valeur en fin de phase d’anhépatie, pendant au moins une minute, au cours des cinq minutes suivant la revascularisation du greffon hépatique(52)) ont été collectées.
Les données histologiques de la biopsie hépatique de reperfusion ont été analysées lorsqu’elles étaient disponibles. Les lésions anatomopathologiques d’ischémie/reperfusion sont définies comme des lésions microvasculaires induites par un stress oxydant et une dysfonction mitochondriale liées au réchauffement lors de la reperfusion du greffon après une période d’hypothermie et d’hypoxie(53).

Caractéristiques post opératoires

La dysfonction primaire du greffon a été définie selon les critères d’Olthoff(54) par au moins une des conditions suivantes : taux de bilirubinémie à 170 µmol/L (10 mg/dL) à J7 de la TH, taux d’INR ≥ 1,6 à J7, ou un taux de transaminases ≥ 2000 UI/L dans les 7 premiers jours suivant la TH. La non fonction primaire du greffon a été définie comme une défaillance post-opératoire du greffon entrainant le décès du patient ou la nécessité d’une re transplantation dans la première semaine post-opératoire(55). Les complications post transplantation (insuffisance rénale aigue, état septique, rejet aigu), la nécessité d’une réintervention (pour causes septiques ou hémorragiques), ou d’une re transplantation, et le décès lors de la même hospitalisation ont été colligées ainsi que la durée d’hospitalisation.
Les complications vasculaires étaient définies par toute anomalie symptomatique post-transplantation de l’artère hépatique, de la veine porte ou de la veine cave et nécessitant une correction radiologique ou chirurgicale. Les complications artérielles comprenaient les thromboses aigues de l’artère (<1mois) identifiées par une absence d‘opacification de l’anastomose artérielle en tomodensitométrie (TDM) avec injection vasculaire de produit de contraste. Les autres complications incluaient les sténoses artérielles (diminution de 30% du calibre de l’artère)(56) ou encore le développement d’un faux anévrysme. La survenue d’une telle complication au-delà d’un mois était considérée comme une complication tardive.
Les complications biliaires comprenaient les complications précoces (fistule biliaire ou sténose) et tardives (sténose tardive ou cholangite ischémique). Parmi les sténoses tardives ont été distinguées les sténoses d’apparition tardive des sténoses précoces persistantes. Les patients décédés n’ont pas été inclus dans la courbe des évènements biliaires.
La survie globale a été calculée depuis la transplantation jusqu’à la date de décès ou de fin de suivi au 31 décembre 2019.

Analyses statistiques

Les données continues sont exprimées en médiane (25 à 75 interquartiles), les données catégorielles sont exprimées en pourcentages. La survie globale a été estimée par la méthode de Kaplan-Meier. Les décès postopératoires au cours de la même hospitalisation ont été exclus des analyses concernant les évènements biliaires.
Afin d’identifier les facteurs pré opératoires, du greffon et du receveur, pouvant influencer la mortalité au cours de la même hospitalisation et la survie à long terme, une régression logistique prenant en compte l’effet centre a été pratiquée en considérant les variables apparaissant comme significatives (p<0,2) en analyse univariée. Concernant l’analyse multivariée, les odds ratios, intervalles de confiance à 95% et le p-value ont été calculés. Une valeur du p<0,05 était considérée comme statistiquement significatif. Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel statistique R version 3.6.3 (R Foundation for Statistical Computing).

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Table des matières

TABLE DES MATIERES
RESUME
INTRODUCTION
HISTORIQUE DE LA TRANSPLANTATION(3)
INDICATIONS DE LA TRANSPLANTATION HEPATIQUE
REGLES D’ATTRIBUTION DES GREFFONS
DIFFERENTES SOURCES DE GREFFONS
INNOVATIONS CHIRURGICALES A L’ORIGINE DE NOUVEAUX GREFFONS
DONS APRES ARRET CIRCULATOIRE
LES DONNEURS DITS « MARGINAUX »
« LES VIEUX GREFFONS »
MATERIEL ET METHODE
RESULTATS
DONNEES DEMOGRAPHIQUES
DONNEES RELATIVES AUX DONNEURS (TABLEAU 2)
DONNEES RELATIVES AUX RECEVEURS
RESULTATS POST OPERATOIRES (TABLEAU 3)
SURVIE DU GREFFON ET A LONG TERME
DISCUSSION
BIBLIOGRAPHIE

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