Influence du sexe de l’animal sur l’utilisation de la sélamectine

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PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA SELAMECTINE

La naissance des endectocides

Les ruminants et les chevaux ont été les premières espèces à bénéficier d’antiparasitaires vétérinaires. En 1938, la phénothiazine fut découverte [17] et, utilisée chez ces herbivores, elle s’est montrée efficace sur les nématodes digestifs [14] [29]. Cependant, dès le début des années 50 aux Etats Unis, certains parasites, tel Haemonchus contortus , présentaient déjà une résistance à la phénothiazine. Ce n’est pas la principale raison de son abandon de nos jours : des molécules bien plus efficaces et faciles d’emploi ont été développées au fil du temps. Durant les années qui suivent l’apparition de cette résistance à la phénothiazine, les recherches se sont intensifiées afin de pallier le développement éventuel d’une résistance à plus grande échelle. C’est ainsi qu’en 1961 , les études de Brown et al. ont permis le lancement d’une nouvelle molécule à large spectre sur le marché : le thiabendazole , chef de file d’une nouvelle famille : les benzimidazoles.
Le développement de nouveaux dérivés (cambendazole, oxibendazole, albendazole,…) s’est ensuite révélé nécessaire pour éviter l’hydroxylation enzymatique du thiabendazole (qui provoque une baisse de son efficacité voire même une inactivation). Un autre problème spécifique des benzimidazoles s’est alors posé : ils sont peu solubles dans l’eau et leur absorption intestinale est médiocre, donc l’efficacité contre les nématodes gastro-intestinaux n’est pas optimale. Plusieurs pro-drogues ont alors été utilisées alternativement, les pro-benzimidazoles ou carbamates de benzimidazoles (thiophanate, fébentel, nétobimin, bénomyl) qui sont non seulement plus solubles (donc plus efficaces sur les nématodes en migration), mais aussi moins toxiques pour l’hôte.
Efficacité démontrée dans : – CN : la prévention de la dirofilariose (Blair et Campbell, 1979) – CV : le traitement de l’onchocercose (Herd et Donham, 1983) (Pulliam et Preston, 1989)
L’évolution des techniques d’élevage, telles que l’augmentation du pâturage extensif dans la gestion de milieux protégés ou le débroussaillage (qui a permis d’ouvrir de nouveaux espaces), a vu l’apparition d’un équilibre fragile entre le développement d’une biodiversité tant végétale qu’animale et l’utilisation irraisonnée de certains médicaments vétérinaires. L’étude des différents antiparasitaires utilisés a montré d’une part que les principes actifs sont souvent éliminés majoritairement par voie fécale, et d’autre part qu’ils n’ont pas tous le même impact sur l’environnement : certains d’entre eux entraînent une létalité importante sur la faune coprophile  La découverte des endectocides, nouvelle catégorie d’anthelminthiques (Tableau 2), a permis une meilleure gestion du parasitisme avec une moindre atteinte de l’écosystème selon la formulation galénique ; par exemple la formulation bolus a été abandonnée en raison du rejet d’une trop grande quantité de produit dans l’environnement par les animaux traités. Ce nouveau groupe de molécules antiparasitaires a de plus apporté une solution face aux résistances développées par les parasites contre les benzimidazoles.
Les endectocides, qui regroupent les avermectines et les milbémycines, sont des lactones macrocycliques. Ce sont des composés de semi-synthèse qui sont obtenus par fermentation par un actinomycète du genre Streptomyces [8], et qui possèdent des similitudes dans leurs structures chimiques .La fermentation de Streptomyces avermitilis donne les avermectines. La fermentation de S t r e p t o m y c e s h y g r o s c o pic u s et de S t r e p t o m y c e s c y a n o g ris e u s donne les milbémycines. Historiquement, depuis 1973, les milbémycines étaient utilisées comme acaricides et insecticides sur les plantes ; ce que l’on retrouve dans l’étymologie de leur nom : milbe – pour « mite » (arthropode) + – myc – car molécule extraite à partir d’un champignon + – ine – suffixe pour les produits pharmaceutiques Le spectre d’action complet des milbémycines n’a cependant été mis en évidence qu’avec la découverte de l’activité nématodicide des avermectines en: a – pour sans + – verm – pour « worm » (ver) + – ect – pour ectoparasite + – ine – suffixe pour les produits pharmaceutiques.
En général, on recherche une dose avec un maximum d’efficacité et un minimum d’effets indésirables, pour cela l’IT doit être le plus large possible.
Bien que les avermectines et les milbémycines n’aient aucune action sur les trématodes ni sur les cestodes, leur large spectre d’activité sur les nématodes ainsi que sur plusieurs parasites externes leur a valu leur appellation d’endectocides :
end- pour endoparasites (vers) + -ecto- pour ectoparasites (insectes, acariens…) + -cide pour « tuer ».
A partir de 1981, l’ivermectine a été lancée sur le marché vétérinaire [4][10][63] ; dans un premier temps, elle était destinée au bétail, résolvant ainsi les problèmes de résistance aux benzimidazoles, puis son utilisation s’est étendue aux chevaux, porcs, chiens [1], chameaux, rennes, et enfin à l’homme.
Aujourd’hui, quatre avermectines et milbémycines sont utilisées chez le chien : l’ivermectine (par exemple Ivomec ® , Mérial) sans autorisation légale, l’oxime de milbémycine (par exemple Milbemax ® ou Interceptor ® , Novartis) et la moxidectine (par exemple associée à l’imidaclopride dans Advocate ® , Bayer Health Care). L’oxime de milbémycine possède une marge de sécurité qui autorise son utilisation à des doses plus élevées d’où un spectre d’action plus large. Ces marges de sécurité, lors des traitements par les endectocides, se sont révélées d’autant plus importantes que des manifestations d’hypersensibilité ont été rapportées dans certaines lignées de chiens de race Colley. L’indice thérapeutique (Note 1, p22) permet de déterminer la sécurité d’utilisation d’un médicament. Dans le cas des avermectines et des milbémycines, aucune (à part l’oxime de milbémycine ) ne présentait un indice thérapeutique acceptable pour lutter à la fois contre les ecto- et les endo-parasites chez les carnivores domestiques.
La sélamectine est la première avermectine indiquée chez le chien et le chat, qui ait cette efficacité à la fois sur les ecto- et les endo-parasites tout en assurant une bonne sécurité d’emploi chez les Colley.
Des études de tolérance à la sélamectine chez le chien et le chat, menées par les laboratoires Pfizer Santé Animale, montrent que l’administration mensuelle de sélamectine (Stronghold®, 6 mg/kg en spot-on) à 10 fois la dose recommandée chez 16 chiots et 16 chatons de 6 semaines n’a engendré aucun effet secondaire détectable. De même, chez 24 chiens de race Colley , l’administration mensuelle de sélamectine (Stronghold®, 6 mg/kg en spot-on) à 5 fois la dose recommandée pendant 3 mois, n’a engendré aucun effet secondaire indésirable.

Structure chimique de la sélamectine

Avermectines et milbémycines sont produites par les actinomycètes du genre Streptomyces ; elles ont le même mode d’action et le même mécanisme de toxicité chez les mammifères .
La fermentation de Streptomyces avermitilis donne huit avermectines regroupées sous les dénominations A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b :
– les composés A ont un groupement méthoxy- (-O-CH3) en C5 – les composés B ont un groupement hydroxy- (-OH) en C5 – les composés 1 ont une double liaison entre C22 et C23 – les composés 2 ont une liaison simple entre C22 et C23 et un groupement hydroxy- en C23 – les composés a ont une chaîne butyl- (C4H9-) en C25 – les composés b ont une chaîne isopropyl- (-CH-(CH3)2) en C25.
Parmi ces huit composés naturels produits par Streptomyces avermitilis , quatre sont dits mineurs (les composés b : A1b, A2b, B1b et B2b) car synthétisés en petite quantité (entre 10 et 20% de la totalité des huit composés). Les quatre autres composés sont dit majeurs (les composés a : A1a, A2a, B1a et B2a) et sont synthétisés en plus grande quantité lors de la fermentation (entre 80 et 90% de la totalité des huit composés), ce qui en fait de bons candidats pour une production industrielle. Le développement s’est donc orienté dans un premier temps vers les composés a . Parmi eux, les composés B1 ont la meilleure efficacité sur les nématodes. Les composés B2 ont, eux, une meilleure sécurité d’emploi. A titre de comparaison, la DL50 (Note 1) chez la souris des composés B1 est de 15 mg/kg et celle des composés B2 est de 50 mg/kg. Par exemple, l’ivermectine est un hybride de composés B1 et B2 , ce qui en fait un produit avec à la fois une bonne efficacité sur les nématodes et une bonne sécurité d’utilisation (la DL50 est de 30 mg/kg chez la souris).

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Table des matières

Table des Abréviations
Table des Illustrations
INTRODUCTION
PREMIÈRE PARTIE:ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE
I.PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES DE LA  SELAMECTINE
1.1. La naissance des endectocides
1.2. Structure chimique de la sélamectine
1.3. Action biologique de la sélamectine
II.ACTION IN VIVO DE SELAMECTINE
2.1. Prévention et traitement de la pulicose
2.2. Traitement de la gale sarcoptique
2.3. Traitement de la phtiriose à Trichodectes canis
2.4. Traitement des ascaridoses à Toxocara canis
2.5. Prévention de la dirofilariose
2.6. Utilisation spécifique de la sélamectine chez le chat
2.7. Modalités d’utilisation de la sélamectine en formulation tubes (Stronghold®)
2.8. Influence du sexe de l’animal sur l’utilisation de la sélamectine
DEUXIEME PARTIE : ETUDE EXPERIMENTALE
I.MATRIELS ET METHODES
1.1. Phase animale
1.2. Phase analytique : généralités
1.2.1. L’extraction et la purification de la molécule
1.2.2. L’évaporation et la dérivatisation du produit extrait
1.2.3. La chromatographie liquide haute performance
1.2.4. Intérêts de la phase analytique
1.3. Pharmacocinétique : théorie et définition
1.3.1. Principe d’obtention des paramètres pharmaco-cinétiques
1.3.2. Modélisation pharmacocinétique
1.4. Phase analytique : dosage des échantillons
1.4.1. Réalisation de la gamme étalon
1.4.2. Dosage des échantillons
1.4.3. Validation de la méthode
III RESULTATS
2.1. Résultats de l’étude pharmacocinétique
2.2. Paramètres pharmacocinétiques chez les chiens mâles et femelles
II DISCUSSION
3.1. Pertinence du choix de la concentration plasmatique
3.2. Intérêts et perspectives de l’étude de l’influence du sexe de l’animal sur la pharmacocinétique de la sélamectine
3.3. Conclusion
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
ANNEXES
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