Indications et contre-indications à la transplantation hépatique chez l’adulte

Elimination des xénobiotiques

Grâce à son système enzymatique très riche, le foie assure également le métabolisme des xénobiotiques parmi lesquels on retrouve les médicaments. Les médicaments, ou xénobiotiques, liposolubles doivent subir des transformations permettant de les rendre plus hydrosolubles, ce qui facilitera leur élimination. Ces réactions de biotransformations sont très importantes dans le foie. On y distingue :

– Les réactions d’oxydations et d’hydroxylations (phase I)

Elles ont lieu dans le réticulum endoplasmique de l’hépatocyte et sont réalisées grâce aux cytochromes P450. Le cytochrome est d’abord activé par deux électrons apportés par le NADPH. On obtient ainsi la NADPH cytochrome P450 réductase. Puis l’oxygène va se fixer sur le cofacteur héminique de l’enzyme. La forme oxygénée du cytochrome est très réactive et peut former des époxydes à partir de certains constituants. Ces époxydes peuvent également causer des mutations ponctuelles sur l’acide désoxyribonucléique.

– Les réactions de conjugaison (phase II)

Elles permettent la conjugaison de métabolites oxydés avec des substrats endogènes hydrosolubles (notamment, l’acide glucuronique, le glutathion, les acides aminés ou les sulfates). Ceci aboutit à la formation de métabolites pharmacologiquement inactifs et hydrosolubles donc facilement éliminés par voie biliaire ou urinaire. Certains médicaments peuvent avoir, sur le foie, un effet toxique dû à la production d’un métabolite toxique par le tissu hépatique.

La toxicité est fonction de la dose ingérée du médicament. Par exemple, le paracétamol, utilisé comme antalgique, va, aux doses usuelles, être conjugué à l’acide glucuronique ou au sulfate et être excrété dans l’urine. A des doses trop élevées, le foie ne peut plus conjuguer le paracétamol, et celui-ci est alors oxydé par le cytochrome P450 hépatique en NAPQI (N-Acétyl-P-benzoQuinone Imine) qui entraîne des peroxydations de la membrane des hépatocytes et des dommages cellulaires dus à la production de radicaux libres. Les dosages des médicaments prennent en compte cette intervention du foie appelée « effet de premier passage ».

Capacité de régénération du foie

Le foie est un organe capable d’entamer un processus de régénération face à une perte tissulaire. De par sa fonction de détoxification, le foie est fortement soumis à des agressions pouvant mener à une destruction importante du tissu. Sa capacité de régénération permet de rapidement faire face à une perte fonctionnelle qui pourrait entraîner la mort. La capacité régénérative du foie conditionne donc la guérison d’un patient atteint d’une pathologie hépatique s’accompagnant de lésions tissulaires.

Le phénomène de régénération hépatique est caractérisé par :

– Son efficacité : En effet, il s’exerce tout au long de la vie. Une hépatectomie de deux tiers d’un foie est compensée en trois semaines environ chez l’homme.

– Son contrôle : Il permet de restituer à l’organe son volume initial.

En cas d’hypertrophie, un processus d’apoptose est mis en place pour ramener le volume du foie à sa normalité

– Sa singularité sur le plan cellulaire : En effet, la majorité des hépatocytes est capable de répondre au signal régénératif et entrer dans le cycle cellulaire.

Par comparaison aux mécanismes de réparation d’autres organes ou tissus (peau, intestin, sang, etc.) qui font intervenir des cellules souches tissulaires alors que les cellules différenciées sont programmées pour mourir, cette capacité des hépatocytes reste une exception. Ainsi, il existe un contrôle de l’équilibre entre prolifération, différenciation et mort cellulaire, qui permet aux hépatocytes différenciés quiescents d’échapper à la mort et de participer au processus de régénération du foie lorsque cela est nécessaire.

Grossesse et allaitement

Selon les données du CRAT (Centre de Référence sur les Agents Tératogènes), si le traitement par ciclosporine ou tacrolimus est nécessaire à l’équilibre maternel, il n’est pas nécessaire de l’arrêter ou de le modifier en vue d’une grossesse. Ces deux molécules peuvent être utilisées à tout moment de la grossesse après avis du prescripteur. Cependant il existe un risque important d’infection materno-foetale (en particulier à CMV) dû à l’effet immunosuppresseur des traitements.

De plus, les intervenants prenant en charge le nouveau-né lors de l’accouchement devront être prévenus si le traitement est poursuivi jusque-là. En effet, des effets néonataux ont parfois été observés :

– Lorsque la ciclosporine est associée à l’azathioprine, une atteinte réversible des lymphocytes B ou T, une prématurité et un retard de croissance intra-utérin,

– Des troubles de la fonction rénale et/ou des hyperkaliémies et un retard de croissance intra-utérin avec le tacrolimus. Si l’on découvre une grossesse chez une patiente traitée par ciclosporine ou tacrolimus, il sera nécessaire de rassurer la patiente quant au risque malformatif de ces molécules. En effet, de nombreuses données publiées concernant des femmes enceintes exposées à ces molécules n’ont révélé, à ce jour, aucun effet malformatif particulier chez le foetus. Il faudra néanmoins réévaluer la nécessité de poursuivre les traitements.

Le traitement par ciclosporine ou tacrolimus est possible chez la femme allaitante, si l’enfant n’est pas prématuré et sous surveillance clinique et biologique. En effet, l’enfant ingère moins de 1% de la dose maternelle de ciclosporine via le lait, et aucun effet indésirable n’a, à ce jour, été rapporté chez les enfants allaités par une mère sous ciclosporine.

– La quantité de 6-mercaptopurine (métabolite de l’azathioprine) absorbée dans le lait par l’enfant est très faible (moins de 0,6% de la dose maternelle). Toutefois, en cas d’allaitement, il faudra être vigilant et ne pas omettre les effets de l’azathioprine (immunosuppression, effets indésirables hématologiques, effets mutagènes, etc.) lors du suivi de l’enfant.

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Table des matières

Liste des annexes
Liste des illustrations
Figures
Tableaux
Liste des abréviations
Introduction
Partie I : Foie et transplantation hépatique
I.1) Le foie
I.1.1/ Anatomie
I.1.2/ Histologie
I.1.3/ Physiologie
I.1.3.1- Métabolisme et stockage
a) Métabolisme glucidique
b) Métabolisme lipidique
c) Métabolisme protéique
I.1.3.2- Détoxification de l’organisme
a) Elimination de l’ammoniaque
b) Elimination de l’alcool (éthanol
c) Elimination des xénobiotiques
I.1.3.3- Formation de la bile
a) Composition de la bile
b) Sécrétion de la bile
c) Rôles physiologiques de la bile
-Rôle d’excrétion
-Rôle dans la digestion et l’absorption des graisses
I.1.3.4- Capacité de régénération du foie
I.2) La transplantation hépatique
I.2.1/ Epidémiologie
I.2.2/ Définition
I.2.3/ Indications et contre-indications à la transplantation hépatique chez l’adulte
I.2.3.1- Indications
a) La cirrhose50
– Alcoolique
– Due au virus de l’hépatite C (VHC)
– Due au virus de l’hépatite B (VHB)
– Auto-immune
b) Le carcinome hépatocellulaire ou cancer primitif du foie
c) Les hépatopathies cholestatiques
– Cirrhose biliaire primitive
– Cholangite sclérosante primitive
– Maladies congénitales des voies biliaires
– Cirrhose biliaire secondaire
d) Les hépatites fulminantes et subfulminantes
e) Autres
I.2.3.2- Contre-indications
I.2.4/ La greffe : réglementation, candidat, greffon et opération
I.2.4.1- Réglementation de la greffe hépatique en France
a) Généralités
b) Encadrement juridique concernant le receveur
c) Encadrement juridique concernant le donneur
I.2.4.2- Le candidat à la greffe
a) Le bilan pré-opératoire
b) L’attente
c) L’appel
I.2.4.3- Le greffon : donneur et prélèvement
a) Prélèvement sur donneur en état de mort cérébrale
b) Prélèvement sur donneur vivant
I.2.4.4- Technique chirurgicale de la greffe
a) Préparation à la greffe
b) Technique de greffe et soins post-opératoires
I.2.5/ Complications
I.2.5.1- Le phénomène de rejet
a) Les différents types de greffes
b) Le système immunitaire
c) Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH
d) Les mécanismes immunologiques du rejet
1/ Reconnaissance de l’antigène
2/ Activation des lymphocytes T CD4
-Signal 1 d’engagement du récepteur
-Signal 2 de costimulation
-Signal 3 de progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S
-Signal 4 de progression du cycle cellulaire
3/ Infiltration du greffon
4/ Agression de cellules parenchymateuses
e) Les différents types de rejets
-Rejet hyper aigu
-Rejet aigu
-Rejet chronique
I.2.5.2- Autres complications
a) Complications médicales
-Extra-hépatiques
-Complications infectieuses (bactériennes, virales, fongiques
-Syndrome métabolique
-Insuffisance rénale chronique
-Cancers de novo
-Complications neuro-psychiques
-Récidives de la maladie sur le greffon
-Récidives non infectieuses
-Carcinome hépatocellulaire
-Hépatite alcoolique
-Hépatite auto-immune
-Cirrhose biliaire primitive
-Cholangite sclérosante primitive
-Stéatohépatite non alcoolique
-Hépatite auto-immune de novo
-Récidives infectieuses concernant les cirrhoses C et B
-Après une greffe pour cirrhose due à une hépatite C
-Après une greffe pour cirrhose due à une hépatite B
b) Complications chirurgicales
-Complications biliaires
-Complications artérielles
-Complications veineuses
-Hémorragie post-opératoire
-c) Non fonction du greffon
Partie II : Le rôle du pharmacien d’officine dans la délivrance et les conseils associés aux traitements immunosuppresseurs chez le patient transplanté hépatique
II.1) Le patient transplanté hépatique
II.1.1/ Critères de bonne réponse à la transplantation hépatique
II.1.2/ Un patient polymédiqué
II.1.3/ Un patient immunodéprimé
II.1.4/ Un patient insuffisant hépatique
II.2) Le patient transplanté hépatique et les traitements médicamenteux
II.2.1/ Les traitements immunosuppresseurs
II.2.1.1- Les inhibiteurs de la calcineurine
a) Mécanismes d’action
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
b) Relations structure-activité
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
c) Paramètres pharmacocinétiques
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
d) Posologies et modes d’administration
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
e) Effets indésirables
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
f) Contre-indications
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
g) Interactions médicamenteuses
h) Mises en garde et précautions d’emploi
-La ciclosporine
-Le tacrolimus
i) Grossesse et allaitement
II.2.1.2- Les corticoïdes
a) Mécanismes d’action
b) Relations structure-activité
c) Paramètres pharmacocinétiques
d) Posologies et modes d’administration
e) Effets indésirables
f) Contre-indications
g) Interactions médicamenteuses
h) Mises en garde et précautions d’emploi
i) Grossesse et allaitement
II.2.1.3- Les médicaments cytotoxiques
a) Mécanismes d’action
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
b) Relations structure-activité
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
c) Paramètres pharmacocinétiques
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
d) Posologies et modes d’administration
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
e) Effets indésirables
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
f) Contre-indications
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
g) Interactions médicamenteuses
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
h) Mises en garde et précautions d’emploi
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil 120
-L’azathioprine
-Le mycophénolate mofétil
II.2.1.4- Les anticorps polyclonaux : les immunoglobulines anti-lymphocytaires
a) Mécanismes d’action
b) Relations structure-activité
c) Paramètres pharmacocinétiques
d) Posologies et modes d’administration
e) Effets indésirables
f) Contre-indications
g) Interactions médicamenteuses
h) Mises en garde et précautions d’emploi
i) Grossesse et allaitement
II.2.1.5- Stratégies thérapeutiques
a) Prévention du rejet
-Traitement d’attaque
-Traitement d’entretien
b) Traitement du rejet aigu
II.2.1.6- Limites des traitements immunosuppresseurs et enjeux
II.3) Suivis du patient transplanté hépatique
II.3.1/ Suivi médical
II.3.2/ Suivi hygiéno-diététique
II.3.2.1- Alimentation
II.3.2.2- Activité physique
II.3.2.3- Tabac
II.4) Automédication et conseils associés – Exemples de pathologies
II.4.1/ Patient transplanté hépatique et douleurs
II.4.2/ Patient transplanté et troubles digestifs
II.4.2.1- Diarrhée
II.4.2.2- Constipation
II.4.3/ Patient transplanté et fièvre
II.4.4/ Patient transplanté et rhume
II.4.5/ Patient transplanté et toux
II.4.5.1- Toux sèche
II.4.5.2- Toux grasse
II.4.6- Patient transplanté et lésion cutanée
Conclusion
Bibliographie
Annexes

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