Incompatibilités physico-chimiques des médicaments utilisées par voie intraveineuse

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Médicaments hémodynamiques et cardio-actifs

Une des affections les plus couramment traitées dans les unités de soins intensifs est l’état de choc. C’est un syndrome consécutif à une altération systémique de la perfusion tissulaire conduisant à une hypoxie cellulaire diffuse et à la dysfonction d’organes vitaux. Il peut être d’origine hypovolémique cardiogénique ou obstructive. Dans tous les cas, il se caractérise par une diminution du débit cardiaque secondaire à une vasodilation. Le traitement symptomatique de l’état de choc est effectué grâce aux amines vasopressives (dopamine et noradrénaline). Elles augmentent la pression artérielle ; ce qui permet d’améliorer le débit cardiaque et d’accroître la pression de perfusion des organes et l’oxygénation des tissus par une augmentation du retour veineux. Ainsi, parmi les médicaments utilisés pour corriger cette hypovolémie cardiogénique ou obstructive on peut citer :
 Chlorhydrate de dopamine
• Formule semi-développée
• Propriétés physico-chimiques
Le chlorhydrate de dopamine est sous forme d’une poudre cristalline blanche, inodore. Son poids moléculaire est égal à 189.6g/mol. Il est soluble dans l’eau. Son pKa se situe entre 8,8, et 10,6.
• Pharmacocinétique
Distribution
Le passage hémato-encéphalique se fait par transport actif. En réalité, seule une faible fraction de la dopamine administrée pénètre dans le cerveau.
Métabolisation
La dopamine est inactivé en moins de 2 minutes soit directement sous forme d’acide homovanillique, soit indirectement (après transformation en noradrénaline) sous forme d’acide vanylmandélique.
Elimination
Environ 80% des métabolites sont éliminés par voie urinaire. Moins de 1% de la dopamine atteint le SNC.
• Pharmacodynamie
A dose faible ou moyenne, la dopamine entraine une augmentation du débit cardiaque par augmentation de la force contractile du myocarde, sans tachycardie, tandis qu’a forte dose, elle provoque une tachycardie et une augmentation de la pression artérielle. L’effet inotrope positif détermine une augmentation de la consommation myocardique d’oxygène non compensée par une élévation du débit coronaire.
Mécanisme d’action
La dopamine se fixe sur les récepteurs cardiaques D1 adrénergiques et également les récepteurs D1 dopaminergiques entrainant de ce fait la contractilité des muscles du cœur et augmente ainsi le volume d’éjection et la perfusion rénale.

Incompatibilités physico-chimiques des médicaments utilisées par voie intraveineuse

Actuellement, nous constatons que la notion d’interactions médicamenteuses, du point de vue pharmacologique, est très connue, même du grand public, que ce soit pour des médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse. Par contre, les incompatibilités physico-chimiques des médicaments ne sont pas bien connues. Et pourtant, tout médicament possède des propriétés physicochimiques propres, car un médicament, c’est avant tout un ou plusieurs principe(s) actif(s) mais aussi, un ou plusieurs excipient(s). A cet effet, les propriétés physicochimiques doivent être prises en compte lors de l’administration des médicaments par voie parentérale [10].

Définitions

Stabilité

La stabilité est définie comme étant l’aptitude d’un médicament à conserver ses propriétés chimiques (90-110% de sa concentration initiale et/ou la formation de produits de dégradation qui ne doivent pas être toxiques), physiques (absence d’altération des caractères organoleptiques), microbiologiques (maintien du taux de microorganismes en dessous de la limite) et biopharmaceutiques (assurer la mise à disposition de l’organisme un principe actif dans limites spécifiées pendant toute sa durée de validité) [10,11].

Incompatibilité

Une incompatibilité est le résultat d’un changement physico-chimique d’un mélange qui peut se  manifester par :
 la formation d’un précipité,
 le changement de couleur,
 l’opalescence,
 le dégagement gazeux,
 le changement de pH,
 le changement de la conductivité
 la diminution de la concentration en principe(s)s actif(s) [12,13]. Ainsi, les réactions d’incompatibilités physico-chimiques peuvent se produire entre deux médicaments mais aussi entre un médicament et un solvant ou un excipient (conservateur, tampon, stabilisateur…), un récipient ou un dispositif médical [2]. Ces réactions sont de nature physique ou chimique.
Cependant, il ne faut pas confondre une incompatibilité physico-chimique avec une interaction médicamenteuse qui elle, résulte de la modification de l’effet pharmacologique d’un médicament suite à l’administration d’un autre médicament [10;14].

Incompatibilités physico-chimiques

Elles correspondent à des modifications physiques et/ou à des modifications chimiques.

Incompatibilités physiques

Les incompatibilités physiques sont consécutives à une solubilité inadéquate (réactions acide-base incomplètes) ou à des co-précipités d’ions. Ces incompatibilités sont à l’origine de dénaturations, d’agrégation, de précipitation, d’adsorption et de complexation de différents produits formés. Ces phénomènes sont souvent visibles et se manifestent par :
 un changement de couleur (cas de la doxorubicine mélangé avec de la ganciclovir entrainant l’apparition d’une coloration pourpre) ;
 l’apparition d’un précipité ou de flocons : c’est le cas du mélange furosémide sodique (pH compris entre 8 et 9,3) et de la dopamine HCl (pH compris entre 2,5 et 4,5) qui donne une précipitation ;
 une turbidité du mélange (cas de la phénytoïne sodique dans de l’eau ou du diazépam dans du sérum glucosé à 5%)
 l’émission d’un gaz (cas du bicarbonate (pH > 8,5) mis en présence d’un médicament acide, il dégage du gaz carbonique).
Les réactions responsables des incompatibilités physiques sont parfois réversibles et peuvent être prévenues en évitant les mélanges à problèmes [1,2;13;15].

Incompatibilités chimiques

L’absence d’incompatibilités physiques ne correspond pas toujours à une absence de la modification du principe actif, car il peut survenir des incompatibilités chimiques qui sont souvent non détectables à l’œil nu. Il s’agit généralement :
 des changements de pH qui s’opère lorsqu’on associe un produit à caractère acide avec une autre à caractère basique. Ces réactions peuvent provoquer la dégradation d’un produit. A titre d’exemple, l’esomeprazole est détruit en milieu acide ;
 des réactions d’oxydo-réduction qui sont des réactions d’échange d’électrons entre deux molécules entrainant une modification de la charge et aboutissant à un changement des propriétés physico-chimiques des molécules ou du système (cas de l’adrénaline qui est sensible à l’oxydation ; C’est pourquoi le produit contient un antioxydant) ;
 des réactions d’hydrolyse qui résultent d’une attaque par l’eau des liaisons chimiques fragiles, entrainant une décomposition et/ou une inactivation du produit (cas de la valaciclovir qui est rapidement transformé en aciclovir et en valine lorsqu’elle est en présence d’une certaine quantité d’eau) ;
 des photoréactions qui peuvent favoriser les réactions d’oxydation ou d’hydrolyse de certaines substances (cas du nitroprussiate).
Ces types d’incompatibilités peuvent entrainer la dégradation d’un produit caractérisée par une inactivation d’un principe actif ou la formation d’un composé toxique. Les incompatibilités chimiques sont irréversibles et difficilement évitables [1,2;15].
Par ailleurs, les incompatibilités physico-chimiques peuvent êtres influencées par plusieurs paramètres.

Paramètres influençant les incompatibilités

Généralement, les paramètres ci-dessous influencent les incompatibilités physico-chimiques des mélanges.

la concentration

D’une manière générale, plus une solution est concentrée, moins elle est stable car plus elle est proche de la saturation. De plus, plus une solution médicamenteuse sera concentrée et plus l’équilibre d’une potentielle réaction chimique avec un autre médicament sera en faveur de la formation des produits de cette réaction [1,2].

le temps de contact

Certaines réactions responsables d’incompatibilités sont immédiates. C’est le cas du complexe insoluble phosphate-calcium obtenu à partir de solutions contenant des ions phosphates inorganiques et des ions calcium. D’autres mettent plus de temps à se produire et peuvent nécessiter plusieurs heures. A titre d’exemple, nous pouvons citer le mélange du midazolam à 5 mg/ml avec la ciprofloxacine à 2 mg/ml qui donne la formation des particules en 8 heures [16].

le pH

Le pH est un paramètre en prendre en compte pour la stabilité et la compatibilité lors de l’administration de plusieurs médicaments par voie parentérale dans les unités de soins intensifs. En effets, certains médicaments sont très basiques alors que d’autres très acides (tableaux II et III) [2;13;15;17].

la lumière

La lumière peut provoquer l’oxydation ou l’hydrolyse des principes actifs en solution ; ce processus se passe plus rapidement en présence de rayons UV (185-380 nm) qu’en lumière visible (380-780 nm), car l’énergie des photons est inversement proportionnelle à la longueur d’onde [1;15].
Dans la plupart du temps, la mention conserver à l’abri de la lumière concerne uniquement le stockage (cas de la quinine, furosémide injectable, …).
La mention conserver et administrer à l’abri de la lumière est rare (cas de l’isoprénaline). Ici on utilise des seringues opaques pour l’administration de ces médicaments [13;15].

la température

L’augmentation de la température entraine une accélération des réactions de dégradation des différents composés contenus dans une solution. Ainsi, une élévation de 10°C accroît la vitesse de dégradation de deux fois environ) [1;15].

les ions polyvalents

Ces ions peuvent facilement se complexer avec un certain nombre de médicaments et les rendre inactifs. Il faut porter une attention particulière aux produits qui contiennent de l’EDTA comme agent conservateur. Ils ne devraient en aucun cas être mélangés avec des cations polyvalents thérapeutiques comme le chlorure de Calcium, le gluconate de calcium, le fer, et le sulfate de magnésium. Ces mélanges peuvent donner la formation de complexes insolubles et inactifs [1,2].

l’oxygène

La présence d’oxygène contribue à catalyser un certain nombre de réactions d’oxydations. Pour prévenir une telle dégradation, les médicaments sensibles sont conservés sous atmosphère inerte (azote ou CO) [1;13]. Par contre, certaines préparations contiennent du disulfite de sodium utilisé comme adjuvant antioxydant (c’est le cas l’épinéphrine et/ou la norépinephrine) [13].

le véhicule

La spécialité injectable est reconstituée et/ou diluée dans un solvant compatible. Toutefois, certains principes actifs, pour des raisons de pH, sont incompatibles avec tel ou tel véhicule. Le furosémide, par exemple, est compatible avec le NaCl 0,9%, mais pas compatible avec le sérum glucosé à 5% car il peut entraîner sa cristallisation [1,2;15].

la présence de co-solvants

Ces co-solvants sont le plus souvent l’éthanol, le propylène glycol et l’alcool benzylique. Ils entrent dans la formulation d’un injectable pour optimiser la solubilité du principe actif. Ils peuvent, par contre, causer une turbidité des autres médicaments avec lesquels ils sont mis ensemble.
De plus, la dilution d’une solution mère médicamenteuse peut entraîner la précipitation du principe actif parce que cette dilution revient à diminuer la concentration en co-solvants donc diminue la solubilité du principe actif concerné [2].
La solubilité apparente dans l’eau du diazépam est augmentée par des cosolvants miscibles à l’eau (propylène glycol, éthanol et alcool benzylique à 9,6%). Lors de la préparation d’une perfusion, l’ampoule va être diluée. Or, la solubilité du diazépam en dilution aqueuse varie avec le volume de diluant ajouté qui modifie la concentration finale du diazépam et celle du ou des co-solvants (tableau III).

le relargage

Il s’agit de la diminution de la solubilité d’un sel quand on ajoute à la solution un autre sel soluble. C’est le cas du NaCl, de l’alcool benzylique ou des parabènes, qui peuvent diminuer la solubilité des principes actifs ou former des gels.

Inconvénients liés aux incompatibilités physico-chimiques des médicaments dans l’organisme

Les incompatibilités physico-chimiques peuvent conduire soit à la formation d’éléments particulaires (précipités) soit à l’inactivation du principe actif dans la poche de perfusion avant l’injection du mélange dans l’organisme du patient. Ces résultats sont souvent à l’origine de plusieurs conséquences que nous allons décrire dans les paragraphes suivants.

Inconvénients liés à l’injection d’éléments particulaires

Lorsqu’on administre deux médicaments simultanément en injection intraveineuse, il peut se former des particules ou complexes insolubles qui peuvent entraîner des complications au sein de l’organisme. En effet, si les particules formées sont denses ou volumineuses, elles vont obturer la tubulure de perfusion ou même le cathéter, bloquant ainsi tout passage de médicaments vers le patient [18]. Ce blocage peut entraîner des conséquences graves comme l’occlusion et le dysfonctionnement de cathéters réduisant potentiellement l’efficacité du traitement (échec thérapeutique). Ce blocage est aussi à l’origine d’un changement de voies veineuses car celui-ci peut entraîner des thromboses, un sepsis, une insuffisance veineuse chronique, une embolie pulmonaire, un pneumothorax et un risque d’hémorragie [19]. Ces conséquences pourraient être prévenues, mais le manque de données dans la littérature et l’absence de guidelines standardisées compliquent la prise en charge [20].
Mais, si les particules sont suffisamment petites pour ne pas être retenues dans le dispositif d’administration, elles vont pouvoir pénétrer dans la circulation sanguine. Dans ce cas, il est possible que ces particules s’y dissolvent, mais cela dépendra de plusieurs paramètres parmi lesquels on peut citer la nature de la particule, le pH, le débit sanguin et le diamètre des veines. Dans le cas contraire, elles pourraient y faire des dégâts, au même titre que les particules inertes injectées dans l’organisme.
Ainsi en 1987, Backhouse C.M et al. ont montré qu’aux soins intensifs, les malades recevaient quotidiennement plus de 107 particules étrangères de taille supérieure à 2 µm, simplement à cause des contaminations des solutions injectables par les morceaux de bouchon ou les particules détachées des contenants comme les tubulures, les connecteurs, les cathéters ou les aiguilles. Bien que les standards de production aient évolué depuis, il est très probable qu’il reste encore un certain nombre de contaminants particulaires dans les médicaments injectés [21].
En 2002, un modèle animal développé par Lehr et son équipe [22] a permis de simuler l’état d’un patient agressé ou souffrant d’états tels que le choc, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le sepsis ou la défaillance multiple d’organes pouvant affecter l’apport sanguin vers les tissus et organes vitaux. Grâce à ce modèle, ils ont pu démontrer que les contaminants particulaires pouvaient compromettre la perfusion capillaire dans un lit microvasculaire ayant subi une ischémie et une reperfusion. Ceci peut contribuer alors à aggraver la perte du nombre de capillaires fonctionnels dans les muscles striés en post-ischémie. Ce phénomène n’aurait par contre pas eu lieu dans un muscle non agressé, comme l’ont prouvé les tests réalisés sur des animaux sains. Dans ce cas, le patient interné dans les unités de soins intensifs semble donc être plus susceptible qu’un autre, de développer ces conséquences après une injection de particules étrangères insolubles [21].
Actuellement, il n’y a plus de doute que l’injection de particules peut être à l’origine de phlébites, par obstruction de la veine au site d’injection [21]. Par ailleurs, les particules peuvent migrer dans les vaisseaux de nombreux organes comme les reins, les poumons, le cerveau, le foie et la rate et y rester « prisonnières » [23,24]. Ainsi, une étude observationnelle faite sur des poumons de lapins artificiellement « contaminés » ou des poumons d’humains ayant reçu d’importantes thérapies intraveineuses juste avant leur décès a permis de montré que les petites particules injectées semblent se déposer surtout dans la microcirculation des poumons et y provoquer divers problèmes, allant du granulome pulmonaire indécelable au décès, en passant par l’infarcissement tissulaire local, la pneumonie fibreuse focale ou la dysfonction pulmonaire sévère [22 ;25]. Les mécanismes impliqués seraient :
 un blocage mécanique des artérioles et des capillaires de petites tailles par des particules plus larges ;
 une activation des plaquettes et/ou des neutrophiles avec une formation de microthrombi et une thrombo-embolisation de la microcirculation ;
 une destruction de l’endothélium vasculaire ;
 une formation de granulomes et de cellules géantes à corps étrangers ;
 un développement d’un thrombus à la surface des particules étrangères ;
 des effets indirects sur l’activité vasomotrice [22; 26,27].
Outre ces atteintes pulmonaires, d’autres maladies telles que les septicémies, les embolies, les infarctus rénaux, les réactions inflammatoires et les embolies des artères rétiniennes ont été rapportées [28,29].
De même, plusieurs articles [24;30,31] ont rapporté des effets indésirables produits par des substances insolubles chez des drogués lors de l’injection intraveineuse de médicaments oraux broyés. Ces effets étaient multiples et ont touché plusieurs organes comme les poumons, les reins, l’œil et le cœur. En effet, ces articles ont révélé au niveau pulmonaire, des atteintes pulmonaires potentiellement fatales avec un syndrome de détresse respiratoire aigu, un emphysème et/ou une pneumonie fulminante ; au niveau rénal, une glomérulonéphrite granulomateuse avec un syndrome néphrotique et une néphrite interstitielle. Au niveau de l’œil, ces articles ont révélé des complications ophtalmiques. Au niveau cardiaque, une insuffisance cardiaque congestive létale avec un infarcissement tissulaire, une rhabdomyolyse aiguë ou thromboembolisme veineux.
Par ailleurs, l’autopsie faite sur la dépouille d’une patiente toxicomane qui a l’habitude d’utiliser de médicaments oraux par voie intraveineuse pendant une longue période a mis en évidence la présence de particules dans ses reins, son foie, sa rate et ses poumons.

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Table des matières

INTRODUCTION
PRMIERE PARTIE : GENERALITES SUR LA PERFUSION ET LES MEDICAMENTS FREQUEMMENT UTILISES DANS LES UNITES DE SOINS INTENSIFS
I.1. Généralités sur la perfusion
I.1.1 Définition de la perfusion
I.1.2. Objectifs de la perfusion
I.1.3. Classification des différentes techniques de perfusion
I.1.4. Principe de la perfusion par gravité
I.2 Médicaments fréquemment utilisés dans les unités de soins intensifs
I.2.1. Sédatifs et analgésiques
I.2.2. Médicaments pour le maintien de l’homéostasie
I.2.3. Médicaments hémodynamiques et cardio-actifs
DEUXIEME PARTIE : INCOMPATIBILITES PHYSICO-CHIMIQUES DANS L’ORGANISME ET INCONVENIENTS
II.1. Incompatibilités physico-chimiques des médicaments utilisées par voie intraveineuse
II.1.1. Définitions
II.1.1.1. Stabilité
II.1.1.2. Incompatibilité
II.1.2. Incompatibilités physico-chimiques
II.1.2.1. Incompatibilités physiques
II.1.2.2. Incompatibilités chimiques
II.1.3. Paramètres influençant les incompatibilités
II.1.3.1. la concentration
II.1.3.2.le temps de contact
II.1.3.3. le pH
II.1.3.4. la lumière
II.1.3.5. la température
II.1.3.6. les ions polyvalents
II.1.3.7. l’oxygène
II.1.3.8. le véhicule
II.1.3.9. la présence de co-solvants
II.1.3.10.la vitesse de dissolution
II.1.3.11. le relargage
II.2. Inconvénients liés aux incompatibilités physico-chimiques des médicaments dans l’organisme
II.2.1. Inconvénients liés à l’injection d’éléments particulaires
II.2.2. Inconvénients liés à l’inactivation du principe actif
II.3. Etudes sur les incompatibilités et leurs limites
CONCLUSION
REFERENCES

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