Impact des dérégulations de p53 : du syndrome Li-Fraumeni aux syndromes d’insuffisance médullaire héréditaire

Le cancer 

Généralités

Le cancer est une pathologie multifactorielle caractérisée par la présence d’unetumeur maligne formée à partir de la transformation, la croissance incontrôlée et la propagation anarchique de cellules anormales au sein d’un tissu de l’organisme. Le terme cancer recouvre un vaste ensemble de maladies, cataloguées selon les cellules et les tissus à partir desquels les cancers se forment. Les tumeurs sont des tissus complexes composés de types cellulaires multiples et distincts qui participent à l’hétérogénéité tumorale à travers des interactions entre elles et avec le « microenvironnement tumoral » . Au moins 200 types de cancers sont répartis en deux grandes catégories selon leur origine cellulaire : les cancers « solides » (les carcinomes, les sarcomes) et les cancers « liquides» ou hématologiques(les leucémies, les lymphomes). Le cancer constitue un enjeu mondial de santé publique car son incidence ne cesse d’augmenter en raison du vieillissement de la population ainsi que de l’adoption de modes de vie aggravant les risques de cancer (tabagisme, obésité, reproduction tardive, etc.).En 2012, 14,1 millions de nouveaux cas de cancer, 8,2 millions de décès causés par le  cancer et 32,6 millions de personnes vivant avec un cancer ont été recensés dans le monde par l’étude « GLOBOCAN 2012 » . Selon cette étude, les cancers des poumons et des seins sont les plus fréquemment diagnostiqués chez les hommes et les femmes respectivement. Selon cette même étude, les données épidémiologiques sont différentes dans les pays développés (cancer de la prostate chez les hommes et des poumons chez les femmes), probablement de par le développement des thérapies anti-cancéreuses et de la détection précoce de la maladie .

Le processus de tumorigenèse

Les processus de prolifération cellulaire et de mort cellulaire programmée sont à l’état basal finement régulés pour assurer l’intégrité des tissus et des organes. Le processus de tumorigenèse est caractérisé par des changements au niveau cellulaire, génétique et épigénétique induisant la reprogrammation de la cellule qui va perdre le contrôle des divisions cellulaires. En cas d’agressions environnementales (exposition à des carcinogènes chimiques, des rayonnements, des virus, des xénobiotiques, etc.), génétiques (mutations germinales ou somatiques, réarrangements chromosomiques, etc.) ou même épigénétiques, cette balance peut être déséquilibrée en faveur de la prolifération de la cellule qui va coloniser le tissu et perturber son homéostasie cellulaire. En effet, le cancer est une pathologie clonale qui est caractérisée par une hétérogénéité cellulaire au sein d’une même tumeur  . La transformation maligne est un processus avec de multiples étapes d’accumulations successives d’altérations des gènes codant pour des onco protéines, des suppresseurs de tumeur et des gènes de la réparation de l’ADN(voir paragraphe I.C ci-dessous). Les cancers sporadiques sont majoritaires (90 % des cancers humains) et causés par des mutations somatiques. De plus,desaltérations germinales peuvent entraîner la transmission héréditaire de la prédisposition à certaines formes de cancers. Les cancers héréditaires sont rares (comme le rétinoblastome) et certains syndromes de prédisposition aucancersont définis par le fait qu’il existe des familles présentant une incidence élevée de cancers, comme les cancers coliques familiaux ou des familles avec association de cancers du sein et de l’ovaire.

Les caractéristiques (hallmarks) du cancer sont des capacités tumorales acquises progressivement par les cellules et essentielles à leur transformation. Ainsi, selon Hanahan et Weinberg, les cellules cancéreuses peuvent survivre, proliférer et se disséminer grâce à leurs capacités à maintenir les signaux de prolifération, échapper aux suppresseurs de croissance, résister à la mort cellulaire, permettre l’immortalité réplicative, induire l’angiogenèse,activer l’invasion et la dispersion métastatique, auxquelles s’ajoutent les capacités d’échapper à la destruction par le système immunitaire et à déréguler le métabolisme énergétique.

Une thérapie anti-tumorale efficace devrait combiner des stratégies qui ciblent plusieurs de ces capacités à la fois, afin d’éviter que les cellules cancéreuses modulent leurs dépendances vis-à-vis de ces différentes voies. Il est important de noter que ces multiples facettes du cancer sont reliées les unes aux autres par certains facteurs clés. L’étude de ces facteurs pourrait donc permettre de mieux comprendre les mécanismes de la progression tumorale et l’élaboration de stratégies thérapeutiques plus efficaces. Un facteur majeur qui agit au niveau de plusieurs voies du processus de tumorigenèse est le suppresseur de tumeur p53.

Oncogènes et suppresseurs detumeur

Les changements que subissent les cellules tumorales au cours de leur transformation impliquent l’activation d’oncogènes et l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur (et de la réparation de l’ADN). Les oncogènes sont une catégorie de gènes dont l’expression favorise la survenue de cancers. Ce sont des gènes qui codent pour des onco-protéines : protéines stimulant la division et qui déclenchent une prolifération désordonnée des cellules. Les plus connus sont les gènes RAS, MYC, et ABL. La seconde catégorie comprend les gènes suppresseurs de tumeur qui sont des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire. Contrairement aux oncogènes qui deviennent hyperactifs dans les cellules cancéreuses (par surexpression ou activation constitutive par exemple), les gènes suppresseurs de tumeur perdent leur fonction dans les cancers. Il peut s’agir soit de délétions d’une région du chromosome contenant le gène, soit de mutations ponctuelles qui altèrent sa fonction. Pour que la fonction d’un gène suppresseur soit perdue, il est nécessaire que les deux copies du gène soient inactivées, alors que les oncogènes subissent des modifications dominantes. Pour qu’un gène soit formellement considéré comme suppresseur de tumeur, deux critères supplémentaires sont requis : des mutations germinales de ce gène devraient pouvoir conférer une susceptibilité au cancer chez l’Homme, et sa perte de fonction dans un modèle animal devrait conduire au développement de tumeurs in vivo. Le premier gène suppresseur de tumeur, RB1, a été découvert dans le rétinoblastome, un cancer de l’œil chez l’enfant. Par la suite de nombreux gènes suppresseurs ont été découverts. Certains sont inactivés plus spécifiquement dans certains types de cancer,à l’instar de BRCA1 et BRCA2 dans les cancers du sein ou d’APC dans les cancers du côlon. D’autres gènes suppresseurs de tumeur ont un spectre d’inactivation plus large commeTP53 qui est inactivé dans au moins la moitié des cancers humains .

p53 : généralités 

Historique 

Découvert il y a presque 40 ans, p53 est le suppresseur de tumeur le plus étudié avec plus de 80 000 publications recensées à ce jour. L’analyse des tumeurs humaines révèle le rôle crucial de p53 dans la suppression tumorale. Le gène TP53 humain est situé sur le chromosome 17 et code pour la protéine p53. Il est muté dans plus de la moitié des cancers chez l’Homme, et des altérations de ses régulateurs ou de ses cibles sont retrouvées dans les cas restants  . En 1979, la protéine p53 a été initialement identifiée comme un oncogène par différents groupes qui l’ont simultanément retrouvée complexée avec l’antigène T du virus SV40 dans les cellules subissant une transformation tumorale . Par la suite, d’autres études ont identifié des interactions entre cette protéine de 53 kDa et des protéines d’adénovirus et du papillomavirus humain. Cet « antigène tumoral » est surexprimé dans des cellules tumorales et semble participer, en coopération avec d’autres oncogènes comme HRAS, à la transformation de cellules primaires en culture.

Ce n’est que dans la deuxième décennie de sa découverte que TP53 s’est vu attribué sa vraie casquette de suppresseur de tumeur. Cet erratum découle notamment du fait que « les p53 » étudiées initialementportaient des mutations altérant leur fonction. Ainsi, la surexpression de p53 dans les tumeurs s’avère le résultat de l’accumulation d’une protéine mutée ayant perdu ses fonctions et acquis des capacités oncogéniques. De plus, le gène TP53 utilisé dans les expériences de surexpression était cloné à l’origine à partir d’une séquence portant une mutation faux-sens (à effet dominant négatif) qui inhibe l’activité de la protéine p53 sauvage (Wild-Type ou WT). Une fois cette séquence sauvage déterminée, les démonstrations du rôle majeur de p53dans la suppression tumorale en ont découlé. En effet, des lignées cellulaires de cancer colorectal expriment un allèle TP53 portant une mutation ponctuelle et un allèle portant une délétion, ce qui constitue la signature caractéristique des suppresseurs de tumeur. Des mutations ou délétions de TP53 ont par la suite été retrouvées dans plusieurs types de tumeurs. De plus des mutations germinales de TP53 causent le syndrome de cancers familiaux Li-Fraumeni de prédisposition à plusieurs tumeurs avant l’âge de 45 ans. Enfin, la démonstration formelle de l’importance de p53 dans la suppression tumorale in vivo découle de la création de souris inactivées pour le gène murin Trp53. Ces souris p53 « Knock-Out » (p53KOou KO) sont viables, mais développent spontanément et rapidement des lymphomes et des sarcomes . L’étude de p53 a ainsi pris une place majeure  en cancérologie et durant les deux dernières décennies, l’attention a été portée sur l’analyse des fonctions de p53 et de ses régulations, des domaines encore à décrypter aujourd’hui, en projetant sur les applications thérapeutiques possibles.

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Table des matières

INTRODUCTION
I. LE CANCER
I.A. Généralités
I.B. Le processus de tumorigenèse
I.C. Oncogènes et suppresseurs de tumeur
II. P53 : GENERALITES
II.A. Historique
II.B. Famille p53
II.C. Régulations de p53
III. P53 : UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION
III.A. Structure modulaire
III.A.1. La région N-terminale
III.A.2. La région centrale
III.A.3. La région C-terminale
III.B. Fonction de transactivation
IV. P53 : UN SUPPRESSEUR DE TUMEUR MAJEUR
IV.A. Réponses anti-tumorales de p53
IV.B. Altérations de p53 dans les cancers
IV.B.1. Les mutations germinales
IV.B.2. Les mutations « hotspot »
IV.C. La mutation « hotspot » Y220C
IV.D. Thérapies anti-cancéreuses ciblant la voie p53
V. P53 : EMERGENCE D’AUTRES FONCTIONS
V.A. Fonctions physiopathologiques
V.B. Les syndromes d’insuffisance médullaire
V.B.1 Les syndromes télomériques
V.B.2. L’anémie de Fanconi
RESULTATS
I. P53 ET CANCER
Article n°1
Article n°2
II. P53 ET INSUFFISANCE MEDULLAIRE
Article n°3
Article n°4
DISCUSSION
I. LES ALTERATIONS DE P53 ET LEURS EFFETS SUR LA TUMORIGENESE
I.A. Perte de fonction de p53
I.A.1. Conséquences de la délétion de Trp53
I.A.2. Conséquences d’unep53 hypomorphe
I.B. Gain de fonction de p53
I.C. Stratégie thérapeutique ciblée
II. LA SUR-ACTIVATION DE P53 ET SES EFFETS PHYSIOPATHOLOGIQUES
II.A. Le rôle du CTD de p53 in vivo
II.B. Effets d’une p53 hyperactive
II.C. p53 et syndromes d’insuffisance médullaire
II.C.1. Similitudes cliniques
II.C.2. Implication de p53 dans ces syndromes
II.C.3. La voie p53 au carrefour entre DC et FA
III. CONCLUSIONS
CONCLUSION
ANNEXE

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