IMMUNOPHENOTYPE ET PROFIL D’EXPRESSION GENIQUE

CARACTERISTIQUES CLINIQUES DES LYMPHOMES OSSEUX

Le mode de révélation le plus fréquent des LOP est la douleur : 60 à 65% des cas [9,13]. Les complications sont courantes, notamment les fractures des os longs ou des vertèbres associées ou non à des déficits neurologiques lorsqu’il existe un envahissement vertébral et épidural. Le plus souvent, ils se localisent au niveau des os des membres, des vertèbres ou du bassin [4,5,9,11,14,15]. Les patients présentent peu de signes généraux lorsqu’il s’agit d’une forme primitive contrairement aux formes secondaires. La maladie est prépondérante chez l’homme et la médiane d’âge du diagnostic se situe entre 45 et 60 ans. Dans la littérature, 60 à 80% des lymphomes osseux sont des stades localisés alors que les atteintes multifocales représentent entre 20 et 40%. Les atteintes osseuses secondaires ont une présentation beaucoup plus hétérogène. Elles sont fréquentes dans des lymphomes diffus de stade IV et représente environ 10% des localisations extra-ganglionnaires. La douleur reste un signe clinique prépondérant, mais il n’est pas rare de découvrir des lésions osseuses secondaires asymptomatiques à l’imagerie.

CARACTERISTIQUES RADIOLOGIQUES

L’aspect radiologique est variable et non spécifique. Le LOP se présente dans 70% des cas sous forme d’une lésion lytique [16]. L’IRM et le scanner permettent d’apprécier l’extension locale des lésions avec une utilisation préférentielle de l’IRM pour les localisations rachidiennes et du scanner pour les os longs et le bassin. L’extension aux parties molles adjacentes est fréquente avec une infiltration de la moelle osseuse et un relatif respect de la corticale osseuse. La tomographie par émission de positons couplée au scanner (TEP scanner) permet d’évaluer l’extension à distance et de déterminer le stade, notamment de différencier les LOP des atteintes osseuses secondaires [17–19]. Dans la littérature, les lymphomes osseux ont été longtemps considérés uniquement sous une forme localisée (annexe 1). Avant les années 2000, les techniques d’imagerie utilisée étaient l’IRM et la scintigraphie osseuse. Ceci permettait une analyse lésionnelle locale mais négligeait l’existence d’autres localisations asymptomatiques [20]. Les stades I sont devenus plus rares depuis l’utilisation du TEP scanner [21] avec la mise en évidence de localisations osseuses asymptomatiques sans modification visible au scanner. Dans une série de 50 patients avec des atteintes osseuses de lymphome de haut grade ou de lymphome de hodgkin, Schaefer et al. ont pu montrer que parmi 18 patients biopsiés au niveau des zones osseuses hypermétaboliques asymptomatiques, tous étaient positifs. Seulement 16% des lésions étaient identifiables sur le scanner couplé au TEP. Dans cette même série, le stade a été revu à la hausse après réalisation du TEP chez 42% des patients [22].

CARACTERISTIQUES HISTOLOGIQUES, MORPHOLOGIQUES ET IMMUNOHISTOCHIMIQUES

Le lymphome osseux primitif est une tumeur lymphoïde décrite pour la première fois sur le plan morphologique par Dahlin et al. en 1978 [23]. Il s’agit dans la plupart des cas de lymphomes agressifs avec un phénotype B [12,24–26](annexe 2), le plus souvent de lymphomes B diffus à grandes cellules (50 à 73%) [9,13]; mais aussi des lymphomes folliculaires (3 à 16%) [9,27]. De rares lymphomes T ont également été décrits [5,26,28,29]. Morphologiquement ils peuvent se présenter sous forme polymorphe mais se composent majoritairement de grandes cellules centroblastiques à noyaux polylobés associé à une fibrose importante. Dans la classification OMS, ils appartiennent aux lymphomes B diffus à grandes cellules ou diffus mixte et n’ont donc pas de sous-groupe à part entière. L’hétérogénéité morphologique de cette entité peut parfois rendre l’analyse histologique difficile notamment pour les différencier du sarcome d’Ewing ou des métastases de carcinome [13,30]. Ainsi, l’analyse immuno-histochimique est indispensable pour le diagnostic.

Stade et localisation osseuse

L’extension de la maladie est un facteur pronostique important. Beaucoup d’études convergent pour dire que les LOP localisés ont un bon pronostic, meilleur que les lymphomes ganglionnaires ou extra-ganglionnaires [5,9,26,28,34,37]. Les LOP multifocaux sont, eux, de moins bon pronostic avec des survies globales à 5 ans de 38 % à 74 % selon les séries [5,26,38]. Ramadan et al. ont rapporté dans une série de 103 LOP B diffus à grandes cellules traités par du CHOP ou équivalent, une survie globale à 5 ans de 60% pour les stades localisés versus 38% pour les stades IV (p=0,048)[5]. Wu et al. ont récemment confirmé, cette différence pronostique entre les atteintes uni- et multifocales sur la survie globale et la survie sans progression en faveur des atteintes localisées [36].

Bien que controversé, le pronostic des lymphomes diffus avec envahissement osseux secondaire serait plus péjoratif que les formes primitives multifocales. Messina et al. ont comparé 37 LOP multifocaux et 63 lymphomes osseux secondaires, tous traités par chimiothérapie à base d’anthracyclines de type CHOP ou équivalent, sans rituximab, suivie ou non d’une radiothérapie avec une dose médiane de 35 Gy (24-48) en cas de lésions menaçantes ou douloureuses. Ils ont pu montrer que les LOP présentaient un meilleur taux de survie sans progression à 5 ans de 56% versus 34% (p=0,003) et une meilleure survie globale avec 74% à 5 ans versus 36% (p=0,003)[38]. Cependant, d’autres auteurs n’ont pas retrouvé de différence significative entre ces deux groupes [11,28,31]. Le type de localisation osseuse a également été décrit comme facteur pronostique, les localisations axiales présenteraient un risque de rechute supérieur par rapport à une atteinte des os longs. Dans une série rétrospective de 178 LOP, Ostrowski et al. montrent qu’une localisation au niveau de la mâchoire est associée à un risque de rechute locale supérieure par rapport à d’autres aux localisations (os longs, bassin et rachis), et des localisations au rachis ou au bassin, ont un risque plus élevé de rechute systémique [13].

L’avènement de la chimiothérapie

A ses débuts dans le traitement des lymphomes osseux, la chimiothérapie comprenait des combinaisons de drogues diverses à base de cyclophosphamide (CVP, CMOPP, COPP). Dans les années 80, l’adjonction des anthracyclines, dans ces régimes a permis d’améliorer la survie sans rechute de 27 à 58% à 5 ans, en particulier dans les formes agressives [26]. Dans les années 2000, le traitement combiné chimiothérapie et radiothérapie s’est développé, même s’il est resté très longtemps controversé dans des études, toutes rétrospectives, sur de petits effectifs. Zinzani et al. ont évalué 52 patients traités pour des LOP entre 1982 et 2003. Le taux de réponse complète observé était de 85% chez les patients traités par chimiothérapie (CHOP/MACOP-B) associée ou non à la radiothérapie contre 64% chez ceux traités par radiothérapie seule. Le taux de rechute était seulement de 6% lorsqu’ils avaient reçu une chimiothérapie contre 57% après irradiation seule (p=0,004)[47]. L’apparition des traitements combinés a ainsi permis d’obtenir des taux de survie à 5 ans de 60 à 90% pour les formes localisées et des survies sans rechute à 5 ans passant de 27% à 84% (p=0,01), sans majorer la toxicité [49]. Pour les stades multifocaux, ces modalités de traitements ont également fait progresser la survie globale à 5 ans de 25% à 56% [5,41].

Le rituximab

Dans les années 2000, l’arrivée de l’immunothérapie anti-CD20 (le rituximab) a révolutionné le pronostic des patients atteints de lymphomes, en particulier de lymphomes de haut grade avec des taux de survie passant de 45 à 58% [50–52]. L’adjonction du rituximab aux combinaisons de chimiothérapie avec des anthracyclines est alors devenu le traitement standard. Il existe peu de littérature à propos de l’impact pronostique du rituximab dans les formes extra-ganglionnaires. Quelques études, toutes rétrospectives, ont établi qu’il améliorait significativement la survie sans progression et la survie globale des patients avec des formes extra-ganglionnaires et notamment osseuses [5,6,53]. Des résultats contradictoires ont récemment été rapportés par Held et al. En effet, il a rapporté une analyse prospective qui portait sur 9 études successives de 3840 patients dont 292 avec une atteinte osseuse, avec randomisation du rituximab.

Alors que l’adjonction de rituximab améliore significativement la survie sans évènement (EFS) et la survie globale (OS) des patients sans atteinte osseuse, elle est sans effet sur ceux qui présentent une atteinte osseuse. Par ailleurs, le gain en EFS et en OS est tel chez les patients sans atteinte osseuse, que l’atteinte osseuse qui n’était pas un facteur de mauvais pronostic à l’ère pré-rituximab, le devient, compte tenu de la relative inefficacité de celui-ci sur l’os. Cette absence d’effet du rituximab sur l’envahissement osseux n’est pas expliquée, les hypothèses émises par les auteurs seraient d’une part un défaut d’accès du rituximab dans le tissu osseux, d’autre part des doses de médicaments non optimales pour cette localisation. L’hypothèse de l’existence d’un mécanisme de résistance n’est pas excluable [54]. L’envahissement osseux des lymphomes semble avoir des caractéristiques différentes par rapport aux lymphomes ganglionnaires notamment dans la réponse au traitement standard. C’est pourquoi notre étude a porté sur l’intérêt d’utiliser d’autres combinaisons de chimiothérapies pour leurs traitements. Nous avons testé un modèle classiquement utilisé dans l’ostéosarcome (une autre tumeur osseuse primitive): le méthotrexate (MTX) à forte dose [26,47,49].

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Table des matières

LISTE DES ABREVIATIONS
PRESENTATION DU SUJET
1. INTRODUCTION
2. CARACTERISTIQUES CLINIQUES DES LYMPHOMES
3. CARACTERISTIQUES RADIOLOGIQUES
4. CARACTERISTIQUES HISTOLOGIQUES, MORPHOLOGIQUES ET IMMUNOHISTOCHIMIQUES
5. IMMUNOPHENOTYPE ET PROFIL D’EXPRESSION GENIQUE
6. FACTEURS PRONOSTIQUES
7. TRAITEMENT DE PREMIERE LIGNE
8. LE METHOTREXATE
ARTICLE
1. ABSTRACT
2. INTRODUCTION
3. PATIENTS AND METHODS
4. RESULTS
5. DISCUSSION
CONCLUSION
BIBLIOGRAPHIE
LISTE DES FIGURES ET DES TABLEAUX
TABLE DES MATIERES
ANNEXES