Immunohistochimie et biologie moléculaire des cancers broncho-pulmonaires primitifs

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Caractères communs des voies respiratoires.

Les voies respiratoires, allant de la trachée aux bronchioles, présentent des caractères communs :
 sont recouvertes de cils vibratiles
 possèdent des glandes sécrétrices de mucus.
 sont vascularisées et innervées
 amènent au poumon de l’air conforme aux besoins de l’organisme : purifié, humidifié, réchauffé.

Parenchyme pulmonaire

Structure des poumons et rapports.

Les poumons, au nombre de deux, sont des organes mous, spongieux et élastiques d’environ 1200 grammes. Le poumon gauche est plus petit que le poumon droit à cause de l’inclinaison du coeur. Les poumons sont divisés en lobes : deux pour le gauche, trois pour le droit. Ils sont séparés par le médiastin. Chaque poumon est enveloppé d’une séreuse appelée plèvre. Celle-ci est constituée de deux feuillets :
 un feuillet viscéral adhérant au poumon ;
 un feuillet pariétal tapissant la face interne de la cage thoracique.
Entre les deux feuillets existe un espace virtuel contenant un fin film liquidien permettant le glissement des feuillets l’un sur l’autre. Le rôle de la plèvre est de rendre le poumon solidaire de la cage thoracique et de l’amener à suivre ses variations de volume. La base des poumons repose sur le diaphragme. Le sommet des poumLe sommet des poumons ons déborde en haut de la déborde en haut de la claviculeclavicule et vient affleurer dans le triangle claviculaire où il est contenu et vient affleurer dans le triangle claviculaire où il est contenu dans la courbe que décrivent lesdans la courbe que décrivent les vaisseaux sousvaisseaux sous-claviersclaviers avant de avant de pénétrer dans lpénétrer dans l‘aisselle.aisselle.

Vascularisation et innervation des poumons.

Les poumons ont pour fonction de débarrasser le sang du dioxyde de carbone et de l’oxygéner ; le sang riche en CO2 pénètre dans les poumons par les artères pulmonaires, qui effectuent un trajet parallèle à celui des bronches. A l’intérieur des lobules, elles se ramifient encore pour former un réseau de capillaires pulmonaires entourant les alvéoles pulmonaires. Le sang se débarrasse du CO2 et se charge en O2 au niveau de la barrière alvéolo-capillaire. Il rejoint alors les veines pulmonaires qui s’abouchent dans l’oreillette gauche.
Différents groupes de ganglions lymphatiques qui font partie du système lymphatique, évacuent le liquide normalement produit dans les poumons :
o ganglions bronchiques : autour des bronches souches
o ganglions hilaires : dans la région où la trachée se divise en bronches principales
o ganglions médiastinaux supérieurs : dans le haut du médiastin
o ganglions médiastinaux sous-carénaires : juste sous la trachée où elle se divise en bronches principales
o ganglions médiastinaux inférieurs : au bas du médiastin.

Physiopathologie des tumeurs malignes

Tout commence par des changements de la structure cellulaire (altérations chromosomiques), qui sont des modifications chromosomiques et de mutations, associés à un risque significativement élevé de transformation maligne. Certaines de ces mutations précoces concernent des gènes codant pour des protéines cellulaires qui activent et détoxifient des carcinogènes et pour des protéines intervenant dans la réparation de l’ADN. Les altérations de l’ADN induisent des mutations responsables du phénotype du cancer : activation des oncogènes [Kras, EGFR], perte des gènes suppresseurs de tumeur [p53, Rb] et instabilité génétique. Ces lésions pré-cancéreuses sont des anomalies de la structure des tissus. Si elles persistent suffisamment, aboutissent à l’apparition d’un cancer.
La croissance cellulaire néoplasique se caractérise par: une indépendance vis-à-vis des signaux qui stimulent normalement la division des cellules, une insensibilité aux signaux biochimiques et aux mécanismes antiprolifératifs cellulaires, une capacité proliférative qui n’est plus limitée (croissance à l’infini – immortalisation), la disparition du phénomène d’apoptose, la capacité accrue à susciter l’angiogenèse et l’acquisition d’un pouvoir invasif et de production de métastases/tumeurs secondaires.

Bases anatomopathologiques des tumeurs malignes broncho-pulmonaires. [22,27]

Cancers primitifs

La très grande majorité des tumeurs sont des carcinomes (tumeurs malignes épithéliales). On distingue les carcinomes à petites cellules, des carcinomes non à petites cellules.
1. Carcinome épidermoïde : tumeur maligne épithéliale avec une différenciation malpighienne. Cette différenciation peut être reconnue morphologiquement par la présence de ponts d’union ou de kératine et la localisation est souvent proximale, péri- ou endobronchique. Typiquement, le carcinome épidermoïde pulmonaire est p63+ (ou p40+), CK 5/6+ et TTF1-.
2. Adénocarcinome: tumeur épithéliale avec différenciation glandulaire et des formations tubulaires, acineuses, papillaires. Typiquement l’adénocarcinome d’origine pulmonaire est CK7+, CK20- et TTF1+ et c’est le type de cancer le plus fréquent chez les non-fumeurs (femmes, origine asiatique) et de localisation le plus souvent périphérique.
Il est le plus souvent associé à une mutation d’EGFR et un réarrangement ALK. D’autres mutations peuvent être recherchées comme : KRAS, BRAF, ROS1, PI3K et HER2.
3. Carcinome à grandes cellules : Il comprend les carcinomes à grandes cellules indifférenciés et le carcinome neuroendocrines à grandes cellules ; ce dernier présente une architecture et une différenciation neuroendocrine avec une prolifération de cellules de grande taille, partageant avec les carcinomes à petite cellules un potentiel évolutif agressif et un mauvais pronostic.
C’est un carcinome neuroendocrine peu différencié. Les cellules sont petites avec un haut rapport nucléo-cytoplasmique (noyaux volumineux) et des mitoses très nombreuses.

Tumeurs secondaires du poumon (métastases)

De nombreuses tumeurs malignes peuvent métastaser aux poumons : ce sont des carcinomes extrapulmonaires, carcinomes bronchiques, mélanomes, sarcomes…).Ces métastases pulmonaires peuvent être révélatrices d’un cancer à distance et se présenter soit sous la forme d’un nodule unique ou soit sous forme de multiples nodules diffus, donnant un aspect de lâchers de ballons.

Diagnostic positif

Circonstances de découverte

Symptômes en rapport avec l’extension locale

 la toux :
Le signe le plus fréquent des symptômes inauguraux. Elle n’amène cependant que rarement le patient à consulter car il la considère comme banale et due au tabagisme.
 l’expectoration :
L’apparition d’une expectoration purulente avec ou sans fièvre peut être due à une infection en amont d’une sténose ou à une nécrose tumorale.
 l’hémoptysie : C’est le maître-symptôme dans les cancers bronchiques. Elle se résume parfois à un ou plusieurs crachats sanglants. Elle alerte davantage le patient
 la dyspnée :
En cas de tumeur à développement central, la dyspnée sera liée à l’obstruction par un bourgeon néoplasique ou à la compression extrinsèque d’une grosse bronche.
 la douleur thoracique :
C’est un symptôme souvent tardif. Il s’agit d’une douleur latéro-thoracique à type de point de côté, d’intensité variable et exacerbée par la toux et inspiration profonde, rebelle aux antalgiques habituels.
 les infections récidivantes surtout sur un même territoire.

Symptômes en rapport avec l’extension locorégionale

 le syndrome cave supérieur: associant des céphalées, une cyanose de la face, un oedème en pèlerine, une turgescence des jugulaires, une circulation collatérale thoracique antérieure.
 une compression oesophagienne : à l’ origine d’une dysphagie.
 une compression trachéale ou bronchique : dyspnée, toux wheezing
 une compression du canal thoracique : oedèmes membre supérieur gauche, chylothorax, ascite chyleuse
 une compression nerveuse avec un hoquet, une dysphonie, un syndrome de claude bernard horner, une tamponnade et/ ou une arythmie récente signent un envahissement par la tumeur ou ses extensions lymphatiques.
 des épanchements pleuraux sont généralement secondaires à l’envahissement de la plèvre viscérale et donc néoplasiques, mais parfois ils sont simplement liés à une atélectasie.
 des douleurs pariétales thoraciques lorsqu’elles sont fixées, insomniantes, évoqueront l’envahissement de la paroi par la tumeur.
 le syndrome de Pancoast-Tobias qui associe des douleurs scapulaires puis des douleurs de type radiculaire C8 – D1 irradiant jusqu’au 5e doigt, un syndrome de Claude Bernard Horner homolatéral.
 une adénopathie sus-claviculaire généralement de consistance élastique, mobile ou fixée au plan profond peut révéler un cancer bronchique.

Symptômes en rapport avec l’extension métastatique

Les sites métastatiques les plus fréquents sont :
 le foie : une hépatomégalie douloureuse parfois marronnée avec ou sans perturbation des fonctions hépatiques
 l’os : des douleurs osseuses, des fractures pathologiques
 le système nerveux central : des manifestations neurologiques (déficitaires ou épileptiques), altération de la conscience, crise convulsives etc…..
 La plèvre: épanchement pleurale liquidien ou gazeux
 cutané : des nodules sous-cutanés violacés peuvent révéler un cancer bronchique primitif.
 les métastases surrénaliennes et gastro-intestinales sont fréquentes mais ne s’accompagnent généralement pas de symptômes cliniques.

Syndrome para néoplasique

Il s’agit des manifestations indirectes des cancers (anomalies hématologiques, troubles ioniques et autres). Elles peuvent être la circonstance de découverte d’une néoplasie; elles disparaissent lors de la rémission de la néoplasie causale et réapparaissent en cas de récidive locale ou métastatique [19].

Paraclinique

Biologie

La biologie est faite de la fonction rénale, d’une numération formule sanguine et d’un bilan d’hémostase. Ce bilan biologique peut être complété par d’autres examens en fonction des symptômes. Il n’existe pas d’indications pour le dosage des marqueurs tumoraux sériques à visée diagnostique.

Imagerie thoracique

La radiographie thoracique est l’examen standard complété par le scanner thoracique permettant la poursuite des investigations pour réaliser les biopsies à visée histologique qui confirmera le diagnostic. Une fois le diagnostic histologique posé, l’extension locorégionale ou à distance sera recherchée par le scanner thoraco-abdomino-pelvienne et cérébral couplé au TEP (TEP-scan), parfois par une scintigraphie osseuse.
Au terme de ce bilan, une classification TNM sera faite selon la nouvelle classification (2017) TNM des tumeurs du poumon [72].

Chimiothérapie des cancers non à petites cellules stade IV sans mutations

Toutes les décisions thérapeutiques doivent être prises en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) ou s’effectuées selon le référentiel. Le patient doit être informé, bénéficier d’un Plan Personnalisé de Soins écrit et d’un plan de sevrage tabagique. La prise en charge doit être globale selon les indications de chaque patient et comprendre un volet psychosocial, nutritionnel, chirurgical, médicamenteux et radiothérapeutique.

Traitement de première ligne

On réalise 4 à 6 cycles, moins en cas de progression ou d’intolérance. On s’arrêtera à 4 cycles en cas de stabilité, sans dépasser 6 cures en cas de réponse. La décision d’un traitement de maintenance après 4 cycles doit dépendre de l’évolution tumorale sous traitement, de l’état général du patient, des toxicités constatées après les 4 premiers cycles de chimiothérapie et de la stratégie thérapeutique ultérieure.
– Chimiothérapie de maintenance
. « MAINTENANCE DE CONTINUATION »: Consiste à continuer un des médicaments utilisé en première ligne. Cette maintenance de continuation doit être réservée à des patients restant PS 0 ou 1, répondeurs ou stables après 4 cycles de doublets de chimiothérapie à base de sels de platine :
. SWITCH MAINTENANCE : consiste à utiliser une autre molécule de chimiothérapie que celles utilisées lors des 4 premiers cycles.

Traitement de seconde et troisième ligne

Chez les patients éligibles, qu’ils aient répondus ou non à une première ligne métastatique, qu’ils aient eu ou non un traitement de maintenance, il est recommandé de proposer un traitement de seconde ligne, dont la nature dépendra des molécules utilisées auparavant, du PS et de l’histologie.

Traitement de ligne ultérieure

Chez des patients sélectionnés, la reprise d’un traitement doit se discuter en RCP. L’inclusion dans des essais thérapeutiques doit être privilégiée.

Chimiothérapie des cancers non à petites cellules stade IV avec mutations

Mutation activatrice de EGFR

En cas de mutation activatrice de l’EGFR, il est recommandé de débuter la stratégie thérapeutique par Afatinib (40 mg/j), Erlotinib (150 mg/j) ou Gefitinib (250 mg/j). Ces molécules ont démontré une efficacité supérieure à la chimiothérapie en première ligne en termes de taux de réponse et de survie sans progression. En cas de ré-évolution, il doit être discuté de réaliser un nouveau prélèvement de la tumeur chez les patients mutés EGFR, afin de rechercher une altération moléculaire spécifique, si un essai thérapeutique ciblant cette altération est disponible.

Traitement des cancers non à petites cellules stade III non irradiables

Il associe une chimiothérapie conventionnelle (sels de Platine-Etoposide) 4 à 6 cures, et une irradiation prophylactique cérébrale en cas de réponse complète après la chimiothérapie conventionnelle.

Chimiothérapie des cancers à petites cellules

Le Cancer à petites cellules représente une urgence thérapeutique et ne doit pas y avoir de retard pour le traitement médical. La chirurgie est réservée à des cas très particuliers et exceptionnels. La chimiothérapie de première ligne est faite de sels de platine associé à de l’étoposide.
La chimiothérapie de deuxième ligne est donnée en fonction du PS post chimiothérapie de première ligne où soit le traitement peut être reconduit si le PS est bon, ou au contraire passer au Topotécan qui est la molécule de référence.

Chirurgie

La chirurgie d’exérèse complète ou segmentectomie à visée curative constitue la pierre angulaire du traitement des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules de stades précoces (I, II et IIIa) chez les patients opérables. La chirurgie d’exérèse est aussi exceptionnellement proposée aux patients ayant une tumeur classée
T1N0M0 dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules. Dans tous les cas on associe un curage ganglionnaire.
La chirurgie d’exérèse à visée palliative peut être proposée à certains patients pour améliorer la qualité de vie.

Surveillance

Le patient doit bénéficier d’une surveillance du fait des risques de progression et de récidive, d’apparition d’un second cancer et des effets secondaires des médicaments. Dans le but d’augmenter la survie, l’objectif des consultations et des examens est de diagnostiquer un second cancer ou une rechute accessible à un traitement performant.
Aucun consensus n’existe concernant les modalités et la fréquence de surveillance, que le patient ait été traité par chirurgie, chimiothérapie, et/ou radiothérapie. L’arrêt du tabac est impératif pour diminuer le risque de second cancer. Un scanner thoracique régulier est logique pour dépister un second cancer après 3 ans.

Traitement préventif

La prévention primaire est capitale. Elle procède par des campagnes d’information et d’éducation visant aux modifications de mode de vie et de comportement avec arrêt de toute intoxication tabagique et d’autres intoxications, une réduction de la pollution atmosphérique et d’autres carcinogènes professionnels. Des mesures réglementaires administratives doivent accompagner. Une consultation antitabac chez les fumeurs est souhaitable.
La prévention secondaire vise un dépistage précoce des cancers au moindre symptôme broncho-pulmonaire chez un fumeur ou un ancien fumeur par : radiographie thoracique standard, TDM thoracique et/ou fibroscopie bronchique. La surveillance des sujets à risque ainsi que traitement des états précancéreux (dysplasies ou métaplasies des muqueuses) contribuent à la réduction du taux des cancers.

Saisie et analyse des données

La saisie et le traitement des données recueillies étaient faits avec le logiciel Epi info7 et le fichier Microsoft EXCEL. La description des variables quantitatives a été faite suivant leurs paramètres de position et de dispersion. Les variables qualitatives ont été exprimées en proportion.
Les pourcentages ont été comparés à l’aide du test de khi carre de Pearson ou de Yates selon leur condition d’applicabilité. La comparaison des moyennes a été faite avec les tests de Student ou de Welch selon le cas. Toute différence inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Modalités pratiques et aspects éthiques

Après l’aval du chef de service, nous avons débuté l’enquête avec l’aide de l’infirmière responsable de la consultation d’oncologie thoracique. Le recueil des données a été fait à partir des dossiers médicaux et du registre local des cancers par le médecin responsable de l’étude.
Les objectifs de l’étude ont été expliqués à chaque patiente afin d’obtenir un consentement libre et éclairé
Les données recueillies étaient traitées puis archivées en toute confidentialité. Les résultats étaient rapportés en respectant l’anonymat de chaque patiente.
Ces résultats permettront de formuler des recommandations dans le sens d’une prévention primaire ciblée.

Limites de l’étude et difficultés rencontrées

-Le registre local de consultation en oncologie était incomplètement rempli.
-L’incomplétude des dossiers.

Résultats descriptifs

Prévalence

Sur une période de 5ans 3 mois (du 1er janvier 2013 au 31 mars 2018), nous avons colligé 32 cas suspects ou confirmés de cancers broncho-pulmonaires primitifs et secondaires.
Neuf d’entre eux, soit 28,1% des cas, étaient des localisations pulmonaires secondaires d’un cancer connu ou suspect. La majeure partie, soit 71,9% des cas, était des cancers broncho-pulmonaires primitifs confirmés ou suspects.

Données sociodémographiques

Age et tranches d’âges

L’âge était précisé chez toutes nos patientes. Il variait entre 27ans et 90 ans avec une médiane de 56ans. La moyenne d’âge était de 55±14,0 ans. Le tableau I rapporte les paramètres de l’âge.

Immunohistochimie et biologie moléculaire des cancers broncho-pulmonaires primitifs

Plus de la moitié des patientes qui présentaient un cancer broncho-pulmonaire primitif non à petites cellules, soit 64,7% (11/17), avaient bénéficié d’une étude immuno-histochimique, qui avait permis de différencier le cancer.
Nombre de cas de cancers bronchopulmonaires primitifs et secondaires suspects ou confirmés: 32
biologie moléculaire était effectuée chez une patiente parmi les 8 cas qui avaient un adénocarcinome au stade IV et montrait une absence de mutation EGFR et de réarrangement ALK.

Aspects thérapeutiques

Bilan d’extension et Métastases des cancers bronchopulmonaires primitifs

Le bilan d’extension n’était réalisé que chez 12 patientes soit 66,7% des cas de cancers broncho-pulmonaires primitifs confirmés. Il était fait d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien complété d’un scanner cérébral dans 7 cas.
Les différents sites métastatiques rapportés dans le tableau VI étaient dominés par la plèvre et le poumon avec respectivement 65,5% (n=21) et 62,5% (n=20).

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Table des matières

PREMIERE PARTIE : Rappel sur le cancer bronchopulmonaire
I.GENERALITES
I.1. Définitions
I.2. Epidémiologie
I.3. Anatomie
I.3.1. Voies aériennes
a) Les voies aériennes supérieures.
b) Les voies aériennes inférieures.
c) Caractères communs des voies respiratoires.
I.3.2. Parenchyme pulmonaire
I.3.2.1. Structure des poumons et rapports.
I.3.2.2. Vascularisation et innervation des poumons.
I.3.3. Le hile
I.3.4. Le médiastin
1.4. Histologie normale
I.5. Physiopathologie des tumeurs malignes
I.5. Bases anatomopathologiques des tumeurs malignes broncho-pulmonaires.
I.5.1. Cancers primitifs
II. Diagnostic positif
II.1. Circonstances de découverte
II.1.1. Symptômes en rapport avec l’extension locale
II.1. 2. Symptômes en rapport avec l’extension locorégionale
II.1.3. Symptômes en rapport avec l’extension métastatique
II.1.4. Syndrome para néoplasique
II.2. Eléments du diagnostic
II.2. 1. Interrogatoire
II.2. 2. Examen général
II.2. 3. Examen physique
II.2. 4. Paraclinique
II.2.4.1. Biologie
II.2.4.2 Imagerie thoracique
II.2.4.3. Moyens diagnostiques
III. Prise en charge
III.1.Moyens
III.1.1.Chimiothérapie
III.1.2. Thérapies Ciblées
III.1.3. Immunothérapie.
III.1.4.Radiothérapie
III.1.5. Chirurgie
III.1.6. Soins de support
III.2. Indications
III. 2.1. Chimiothérapie
III.2.1.1.Chimiothérapie des cancers non à petites cellules stade IV sans mutations
III.2.1.1.1. Traitement de première ligne
III.2.1.1.2. Traitement de seconde et troisième ligne
III.2.1.1.3. Traitement de ligne ultérieure
III.2.1.2. Chimiothérapie des cancers non à petites cellules stade IV avec mutations
III.2.1.2.1. Mutation activatrice de EGFR
III.2.1.3. Traitement des cancers non à petites cellules stades I à III irradiables
III.2.1.4. Traitement des cancers non à petites cellules stade III non irradiables
III.2.2. Chimiothérapie des cancers à petites cellules
III.3. Surveillance
III.4. Traitement préventif
DEUXIEME PARTIE : Notre étude
I. Cadre d’étude
II. Méthodologie
II.1. Type et durée d’étude
II. 2. Population d’étude
II.2.1. Critères d’inclusion
II.2.2. Critères de non inclusion
II.3. Recueil des données et paramètres étudiés
II.4. Saisie et analyse des données
II.5. Modalités pratiques et aspects éthiques
II.6. Limites de l’étude et difficultés rencontrées
III. Résultats
III.1. Résultats descriptifs
III.1.1. Prévalence
III.1.2. Données sociodémographiques
III.1.2.1. Age et tranches d’âges
III.1.2.2. Niveau d’instruction
III.1.2.3. Profession
III.1.2.4. Situation matrimoniale
III.1.3. Données cliniques
III.1.3.1. Terrains, antécédents et comorbidités
III.1.3.2. Signes fonctionnels
III.1.3.3. Signes généraux
III.1.3.4.Signes physiques pleuropulmonaires
III.1.4. Données paracliniques
III.1.4.1. Imagerie thoracique
III.1.4.2. Méthodes de prélèvement, histologie et diagnostic
III.1.4.3. Immunohistochimie et biologie moléculaire des cancers broncho-pulmonaires primitifs
III.1.5. Aspects thérapeutiques
III.1.5.1. Bilan d’extension et Métastases des cancers bronchopulmonaires primitifs
III.1.5.2. Classification en stades des cancers bronchopulmonaires primitifs
III.1.5.3. Autres localisations des cancers secondaires
III.1.5.3. Prise en charge proprement dite
III.1.6. Profil évolutif
III.1.6.1. Complications
III.1.6.2. Survie
III.2. Résultats analytiques
III.2.1. Types de cancer et données sociodémographiques
III.2.1.1. Type de cancer et âge, tranches d’âge
III.2.1.2. Types de cancer et profession
III.2.1.3. Types histologiques de cancers primitifs et professions
III.2.2. Types de cancer et données cliniques
III.2.2.1. Types de cancer et signes fonctionnels
III.2.2.2. Types de cancer et PS
III.2.2.3. Types de cancer et signes physiques
III.2.3. Types de cancer et imagerie thoracique
III.2.4. Types histologiques de cancer et aspects thérapeutiques
III.2.5. Types de cancer et profil évolutif
III.2.5.1. Types de cancer et complications
III.2.5.2. Types de cancer et survie
IV.1. Prévalence
IV. 2. Données sociodémographiques
IV.3. Données cliniques
IV.4. Données paracliniques
IV.4.2. Méthodes de prélèvement, histologie et diagnostic
IV.4.3. Immunohistochimie et biologie moléculaire des cancers broncho-pulmonaires primitifs
IV.5. Aspects thérapeutiques
IV.6. Profil évolutif
CONCLUSION ET RECOMMANDATIONS
Références Bibliographiques et Wébographiques

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