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Structure protéique de l’hémoglobine
L’hémoglobine est une molécule de grande taille et de structure complexe. Sa fonction est de transporter l’oxygène (O2) des poumons jusqu’aux tissus et de véhiculer le dioxyde de carbone des organes vers les poumons. La molécule d’hémoglobine est un hétérodimère composé, de quatre chaines polypeptidiques identiques deux à deux. Chez l’adulte sain, on distingue une forme prédominante, l’HbA, qui se compose de deux sous unités α globine et deux sous unités β globine ; ainsi la molécule est notée α2β2. La structure interne des deux chaines est relativement proche, à la seule différence que la chaine β globine est plus longue. Les sous-unités α sont composées de 141 acides aminés et les sous-unités β de 146 (Figure 6). La molécule d’hémoglobine a un poids moléculaire de 68 kilos Dalton. Chacune des chaînes adopte une conformation spatiale lui donnant une forme globuleuse ; ce qui permet la création d’une « poche » superficielle dans laquelle se loge l’hème. Celui-ci se compose d’un cycle appelé porphyrine contenant un atome de fer à l’état ferreux. C’est cette structure qui confère à la molécule d’Hb la capacité de fixer le fer et l’oxygène. Ce sont les liaisons hydrophobes intercalées entre les acides aminés périphériques de chaque globine, qui permet à la molécule de conserver l’aspect globulaire de sa structure quaternaire. La fixation de l’oxygène sur la molécule d’Hb au niveau de l’hème provoque un changement conformationnel. La molécule ainsi formée est appelée oxyhémoglobine. Quand cette dernière se retrouve dans des environnements où la concentration en CO2 est élevée, par conséquent un pH faible, l’affinité de l’hème pour la molécule d’O2 diminue. Ce phénomène provoque la libération de l’oxygène et l’espace libéré sera rapidement occupé par une molécule de CO2.
Differents type d’hémoglobine chez l’adulte sain
L’hémoglobine est formée de l’association de la globine et d’un hème. La globine est une protéine hétéro-tétramérique formée de quatre chaînes polypeptidiques identiques deux à deux, ces sous-unités étant de type α, β, δ et γ, permettant de classer les différents types d’hémoglobine [19]. Chez un adulte sain, trois types d’hémoglobines sont présents en quantité plus ou moins importante (Tableau I). Les valeurs normales du taux d’hémoglobine se situent entre 12 et 16 g/dL chez la femme adulte et 14 et 18 g/dL chez l’homme adulte. Quant à la concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH), qui correspond à la quantité d’hémoglobine contenue dans 100mL d’hématies, sa valeur normale est comprise entre 32 et 36 g/100mL.
Les hémoglobinopathies
Les hémoglobinopathies sont des maladies génétiques provoquées par des mutations dans la séquence des gènes codant pour l’une des chaines de l’hémoglobine. Il en résulte la production d’une chaine polypeptidique anormale. Les hémoglobinopathies peuvent avoir pour conséquence, une diminution de la production de l’une des deux chaines (thalassémies) ou, un défaut qualitatif (hémoglobines anormales).
Dans le cas des β-thalassémies, c’est le taux d’expression du gène β-globine de l’HbA qui est affecté. Ces altérations du code génétique se traduisent par un défaut de production (réduction ou absence de la protéine). A ce jour, plus de 200 mutations dans la chaine de la β-globine ont été répertoriées [20] et la liste ne cesse de s’agrandir. Dans le cas d’une production anormale de la β-globine, on observe une accumulation de chaine α-globine libre. Cette accumulation a pour effet de provoquer un stress oxydatif marqué au niveau de la membrane érythrocytaire. Ces défauts ont pour conséquence, d’orienter la cellule vers une mort cellulaire programmée [21]. La lyse cellulaire qui en résulte, en plus de l’anémie sévère qu’elle provoque, a des conséquences physiopathologiques graves, parmi lesquelles on citera un dysfonctionnement vasculaire de par les interférences avec le métabolisme du monoxyde d’azote [22].
Syndromes drépanocytaires majeurs
L’appellation de syndrome drépanocytaire majeur est réservée aux hémoglobinopathies résultant de la présence de deux allèles βS ou associant la présence de l’allèle βS à une deuxième altération du gène β-globine, produisant ainsi une hémoglobine anormale [23]. Les principaux génotypes sont la forme homozygote SS (drépanocytose homozygote) et la forme double hétérozygote composite SC. Dans le cas de l’hémoglobine C, la mutation responsable de cette hémoglobine anormale est une transition d’une guanine en une adénine, entraînant au niveau du codon 6 le remplacement de l’acide glutamique par une Lysine. Un autre syndrome drépanocytaire majeur correspond à l’hétérozygotie SD Punjab, avec la mutation D Punjab liée au remplacement de l’acide glutamique par une glutamine à la position β121. On notera aussi parmi ces syndromes drépanocytaires majeurs tous les génotypes associant à l’HbS les variantes β-thalassémiques. La Sβo thal correspond à la forme la plus sévère caractérisée par l’absence de production d’HbA. D’autre part, il existe plusieurs variantes moins sévères, se distinguant par leur capacité à produire de l’HbA en quantité réduite, notées Sβ+ thal ; elles vont du type I au type III classée en fonction du pourcentage d’HbA, produit soit de 3 à 5 % ; de 8 à 14 % et 18 à 25 %, respectivement [24]. Enfin, on trouve l’HbO Arab lorsque ce même codon est remplacé par AAG donnant lieu à l’insertion d’une Lysine.
Polymérisation de l’hémoglobine S et falciformation des globules rouges
A l’origine, le globule rouge mature, présenté comme une cellule discoïde biconcave, est dépourvu de noyau et a une extrême souplesse. L’hématocrite, qui correspond au pourcentage de globules rouges dans lesquels se trouve l’hémoglobine a des valeurs normales se situant entre 37 et 47 % chez la femme adulte et entre 40 et 52 % chez l’homme adulte. La déformabilité des globules rouges dépend principalement de trois facteurs : l’élasticité membranaire, le volume globulaire moyen et la viscosité interne de la cellule dont le type et la concentration d’hémoglobine sont des facteurs majeurs. L’hémoglobine est formée de l’association de la globine et d’un hème. La globine est une protéine hétéro-tétramérique formée de quatre chaînes polypeptidiques identiques deux à deux, ces sous-unités étant de type α, β, δ et γ, permettant de classer les différents types d’hémoglobine [25].
L’hème est une proto-porphyrine IX solidement fixée par des liaisons covalentes au coeur de chacune des chaînes de globine, et liant un atome de fer par liaisons de coordination. Cet atome de fer, dans l’état Fe2+, possède la propriété de fixer l’oxygène de façon réversible : Hb + O2 ↔ HbO2, avec Hb= désoxy-hémoglobine, et HbO2 = oxyhémoglobine. La mutation génétique du gène βA normal en βS anormal entraîne un changement de charge et de polarité de la molécule d’hémoglobine. Alors que l’acide glutamique est hydrophile et chargé négativement, la valine est hydrophobe et non chargée. La valine β6 d’une molécule HbS, bien qu’hydrophobe mais entourée d’eau, établit des liaisons hydrophobes avec en particulier la phénylalanine β85 et la leucine β88 d’une molécule HbS adjacente [26]. Ce gène muté, à l’origine de la production d’HbS, modifie la configuration de la molécule expliquant ainsi les particularités physico-chimiques de l’HbS : hyposolubilité, polymérisation en milieu désoxygéné et faible affinité pour l’oxygène. Cette moindre solubilité de la désoxyhémoglobine S conduit à l’association d’HbS et à l’agrégation de polymères d’HbS ou filaments tactoïdes (Figure 7).
Circulation vasculaire et hémoglobine S
Le globule rouge drépanocytaire
Nous avons vu précédemment que la mutation génétique βS, suite à l’enchaînement des cycles de polymérisation/dépolymérisation induisait une altération du globule rouge et de ses propriétés. Ces globules rouges falciformes étant plus rigides, moins déformables et plus fragiles conduisent à des altérations hématologiques et hémorhéologiques chez les patients drépanocytaires. Cette déformation de l’érythrocyte entraîne la libération de vésicules et une déshydratation cellulaire, ainsi qu’une augmentation de la perméabilité de la membrane aux cations (Na+, K+, Ca2+ et Mg2+). De plus, un microenvironnement oxydant apparaît, avec formation de Fe3+, création d’un cycle d’auto-oxydation de l’HbS et retentissement sur les autres protéines du globule rouge [42]. Cela aboutit à un remaniement des phospholipides et à l’expression de molécules d’adhésion au niveau membranaire. Ainsi, les interactions des globules rouges avec leurs environnements plasmatiques et cellulaires sont modifiées, notamment vis-à-vis de la cellule endothéliale. De ce fait, l’observation du globule rouge drépanocytaire a permis d’expliquer les crises vaso-occlusives, où les érythrocytes moins déformables obstruent les vaisseaux sanguins de petits et moyens diamètres [43] (Figure 17).
L’adhésion vasculaire
Il a été montré qu’il y avait un processus d’adhérence anormale des hématies falciformes aux cellules de l’endothélium vasculaire [45, 46] suggérant des altérations rhéologiques chez les patients drépanocytaires. De plus, l’enchaînement des cycles de falciformation et défalciformation des globules rouges modifient leur potentiel adhésif en augmentant l’expression de certains récepteurs des molécules d’adhésion [47]. Par ailleurs, les sujets drépanocytaires ont un environnement vasculaire pro-inflammatoire propice à l’adhérence des hématies falciformes et des leucocytes [48]. Les leucocytes des patients atteints de la drépanocytose ont également un potentiel adhésif plus important que ceux des sujets sains [49]. L’adhésion à l’endothélium se fait via l’expression des protéines pro-adhésives spécifiques telles que VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1), ICAM-1 (Intercellular Cell Adhesion Molecule-1), P-sélectine et E-sélectine [50]. Il y a donc un enchaînement d’évènements chez les drépanocytaires qui conduit aux crises vaso-occlusives:
1) les phénomènes d’adhésion vasculaire ralentissent le flux sanguin et permettent la falciformation des érythrocytes,
2) les hématies falciformes obstruent les micro-vaisseaux, et
3) ces obstructions vasculaires créent une hypoxémie locale, ce qui favorise la polymérisation de l’HbS.
L’altération du tonus vasculaire
Il a été montré l’existence d’une altération du tonus vasculaire dans la drépanocytose, en conséquence d’une diminution de production de monoxyde d’azote (NO) et d’une augmentation de l’endothéline-1 (ET-1) [22, 35]. Le NO, gaz soluble, est un radical très réactif, qui induit la relaxation musculaire des vaisseaux en inhibant l’entrée du calcium dans les cellules musculaires lisses [53]. Il est formé à partir de l’arginine par des NO synthétases (NOS) et en particulier au niveau des cellules endothéliales. Dans la drépanocytose, le NO a plusieurs effets bénéfiques dont l’inhibition de l’adhésion des globules rouges contenant de l’HbS, avec l’endothélium vasculaire et l’inhibition de la déshydratation des globules rouges. Cependant, les sujets drépanocytaires présentent un déficit en NO explicable en trois points :
1) par défaut de production (déficit du précurseur physiologique de NO : L’arginine) [22, 54, 56]
2) par oxydation prématurée du NO induite par l’hémoglobine plasmatique qui provient d’une hémolyse importante [57] et ou
3) par l’anion superoxyde formé par la xanthine oxydase (XO) dont le taux plasmatique est élevé chez les patients drépanocytaires [58].
Ainsi la diminution de la production de NO et sa moindre biodisponibilité, réduisant son activité chez les patients atteints de la drépanocytose, participent très probablement à la physiopathologie des crises vaso-occlusives.
Par ailleurs, les perturbations hémorhéologiques telles que la déformabilité des globules rouges et l’adhérence élevée induisent la production de radicaux libres et de ce fait inactivent la production de NO [59]. Il est intéressant de noter que l’hydroxy urée, utilisée comme traitement thérapeutique de la drépanocytose en stimulant l’expression de l’HbF, est également un donneur de NO [60]. En revanche, l’ET-1 est le plus puissant vasoconstricteur connu, contribuant ainsi à l’augmentation du tonus vasculaire. Les drépanocytes peuvent induire la transcription du gène ET-1 in vitro [61], ce qui pourrait expliquer l’augmentation de son taux circulant dans la drépanocytose [62]. Il existe donc un déséquilibre du tonus vasculaire, avec une altération de la balance NO/ET-1 en faveur d’une moindre vasomotricité vasculaire, contribuant aux phénomènes vaso-occlusifs.
Hyperplasie vasculaire de l’intima : occlusion vasculaire
L’hyperplasie intimale seule ou associée à un événement thrombogène est reconnue comme un mécanisme déterminant dans les occlusions vasculaires fréquemment observées chez les sujets drépanocytaires. Cette hyperplasie vasculaire, caractérisée histologiquement par une prolifération de fibroblastes et de cellules musculaires lisses, pourrait être l’expression de la réponse vasculaire secondaire à l’agression chimique, mécanique ou cellulaire de la cellule endothéliale [63].
L’épaississement de l’intima conduit à des sténoses segmentaires qui sont à la fois sources d’occlusions vasculaires, pouvant être associées à un processus de thrombose et à la fois responsables du ralentissement du flux sanguin. Ce phénomène a été largement décrit au niveau des artères cérébrales [64] où il rappelle les processus observés dans la maladie de Moyamoya. L’origine et le déroulement de l’occlusion vasculaire artérielle sont complexes à déterminer car il existe de nombreux facteurs cellulaires et hormonaux impliqués. Cette hyperplasie intimale a également été mise en évidence dans d’autres territoires vasculaires tels qu’au niveau splénique et pulmonaire et également dans les artérioles de la rétine où l’occlusion vasculaire est considérée comme étant à l’origine de la rétinopathie drépanocytaire et d’une raréfaction des capillaires par nécrose [65].
PRESENTATION CLINIQUE
Sujet drépanocytaire homozygote SS
Chez le sujet drépanocytaire, deux types de manifestations cliniques majeures de la maladie sont observés : une anémie chronique hémolytique et des crises vaso-occlusives qui apparaissent dès les premiers mois de vie, quand l’hémoglobine drépanocytaire remplace progressivement l’hémoglobine foetale. Tout d’abord, vu que les hématies falciformes sont fragilisées et se rompent facilement, elles sont séquestrées et détruites par le filtre splénique. Même stimulée par la nécrose des cellules, l’érythropoïèse ne peut suivre le rythme de l’hémolyse et ne peut donc pas compenser la perte d’érythrocytes. Ainsi, on observe chez les sujets drépanocytaires une anémie hémolytique qui limite l’apport en oxygène aux tissus. En d’autres termes, la polymérisation de l’HbS est responsable de cette anémie [66]. De plus, les crises vaso-occlusives sont les manifestations cliniques les plus fréquentes mais également les plus sévères chez l’adulte [67] car elles relèvent de l’obstruction des micro-vaisseaux par les hématies falciformes rigidifiées suite à la polymérisation de l’HbS. Ces dernières peuvent interrompre complètement l’apport sanguin à un organe et être à l’origine d’une nécrose tissulaire par anoxie. Selon le tissu en question, cela peut se manifester par des douleurs intenses et brutales, atteignant fréquemment les extrémités des membres (mains et pieds), « hand-foot » syndrome [12] mais également les hanches et l’abdomen [68]. Parallèlement à ce phénotype « vaso-occlusif », la drépanocytose s’accompagne, entres autres, de troubles hémorhéologiques, d’un stress oxydant sanguin, d’une moindre biodisponibilité du NO et à une forte augmentation de l’adhérence des globules rouges à l’endothélium. Tous ces désordres conduisent également à un phénotype « vasculopathe » du drépanocytaire. Ejindu et collaborateurs [12] se sont plus particulièrement intéressés aux manifestations ischémiques aiguës itératives sur le tissu osseux de sujets drépanocytaires. Ils ont remarqué que cette complication courante dans la maladie pouvait entraîner des effets à long terme sur la croissance et la qualité de l’os. Ainsi d’importants retards staturo pondéraux sont fréquemment observés chez les enfants, ainsi que des déformations du faciès et du crâne. L’observation de radiographies peut parfois également révéler une ostéopénie chez l’adulte [12]. Sur différentes localisations de l’os, des thrombi par accumulation d’érythrocytes ont également été décrits. Des infarctus sont ainsi observés dans les cavités médullaires et dans les épiphyses osseuses, donnant lieu à des crises douloureuses. Dans les cas les plus sévères, cela peut conduire à la destruction de l’os, la nécrose ischémique de l’épiphyse étant commune chez le sujet SS, surtout au niveau des têtes du fémur et de l’humérus. Des surinfections de l’os et des articulations (ostéomyélites, périostites, arthrites) sont également des complications sévères de la drépanocytose. Ainsi il existe un processus physiopathologique au niveau de l’os du drépanocytaire bien décrit et en rapport direct avec les épisodes d’ischémie aiguë. Il est raisonnablement envisageable qu’un phénomène analogue se produise au niveau du tissu musculaire et qu’il soit à l’origine de mécanismes de remodelages. Dès le plus jeune âge, les sujets SS sont exposés aux complications de la drépanocytose. Il a notamment été avancé que l’anémie chronique pourrait engendrer un risque supplémentaire d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les sujets SS. En effet, les accidents vasculaires cérébraux sont plus particulièrement observés chez les enfants, et concernent 10% des sujets drépanocytaires [67]. Il a ainsi été suggéré que l’augmentation du flux sanguin cérébral associée à l’anémie chronique pouvait conduire à des problèmes vasculaires cérébraux [69]. Cependant, l’étude directe des vaisseaux dans le cerveau des sujets SS est très difficile, et peu de données sont accessibles.
La dilatation des cavités cardiaques liée à l’anémie chronique
Du fait de l’anémie chronique, les patients drépanocytaires ont un débit cardiaque et un index cardiaque au repos augmentés de 30 à 50% comparativement aux sujets de même âge. Cette augmentation du débit cardiaque peut, à long terme, entrainer une dilatation des cavités gauches de façon variable.
La cardiomyopathie liée à la surcharge en fer post-transfusionnelle
L’hémochromatose post-transfusionnelle est la première cause de mortalité chez les patients atteints de thalassémie majeure et est une source non négligeable de la morbidité et de la mortalité chez les patients drépanocytaires justifiant de transfusions répétées [82]
Environ 15 à 20% des patients drépanocytaires homozygotes ont à l’âge adulte une hémochromatose post-transfusionnelle. Les signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive révélateurs sont non spécifiques, tout comme les éventuelles anomalies à l’électrocardiogramme (ECG).
Sur le plan écho cardiographique, l’hémochromatose donne, à un stade tardif, un aspect de cardiomyopathie restrictive avec dysfonction systolique du ventricule gauche (VG) de sévérité variable selon l’ancienneté et l’intensité de la surcharge en fer. L’étude en mode écho doppler tissulaire permet de détecter les signes d’atteinte plus précoce telle que la mobilité septale, mais l’IRM cardiaque en mode T2* est de loin l’examen le plus sensible pour le dépistage et la quantification de la surcharge en fer du myocarde [84].
L’atteinte cardiaque de l’hémochromatose est quasi constamment associée et/ou précédée par une atteinte hépatique pouvant évoluer vers la cirrhose. La mise en route précoce d’un traitement chélateur du fer chez les patients polytransfusés permet de retarder la survenue de l’hémochromatose.
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Table des matières
INTRODUCTION
PREMIERE PARTIE: REVUE DE LA LITTERATURE
I- HISTORIQUE
II-EPIDEMIOLOGIE ET REPARTITION GEOGRAPHIQUE DE L’HEMOGLOBINE SS
III- GENETIQUE
IV- PHYSIOLOGIE
1- Structure protéique de l’hémoglobine
2-Differents type d’hémoglobine chez l’adulte sain
V-PHYSIOPATHOLOGIE
1- Les hémoglobinopathies
2- Syndromes drépanocytaires majeurs
3-Polymérisation de l’hémoglobine S et falciformation des globules rouges
4- Circulation vasculaire et hémoglobine S
VI- PRESENTATION CLINIQUE
1. Sujet drépanocytaire homozygote SS
VII-ATTEINTES CARDIO-VASCULAIRES ET DREPANOCYTOSE
1- L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
2- La dilatation des cavités cardiaques liée à l’anémie chronique
3-La cardiomyopathie liée à la surcharge en fer post-transfusionnelle
VIII-BIOLOGIE
1-L’hémogramme
2- Test de falciformation ou test d’EMMEL
3-Test de solubilité ou le test d’ITANO
4-L’electrophorèse de l’hémoglobine
IX- TRAITEMENT
1-BUT
2-MOYENS
2.1- Mesures hygiéno-diététiques
2.2-Médicaments
2.3- Moyens non médicamenteux
2.4- Moyens Chirurgicaux
3-INDICATIONS
3.1-Crise vaso-occlusive
3.2- Anémie sévère avec taux d’Hb<7g/dl mal tolérée
3.3- Syndrome thoracique aigu
3.4- Insuffisance cardiaque
3.5- Atteinte ischémique
3.6- HTAP sévère
4-Traitement de fond
5- Traitement curatif
X- PREVENTION
XI- PERSPECTIVES
DEUXIEME PARTIE : NOTRE ETUDE
I- CADRE D’ETUDE
II- PATIENTS ET METHODES
1-Type et population d’étude
2- Durée de l’étude
3- Critères d’inclusion
4- Critères de non inclusion
5- Instruments de mesure
6- Saisie des données et méthodes d’analyse
III-VARIABLES ETUDIES ET CRITERES DE SEUIL DE DEFINITION
1- Caractéristiques sociodémographiques :
2- Les antécédents des patients
3- Données cliniques
3.1- Les signes fonctionnels
3.2- Les signes généraux
3.3- Les signes physiques :
4- Les données paracliniques :
4.1- Biologie
4.2- La radiographie du thorax de face
4.3- L’électrocardiogramme :
4.4- Echographie-Doppler cardiaque
RESULTAT
I-DONNEES EPIDEMILOGIQUES
1- L’effectif des patients
2- Le genre
3- L’âge
4- Le statut matrimonial
5- La provenance des patients
6- Niveau de scolarisation
7- Niveau socio-économique
II-ANTECEDENTS
1- Antécédents familiaux
1.1- Consanguinité et mort subite
2- Antécédents personnels
2.1-Antécédents personnels chirurgicaux et gynéco-obstétriques
2.2-Antécédents personnels médicaux
III-DONNEES CLINIQUES
1-Signes fonctionnels
2-Signes généraux
3- Répartition des malades en fonction de la TA, de l’IMC et de la SaO2
4-Signes physiques
IV- DONNEES BIOLOGIQUES
1-Numération formule sanguine
2-Bilan rénal
V- LES DONNEES ELECTRO-CARDIOGRAPHIQUES
1-Rythme
2-La fréquence cardiaque
3-Les hypertrophies auriculaires
4-Les hypertrophies ventriculaires
5-Les troubles du rythme
6-Les troubles de la conduction
7-Les troubles de la repolarisation
VI-DONNEES ECHOCARDIOGRAPHIQUES
1-Données échocardiographiques en mode TM
2-Données échocardiographiques en mode bidimensionnel
3-Donnees échocardiographiques en mode doppler
3.1- Les atteintes valvulaires :
3.2- La pression artérielle pulmonaire :
4-La fonction du ventricule droit :
5-Synthèse des différentes anomalies échocardiographiques
VII- CORRELATION ENTRE LES DIFFERENTS PARAMETRES
1-Corrélation entre modification électriques et l’anémie
1.1-Hypertrophie auriculaire gauche et anémie
1.2-Hypertrophie ventriculaire gauche électrique et anémie
2-Correlation entre anomalies échocardiographiques et l’anémie
2.1-Dilatation de l’oreillette gauche et degré d’anémie
2.2- Dilatation du ventricule gauche et degré d’anémie
2.3-Corrélation entre hypertension artérielle pulmonaire et le taux d’hémoglobine
COMMENTAIRES
I- LIMITE DE L’ETUDE
II- COMMENTAIRES
1- Les aspects sociodémographiques
2- La provenance des malades, le niveau socio-économique et la consanguinité
3- Le niveau de scolarisation
4- Aspects cliniques et biologiques
5- Les données électrocardiographiques
6- Les données échocardiographiques
CONCLUSION Et RECOMMANDATIONS
CONCLUSION
RECOMMANDATIONS
BIBLIOGRAPHIE
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