Hyperphosphorylation pathologique de la protéine tau dans les tauopathies

Hyperphosphorylation pathologique de la protéine tau dans les tauopathies

Les tauopathies sont caractérisées par une hyperphosphorylation anormale pathologique de la protéine tau. Dans le cerveau des patients souffrant de ces pathologies, la protéine tau hyperphosphorylée s’agrège et s’accumule dans les corps cellulaires sous forme d’enchevêtrements neurofibrillaires qui, à long terme, induisent la mort cellulaire (H Braak et al. 1986). La pathogenèse ainsi que l’ensemble des maladies neurodégénératives liées à la protéine tau, vous seront présentés dans les prochains chapitres. Pour le moment, nous retiendrons que la tauopathie la plus fréquente et la plus étudiée n’est autre que la maladie d’Alzheimer. Chez les patients atteints de la démence Alzheimer, on retrouve 6 à 8 moles de phosphate par mole de protéine tau, ce qui représente une phosphorylation 3 à 4 fois plus importante que ce qui est observé chez les sujets sains (J.-Z. Wang et al. 2012). Sur les 85 sites de phosphorylation potentiels, dans les enchevêtrements neurofibrillaires, au moins 39 résidus sérines et thréonines (Hanger et al. 2007) et 2 résidus tyrosines(G. Lee et al. 2004) seraient phosphorylés. Selon le site de phosphorylation, on distingue des épitopes étant naturellement phosphorylés chez les sujets sains, des épitopes uniquement phosphorylés en condition pathologique (maladie d’Alzheimer) ou encore, des épitopes potentiellement phosphorylés chez les sujets sains et systématiquement phosphorylés en condition pathologique.

Actuellement la confirmation diagnostique de la maladie Alzheimer ne peut être établie qu’après la mort du patient, suite à une étude de l’immunoréactivité cérébrale à l’anticorps AT8. Malheureusement, peu d’outils diagnostiques sont disponibles aujourd’hui pour détecter précocement cette démence. Parmi les outils disponibles, se distinguent les dosages au sein du liquide céphalo-rachidien (LCR) (Blennow 2017), des peptides amyloïde β42, des protéines tau totales et des protéinestau phosphorylées aux résiduss thréonine 231 (p-tau231) (Hansson et al. 2006), sérine 199 (ptau199) (Itoh et al. 2001) et thréonine 181 (p-tau181) (Lewczuk et al. 2004). Il semblerait que le dosage des formes phosphorylées de tau reflète mieux la pathologie de par une grande spécificité et sensitivité (Babić et al. 2014).

Enzymes responsables de l’hyperphosphorylation de la protéine tau

Dans la plupart des cas, l’hyperphosphorylation pathologique de la protéine tau dérive d’un déséquilibre dans l’activité de kinases et de phosphatases, aboutissant à une dérégulation et augmentation de la phosphorylation, ainsi qu’à une diminution de la déphosphorylation (J.-Z. Wang, Grundke-Iqbal, and Iqbal 2007). De ce fait, les kinases et phosphatases impliquées dans l’hyperphosphorylation pathologique de la protéine tau seraient également celles qui régulent la phosphorylation physiologique (Chong et al. 2018).

Implication des kinases 

La phosphorylation de tau serait assurée par des PDPKs (‘proline-directed protein kinases’) telles la CDK5 (‘cyclin-dependant kinase 5’) (Baumann et al. 1993) et la MAP kinase (‘mitogen-activated protein’) pouvant phosphoryler les résidus sérine ou thréonine lorsqu’ils précèdent un résidu proline (Ser-Pro, Thr-Pro). Des kinases phosphorylant uniquement les résidus Thr-Pro semblent également impliquées comme la PKA (‘cyclic AMP-dependant protein kinase’) (G A Jicha et al. 1999), MARK (‘microtubule associated regulatory kinase’) (Drewes et al. 1997), les caséines kinases I et II et enfin la CaMKII (‘calmoduline-dependent protein kinase II’) (Baudier and Cole 1987). La protéine kinase Fyn (src familly) dont l’activité est dérégulée et augmentée dans la maladie d’Alzheimer semble également impliquée dans l’hyperphosphorylation de tau, notamment au niveau du résidu tyrosine 18 (Shirazi and Wood 1993; G. Lee et al. 2004) Pour finir, la kinase GSK-3β (‘glycogen synthase kinase 3β’) étant la seule kinase capable de phosphoryler les sites de phosphorylation n’incluant pas le résidu proline semble avoir un rôle très important dans la pathogenèse des tauopathies (Hanger et al. 1992).

Certains résidus peuvent être majoritairement phosphorylés par une kinase en particulier et bien souvent, ces modifications post-traductionnelles dépendent de phosphorylations successives assurées par plusieurs kinases (Taeko Kimura et al. 2018). L’hyperphosphorylation de tau ne serait donc pas un procédé aléatoire mais le résultat d’un travail coordonné des différentes kinases régulant la phosphorylation (Zheng-Fischhöfer et al. 1998; Gregory A. Jicha et al. 1999).

Par exemple, il semblerait que la Ser396 soit phosphorylée suite à la pré phosphorylation du résidu Ser400 (Li and Paudel 2006). De la même manière, une phosphorylation efficace du résidu Thr231 demanderait une pré-phosphorylation du résidu Ser235 (Goedert et al. 1994; J.-H. Cho and Johnson 2004) Enfin, une phosphorylation consécutive est également observée au sein des résidus Ser404, Ser235 et Thr205 (Taeko Kimura et al. 2016). Nuak1, kinase AMPK-dépendante, phosphoryle la protéine tau sur le résidu Ser356 et semble être impliquée quand l’initiation de la cascade d’hyperphosphorylation de la protéine tau (Cristian A. Lasagna-Reeves et al. 2016). Associée à la phosphorylation du résidu Ser262, cette phosphorylation pSer356 permet le détachement physiologique de la protéine tau des microtubules, ce qui régule la dynamique d’activité de la protéine au sein des microtubules (Biernat & Mandelkow, 1999). Cependant, il a également été montré que la phosphorylation du résidu Ser356 était requise pour initier l’hyperphosphorylation en divers résidus par d’autres kinases associées à l’hyperphosphorylation et agrégation de tau (Nishimura, Yang, and Lu 2004). Impliquée dans la maladie d’Alzheimer et la PSP, l’activité de Nuak1 pourrait induire une cascade évènementielle aboutissant à une augmentation de la stabilité de tau, favorisant son accumulation puis agrégation et formation de DNFs. Réduire de 50% l’activité de cette kinase Nuak1 permet une diminution directe de la quantité de protéines tau totales et prévient l’apparition des déficits associés à un modèle transgénique murin de tauopathie (Cristian A. Lasagna-Reeves et al. 2016). Malgré l’implication des kinases dans l’hyperphosphorylation de tau, l’inhibition de la GSK 3β par le composé tideglusib n’a pas montré d’efficacité chez l’homme, en essai clinique phase 2 (Lovestone et al. 2015). Selon ces résultats, inhiber la phosphorylation de tau ne serait pas suffisant pour empêcher la progression clinique de la maladie d’Alzheimer.

Implication des phosphatases

En plus d’une augmentation de l’activité des kinases impliquées dans la phosphorylation de la protéine tau, l’hyperphosphorylation pathologique serait associée à un défaut d’activité de phosphatases. En effet, dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’activité des phosphatases est réduite d’environ 20% dans la matière grise contre 40% dans la substance blanche (Gong et al. 1993). La phosphatase la plus active (70%) dans la régulation de la phosphorylation de tau est PP2A (‘phosphoseryl/phosphothreonyl protein phosphatase-2A’) (J. Z. Wang, Grundke-Iqbal, and Iqbal 1996; F. Liu et al. 2005). Il a été montré que le niveau d’activité de l’asparaginyl endopeptidase, capable d’induire l’activation du second inhibiteur de PP2A (I2PP2A) était significativement augmenté chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait expliquer l’activité limitée de cette phosphatase (Basurto-Islas et al. 2013). De plus, il semblerait également que le niveau d’expression d’ARN messager des deux inhibiteurs de PP2A (I1PP2A et I2PP2A) soit significativement plus élevé chez ces patients ce qui expliquerait de manière similaire l’augmentation de la phosphorylation de tau (Tanimukai, GrundkeIqbal, and Iqbal 2005; S. Chen et al. 2008). Pour finir, il semblerait que l’activation de la kinase GSK-3β serait associée à une inhibition de l’activité de la phosphatase-2A (PP2A) (Yao et al. 2011; F. Liu and Gong 2008). Les kinases et les phosphatases pourraient, de ce fait, avoir un effet complémentaire et synergique dans l’hyperphosphorylation de tau, ce qui complexifie l’élaboration de traitements éventuels ciblant les enzymes régulant la phosphorylation.

Conséquences liées à l’hyperphosphorylation de la protéine tau

Perte des fonctions physiologiques de la protéine tau

La capacité de tau à promouvoir l’assemblage et la stabilisation des microtubules dépend de son degré de phosphorylation (Lindwall and Cole 1984). En cas d’hyperphosphorylation, une perte de la fonction de tau au sein des microtubules est observée. En effet, in vitro, la phosphorylation au niveau des résidus Thr231 (J.-H. Cho and Johnson 2003, 2004), Ser262 (J Biernat et al. 1993) et Ser356 réduit l’affinité de la protéine tau pour la tubuline, au point de provoquer son détachement des microtubules. La phosphorylation du domaine riche en proline et de la région C terminale diminue d’environ 70% l’activité de la protéine tau au sein des microtubules, ce qui est insuffisant pour assurer leur stabilité et induit leur désorganisation (F. Liu et al. 2007; J. H. Cho and Johnson 2003). L’hyperphosphorylation de la protéine tau suite à l’inhibition de la déphosphorylation par la phosphatase PP2A (Yang et al. 2007) ou une augmentation de l’activité de la GSK3 kinase (Sayas, Avila, and Wandosell 2002) résulte en un déficit du transport axonal et une inhibition du développement des prolongements neuronaux, pouvant aboutir à une rétraction neuritique. Sous sa forme hyperphosphorylée, la protéine tau, habituellement retrouvée dans les projections axonales, est rapatriée dans le compartiment somatodendritique où elle s’accumule jusqu’à former des agrégats intracellulaires qui interfèrent avec la transmission synaptique (Hoover et al. 2010).

Agrégation et accumulation de protéines tau hyperphosphorylées

Changement conformationnel

La phosphorylation contrôle également la conformation de la protéine tau. Luna Munoz et ses collaborateurs ont mis en évidence que la phosphorylation du résidu Thr231 induisait un changement conformationnel pathologique détectable par les anticorps TG-3 et Alz-50 (Luna-Muñoz et al. 2005, 2007). Sous sa forme naturellement non structurée, la protéine tau adopte une conformation en forme de trombone où l’extrémité N-terminale et C-terminale se replient de sorte à s’approcher des domaines de répétitions (Sadasivam Jeganathan et al. 2006). La phosphorylation aux sites AT8 (Ser202, Thr205, Ser208) et PHF1 (Ser396/Ser404) va repousser les bras N-ter et C-ter induisant l’ouverture de cette structure en trombone (Jeganathan et al. 2008). Cette élongation de la protéine tau pourrait expliquer l’augmentation de la distance inter-microtubulaire suite à la phosphorylation des résidus reconnus par l’anticorps AT8 (Shahpasand et al. 2012).

Agrégation 

L’hyperphosphorylation de la protéine tau précède et favorise son agrégation et son assemblage en structures fibrillaires (F. Liu et al. 2007). En effet, in vitro, l’expression et la phosphorylation des 6 isoformes recombinant de tau suffisent à induire leur agrégation et la formation de filaments (A. d. C. Alonso et al. 2001; Khalid Iqbal, Liu, and Gong 2016; Ihara et al. 1986). In vivo, traiter des souris transgéniques tau-P301L avec un inhibiteur de la GSK3 kinase induit une diminution de la phosphorylation de tau qui résulte en une baisse significative des agrégats pathologiques (Pérez et al. 2003; Le Corre et al. 2006). De la même manière, la déphosphorylation des protéines tau hyperphosphorylées, isolées du cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer par la PP2A, dissocie les fibres, et restaure la capacité des protéines tau à promouvoir l’assemblage de la tubuline et la stabilisation des microtubules. Une phosphorylation de cette tau déphosphorylée fonctionnelle à l’aide de kinases (PKA, CaMKII puis GSK-3β ou CDK5 mais également CDK5 et GSK-3 β) résulte en un réassemblage et une formation de fibres semblables à celles initialement observées chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer. Une phosphorylation successive de protéines tau recombinantes avec ces mêmes kinases (PKA, CaMKII puis GSK-3beta ou cdk5) aboutit également à l’apparition de structures fibrillaires. Certains sites de phosphorylation sur les résidus Thr231 et Ser262, semblent requis pour observer l’agrégation pathologique des protéines tau (J.-Z. Wang, Grundke-Iqbal, and Iqbal 2007).

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Table des matières

Introduction
CHAPITRE 1 : La protéine tau : généralités
I. Du gène aux isoformes
II. Structure et domaines de la protéine tau
III. Fonctions physiologiques de la protéine tau
CHARITRE 2 : Phosphorylation de la protéine tau
I. Phosphorylation physiologique.
II. Hyperphosphorylation pathologique de la protéine tau dans les tauopathies
II.1 Enzymes responsables de l’hyperphosphorylation de la protéine tau
II.1.1 Implication des kinases
II.1.2 Implication des phosphatases
III. Conséquences liées à l’hyperphosphorylation de la protéine tau
III.1 Perte des fonctions physiologiques de la protéine tau
III.2 Agrégation et accumulation de protéines tau hyperphosphorylées
III.2.1 Changement conformationnel
III.2.2 Agrégation
III.2.3 Inhibition de la dégradation par les protéases
III.3 Dégénérescence neurofibrillaire
III.3.1 Inhibition de l’apoptose
CHAPITRE 3 : Tauopathies
I. Lésions propres aux différentes tauopathies
II. Tauopathies à l’évolution spatio-temporelle prédictible
II.1 Maladie à grains argyrophiles (AGD)
II.2 Maladie d’Alzheimer (AD)
II.3 Progression et propagation des tauopathies
III. Les tauopathies : des prion-like disease ?
III.1 Les maladies à prions
III.2 La protéine tau pathologique : vecteur de progression des tauopathies et agent de nucléation
III.2.1 La protéine tau pathologique : agent de nucléation en mesure de recruter la tau physiologique
III.2.2 Implication de la phosphorylation dans la capacité de nucléation des protéines tau pathologiques
III.2.3 Autres facteurs impliqués dans la capacité de nucléation des protéines tau pathologiques
III.3 Transmission intercellulaire des tauopathies ?
III.4 Mécanismes sous-jacents à la transmission intercellulaire des protéines tau pathologiques
III.4.1 Transfert intercellulaire trans-synaptique
III.4.2 Transfert intercellulaire médié par les exosomes
III.4.3 Transfert intercellulaire médié par les nanotubes
III.4.4 Transfert intercellulaire médié par les protéoglycanes sulphatés
III.4.5 Transfert intercellulaire médié par une sécrétion/capture dans le milieu extracellulaire
III.4.6 Facteurs influençant ou participant à la sécrétion de la protéine tau
III.5 Différentes souches de tau pathologique associées à des profils de tauopathies distincts ?
III.6 Forme(s) toxique(s) impliquée(s) dans la propagation
CHAPITRE 4 : Immunothérapie dirigée contre la protéine tau
I. Avantages et inconvénients
I.1 Challenges de l’immunothérapie
II. Immunothérapie active
II.1 Études précliniques
II.2 Etudes cliniques
III. Immunothérapie Passive
III.1 Études précliniques
III.1.1 Les différents épitopes
III.1.2 Les voies d’administrations
III.1.3 Mécanismes d’actions
III.1.4 Implication de la microglie
III.1.5 Choix de l’isotype
III.1.6 Effet bénéfique sur la pathologie amyloïde
III.2 Etudes cliniques
Objectifs
Matériels et Méthodes
Conclusion

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