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Cycle viral et contamination
La Protéine appelée L1 exprimée sur la capside du virus va reconnaitre un récepteur de la cellule cible qui est une intégrine appelée a 6 b 4. L’expression de cette protéine est réservée aux kératinocytes basaux des épithéliums, ce qui explique le tropisme viral.
S’en suit une série de réactions en chaine permettant au virus d’intégrer le noyau de la cellule cible:
– Endocytose et décapsidation du matériel viral dans le cytoplasme.
– Entrée dans le noyau cellulaire et expression des gènes viraux.
– Formation de nouveaux virions et infection de nouvelles cellules.
On détermine 3 types d’infections en fonction de l’expression des gènes viraux dans les cellules cibles :
– Infection latente : phase de pénétration virale sans expression des gènes viraux. Concerne les cellules basales de l’épithélium. L’épithélium reste sain.
– Infection productive : phase de réplication virale sans intégration au génome de la cellule cible. Concerne les cellules intermédiaires et superficielles de l’épithélium. L’épithélium apparait épaissi avec modification de l’aspect des cellules qui le composent. Phase caractérisée par la production de particules virales pouvant infecter de nouveau d’autres cellules basales.
– Infection transformante : la surexpression des gènes E6 et E7 a contribué à une instabilité chromosomique avec apparition de lésions pré-cancéreuses. L’épithélium apparait modifié.
Le cycle viral dépend de la différenciation cellulaire. La réplication virale est donc réglée par l’expression de gènes viraux précoces responsables de l’intégration du matériel viral dans les cellules basales (sans multiplication virale à ce stade) et l’expression de gènes viraux tardifs impliqués dans la réplication virale pour les cellules plus différenciées de l’épithélium (situées en superficie de l’épithélium).
En résumé, seules les cellules différenciées de l’épithélium assurent ce cycle viral complet en exprimant les gènes précoces et les gènes tardifs (structuraux).
Les cellules chargées de virions desquament à la surface de l’épithélium, et leur lyse va permettre la dissémination de matériel viral engendrant la contamination d’autres cellules.
Ces cellules desquamantes sont nommées koïlocytes et sont pathognomiques d’une infection HPV.
Mécanisme oncogène
Une fois la cellule infectée, le matériel moléculaire viral est stocké sous forme d’épisome dans la cellule cible. Ce stockage de l’ADN sous forme circulaire nécessite peu d’espace et confère à la molécule une résistance importante de par sa géométrie. Sous cette forme, l’ADN peut se dupliquer mais il ne s’intègre pas au génome de la cellule.
Ensuite le matériel viral est intégré au matériel génétique de la cellule cible. Son intégration va provoquer l’arrêt de l’expression de la protéine E2 (puisqu’il s’insère sur la zone de transcription du gène de cette protéine).
Or E2 inhibe l’expression de deux gènes impliqués dans le mécanisme de contrôle cellulaire : E6 et E7. De ce fait, les 2 proto-oncogènes E6 et E7 vont être surexprimés et vont entrainer l’inactivation des anti-oncogènes : p53 et pRb.
La cellule devient indépendante vis-à-vis des signaux d’apoptose cellulaire. Elle peut donc se multiplier à l’infini, ce qui augmente le risque d’instabilité chromosomique.
HPV et cancer du col de l’utérus
Les HPV représente l’infection sexuellement transmissible la plus fréquente dans le monde. Un simple contact cutanéomuqueux suffit à développer l’infection. Le risque de s’infecter est maximal après le premier rapport sexuel.
C’est la zone de jonction pavimento-cylindrique qui est concernée lors des infections par les HPV. Il s’agit d’une zone charnière entre l’épithélium de l’endocol constitué d’une épithélium glandulaire uni-stratifié (dépendant de la stimulation des œstrogènes) et l’épithélium de l’exocol constitué d’un épithélium malpighien pluristratifié pavimenteux non kératinisé. C’est une zone de réplication active avec des remaniements importants, c’est donc une zone de fragilité.
1 – Épithélium Malpighien Exocol
2 – Zone de jonction
3 – Épithélium glandulaire Endocol
Aujourd’hui, la quasi-totalité des cancers du col de l’utérus sont imputables aux HPV et notamment aux HPV 16 et 18 qui représentent à eux seuls plus de deux tiers des néoplasies cervicales selon les données de l’Institut Pasteur (2).
Cependant, l’infection par un HPV à haut risque n’est pas suffisante à elle seule pour expliquer la survenue d’un CCU. Des facteurs dépendants de l’hôte et de son environnement sont nécessaires (statut immunitaire, facteur génétique, comportementaux, parité et âge de la première grossesse, consommation de tabac …).
Le cancer du col l’utérus est le plus fréquent des cancers attribuables aux HPV. En 2018, c’est le quatrième cancer le plus fréquent chez la femme dans le monde (3).
HPV et autres cancers
Après le cancer du col de l’utérus, le cancer des voies aéro-digestives supérieures représente le deuxième cancer HPV induit en France (4). On découvre dans la méta-analyse menée en 2019 par Mirghani & al que les HPV sont impliqués dans plus d’un tiers des cancers de l’oropharynx en France (5).
Les cancers des VADS attribuables aux HPV touchent préférentiellement les hommes puisque chaque année en France ce virus provoque 1300 nouveaux cas chez les hommes contre 380 chez les femmes (4). A noter la responsabilité importante du HPV type 16 que l’on retrouve dans près de 90% des cas de cancer des VADS induits par les HPV. (6)
La proportion des cancers des VADS attribuables aux HPV a tendance à augmenter dans les pays industrialisés. Par exemple, aux États-Unis, le nombre de cancer de l’oropharynx induit par les HPV est désormais supérieur au nombre de cas de cancer du col de l’utérus (7).
Prévention secondaire
Le dépistage du cancer du col de l’utérus s’appuie sur un programme national de dépistage organisé. Il est composé d’un examen cytologique (femmes de 25 à 29 ans) qui, au vu de l’évolution du contexte du dépistage en France et la disponibilité des nouvelles données scientifiques est désormais remplacé par un examen moléculaire aussi appelé Test HPV à partir de 30 ans (depuis Juillet 2019).
Le dépistage a permis de diminuer la mortalité du cancer du col de l’utérus en France mais aussi dans le Monde.
Il est important de signaler que l’anuscopie à haute résolution (examen microscopique) et la réalisation d’un frottis anal (examen cytologique) sont en cours d’évaluation dans la proposition d’un dépistage des lésions dysplasiques anales chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes.
Ø Le test par examen cytologique :
Il est proposé chez les jeunes femmes âgées de 25 à 29 ans. Ce test est réalisé tous les 3 ans après avoir effectué 2 tests normaux à 1 an d’intervalle. (10)
C’est un examen cellulaire, qui a pour but de dépister précocement les cellules anormales. En termes de performance diagnostique : Sensibilité de dépistage des lésions pré-cancéreuses comprise entre 51 et 53 % et Spécificité comprise entre 96 et 98 %.
Ø Le test HPV :
Il est recommandé à partir de 30 ans. Ce test est réalisé 3 ans après le dernier test cytologique, et il est ensuite réalisé tous les 5 ans si ce dernier est négatif. (10)
Il s’agit d’une méthode de détection moléculaires des acides nucléiques des génotypes HPV
à hauts risques qui présentent les intérêts suivants :
– Meilleure sensibilité pour le dépistage des lésions précancéreuses.
– Spécificité moindre pour dépister les lésions précancéreuses.
– Durée de protection plus longue en cas de test négatif.
Prévention tertiaire
Dans la majorité des cas l’infection à HPV va être éliminée spontanément par l’organisme et ne provoque aucune lésion. Mais, dans 10% des cas, cette infection devient persistante et peut entrainer des proliférations anormales de cellules. Les lésions cancéreuses mettent 10 à 30 ans à se développer après une infection persistante. Et l’apparition de signes cliniques révèle une maladie à un stade déjà avancé.
Ø Lésions pré cancéreuses :
Les lésions affectent majoritairement l’épithélium malpighien du col de l’utérus (situé au niveau de l’exocol). Elles sont classées en 2 grades selon le niveau de désorganisation de la muqueuse :
– Lésions malpighiennes intraépithéliales de bas grade (LSIL) (ancien CIN 1)
– Lésions malpighiennes intraépithéliales de haut grade (HSIL) (ancien CIN 2 et 3)
Le traitement proposé s’adapte en fonction du grade des lésions et du désir de grossesse de la patiente.
Pour les lésions malpighiennes de bas grade, une surveillance rapprochée peut être proposée. On peut retenir que seulement 1% des lésions classées LSIL ont un potentiel d’évolution vers une lésion cancéreuse invasive d’après les études réalisées par Ostor & al (11). La prise en charge des LSIL peut également nécessiter une destruction locale (vaporisation laser ou cryothérapie) ou une exérèse (laser ou anse diathermique).
Pour les lésions malpighiennes de haut grade, une conisation est généralement proposée. La partie du col retirée est plus ou moins grande, ce qui peut avoir des répercussions sur les grossesses ultérieures. Certaines circonstances permettent d’envisager la vaporisation laser comme une alternative thérapeutique.
Ø Lésions cancéreuses :
La quasi-majorité des cancers du col de l’utérus sont des carcinomes. Ils se divisent en deux groupes :
– Carcinomes épidermoïdes : développés au dépend de l’épithélium malpighien de l’exocol (85% des cancers du col de l’utérus).
– Adénocarcinomes : développés au dépend de l’épithélium glandulaire de l’endocol. (15% des cancers du col de l’utérus).
Trois types de traitement peuvent être proposés : La chirurgie, la radiothérapie (externe ou curiethérapie) et la chimiothérapie. Ils peuvent être utilisés seuls ou en association et leur indication dépend de la classification FIGO (4 stades selon la taille de la tumeur, l’envahissement locorégional et la présence de métastase).
La situation en France et dans le monde
La situation en France
Chaque année en France, plus de 6 000 nouveaux cas de cancers sont provoqués par les HPV. Les femmes sont majoritairement touchées avec 4580 nouveaux cas par an. Mais un quart des cas surviennent chez les hommes, soit environ 1753 nouveaux cas par an. On observe depuis quelques années une accentuation de l’incidence des cancers induits par les HPV et cela est assimilable à l’augmentation des expositions aux HPV à haut risque oncogène provoquée par la modification des comportements sexuels depuis les années 1960-1970.
Ø La situation chez les hommes :
Comme nous l’avons vu ci-dessus, les cancers masculins HPV induits sont majoritairement représentés par les cancers des voies aéro-digestives supérieures avec 1182 cas par an dont 1059 ne concernent que le cancer de l’oro-pharynx.
Ils sont suivis par les cancers de l’anus qui représentent 300 cas par an. Il est important de préciser qu’en France, 91% des cancers de l’anus (tous sexes confondus) sont imputables aux HPV (12). Les taux d’incidence des cancers de l’anus attribuables aux HPV sont plus élevés chez les hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes, et en particulier chez les hommes séropositifs avec la mise en évidence d’un taux d’incidence 100 fois plus élevés que chez les hommes issus de la population générale (13). Ceci souligne le rôle du statut immunitaire.
Ø La situation chez les femmes :
Le cancer du col de l’utérus reste le cancer HPV induit le plus fréquent en France avec la survenue de 3000 cas par an. Il est important de rappeler que la quasi-totalité des cancers du col de l’utérus sont provoqués par les HPV. (12)
On compte également 1100 cas par an de cancer de l’anus induits par les HPV, les autres cas concernent les cancers des VADS, les cancers de la vulve et du vagin.
Il est important de souligner la survenue de 30 000 cas par an de lésions pré cancéreuses du col de l’utérus, d’où l’intérêt confirmé du dépistage qui permet de diminuer de 90% l’évolution vers des formes cancéreuses.
La situation en Angleterre
En Angleterre, le programme d’immunisation national scolaire a débuté en 2008 avec le vaccin bivalent Cervarix (HPV 16 et 18) avant d’être remplacé par le Gardasil quadrivalent (HPV 16, 18, 6 et 11) en 2012. Les hommes sont désormais intégrés à ce programme depuis Septembre 2019. L’efficacité de ce programme permet à l’Angleterre d’avoir une C.V de 83,9% en 2018-2019 pour les filles appartenant au groupe d’âge des 13-14 ans d’après les statistiques nationales du Public Health England (15)
Les bénéfices de cette campagne de vaccination ont été observés dans l’étude de Mesher & al (16) qui retrouve entre 2010 et 2016, une diminution de 8,2% à 1,6% de la prévalence des HPV à haut risque dans le groupe d’âge des femmes de 16-18 ans et une diminution de 14% à 1,6% pour le groupe d’âge des femmes de 19 à 21 ans. Cette diminution concerne également les HPV 31, 33 et 45. Cette étude permet de conclure à une efficacité du vaccin contre les HPV 16-18 de 82% [ 60.6%-91.8% {IC 95%}]
Checchi & al (17) met également en évidence une diminution de 65 % de la prévalence des verrues anogénitales chez les hommes âgés de 15 à 17 ans entre 2014 et 2017.
La situation aux États-Unis
Aux États-Unis, 31 500 cancers sont attribuables chaque année aux HPV d’après l’étude de Forman & Al (18).
La vaccination est proposée aux femmes depuis 2006, elle a ensuite été élargie aux hommes à partir de 2009, avant de dépendre d’un programme de vaccination national à partir de 2011. Le vaccin utilisé est un nonavalent identique au Gardasil 9 depuis 2015.
La couverture vaccinale est de 43 % chez les filles (schéma complet de 3 doses) et de 31 % (schéma complet de 3 doses) chez les garçons en 2016 d’après Markowitz & al (19).
Mc Clung & al (20) ont publié en 2019 une étude montrant une diminution de l’incidence des CIN 2+ attribuables aux HPV 16 et 18 de 52% à 33 % chez les jeunes femmes vaccinées âgées de 18 à 39 ans ( de 2009 à 2014) alors qu’on observe plutôt une stabilité de l’incidence des CIN 2+ attribuables aux HPV 16 et 18 (incidence de 50%) chez les femmes non vaccinées du même groupe d’âge et sur la même période.
Flagg et thorrone (21) ont mis en évidence un effet sur la population masculine en constatant une réduction annuelle de l’incidence des verrues anogénitales de 6,5% ( IC
[95%] 3,3 – 9,7) entre 2009 et 2014.
Il est important de remarquer qu’aux États-Unis la généralisation de la vaccination contre les HPV n’a pas eu de répercussion sur la C.V féminine et que la C.V des garçons est restée inférieure à celle des filles.
La situation en Australie
En 2007, l’Australie est un des premiers pays à proposer un programme de vaccination systématique aux jeunes femmes, il sera ensuite étendu aux garçons à partir de 2013. Ce programme permet d’assurer une C.V de 80 % chez les filles et de 76 % chez les garçons en 2017 (selon un schéma de 3 doses) d’après Australian Government department of health (22).
Cette couverture vaccinale élevée a un impact constaté a plusieurs niveaux :
En 2018, d’après A Machelek & al (23), on note une diminution de 90% de la prévalence des HPV ciblés par le vaccin dans les prélèvements cervico-utérins réalisés chez des femmes de 2 groupes d’âge (18/24 ans et 25/35 ans) en comparant les résultats à des proportions d’échantillons obtenus en 2005 pour ces même groupes d’âge.
Brotherton & al (24) a démontré une diminution de 17% de l’incidence des lésions pré cancéreuses cervicales histologiquement confirmées chez les jeunes femmes australiennes âgée de 25 à 29 ans entre 2012 et 2014.
Cette vaccination présente également des effets avec une diminution de la survenue des verrues ano-génitales, d’autant plus chez les jeunes femmes, que chez les jeunes garçons (Diminution de 91% chez les femmes de moins de 21 an et une diminution de 81% chez les jeunes hommes de moins de 21 ans (25)).
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Table des matières
Introduction
A Les Papillomavirus humains
1 – Présentation des Papillomavirus humains
2 – Cycle viral et contamination
3 – Mécanisme oncogène
4 – HPV et cancer du col de l’utérus
5 – HPV et autres cancers
B La prévention anti HPV en France
1 – Prévention primaire
2 – Prévention secondaire
3 – Prévention tertiaire
C La situation en France et dans le monde
1 – La situation en France
2 – La situation en Angleterre
3 – La situation aux États-Unis
4 – La situation en Australie
II Matériel et Méthode
A Type d’étude et objectif
B Critères d’inclusion et population ciblée
C Description du Questionnaire
D Déroulement de l’enquête
E Recueil des données et analyse statistique
III Résultats
A Statistique descriptive
1- Les parents
2- Les enfants
3- Connaissance sur les HPV
4- La prévention contre les HPV
5- Vaccination chez les garçons
6- L’opinion vaccinale
B Statistique analytique
1- Les parents
2- Les enfants
3- Catégorie Socioprofessionnelle
4- Les professionnels de santé
5- Les différentes sources d’informations
6- Confiance vaccinale
IV Discussion
A Méthodologie
B Efficacité vaccinale chez l’homme
C Sécurité vaccinale
V Conclusion
VI Annexe
1- Questionnaire
VII Bibliographie
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